Individualisierte Medizin in der Onkologie

Transkript

1 Individualisierte Medizin in der Onkologie Wolf-Dieter Ludwig Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ); HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie *keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit dem Referat

2 Individualisierte Medizin in der Onkologie Status Quo und Perspektiven Übergang vom empirischen ins molekulare Zeitalter große molekularbiologische Fortschritte im Verständnis von Krebserkrankungen - klinische Fortschritte? molekulare Heterogenität von Tumoren etablierte Biomarker und Ziele individualisierter Therapien 5 Szenarios: vom (seltenen) Durchbruch über marginale Fortschritte zur prospektiven Validierung von Biomarkern Resümee, Perspektiven

3 Rituximab Trastuzumab Chemo-/ Targeted Targeted Therapie in der Onkologie Übergang vom empirischen ins molekulare Zeitalter?

4 Merkmale von Krebszellen (verändert aus Hanahan D & Weinberg RA, Cell 2000, 100:57) Apoptose Signale, die Wachstum hemmen Unbegrenzte Selbsterneuerung Neoangiogenese Invasion von Gewebe Metastasierung Wachstumssignale monoklonale Antikörper, Tyrosinkinase-, Angiogenese- und Proteasom-Hemmer Hemmer,, (Antisense( Antisense-Oligonukleotide)..

5 Most of the ~ 80 mutations in an individual tumor were harmless and < 15 were likely to be responsible for driving the initiation, progression, or maintenance of the tumor.

6 genetische Heterogenität t am Bsp. Pankreastumor 2516 Gene mit Überexpression (mrna( mrna,, Protein oder beides) Genom-weite Analysen Ø 63 genetische Veränderungen/Tumor 12 core signaling pathways mit veränderten Genen Jones S. et al.: Science 2008; 321:1801

7 Targeted cancer therapies, cancer biomarkers, and genomic medicine are in the midst from hype to clinical reality Science 26 May 2006

8 Medikamente der Zukunft: Weg vom Blockbuster, hin zur maßgeschneiderten Therapie Der Tagesspiegel (Wirtschaft) Auf diese Revolution haben wir gewartet: Sequenzierung des kompletten Genoms für r Therapieentscheidungen FAZ.NET Der Wandel zu einer komplett personalisierten Medizin ist unausweichlich, wenn wir die Interessen von Patienten und Allgemeinheit miteinander versöhnen wollen. ZEIT Wissen Personalisierung soll die Therapie voranbringen Internisten rufen nach ambulanter Krebstherapie Ärzte-Zeitung Personalisierte Medizin: Nachhaltiger Erfolg erfordert neue Geschäfts fts- und Wertschöpfungsstrukturen Accenture Februar 2011 Jedem seine Pille. Süddeutsche Zeitung

9 BRAF PLX4032 EML4-ALK Crizotinib Untersuchung von Biomarkern Zulassung: Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Trastuzumab, Lapatinib, Cetuximab, Panitumumab fakultativ zur Vermeidung von Toxizität: t: Irinotecan, Mercaptopurin,, 5-Fluorouracil5

10

11 validierte prädiktive Biomarker selten klinischer Nutzen eher gering* ( pivotal Phase-III III-Studien) mediane HR ( pivotal( trials ) ) PFS 0.57, OS 0.73 medianes PFS 2,7 Mon., OS 2,0 Mon. Sobrero A & Bruzzi P: JCO 2009; 35: *

12 Umsatz in USA (2009 vs. 2008) US$ 18,5 Mrd. (11% ) weltweit US$ Mrd. (2013)

13 Szenario 1 Ein echter Durchbruch orphan nichebuster blockbuster

14 6-year update: EFS: 83%, OS: 88% OS (only( CML-related deaths): 95% Hochhaus A et al.: Leukemia 2009; 23:

15 HR 0.85 PFS 8,9 vs. 8.0 mos. P=0.048 HR 0.93 OS 19.9 vs mos. n.s.

16 Szenario 2: Wissenszuwachs langsam, klinischer Nutzen gering, Kostenanstieg aber rasant HR 0.68 PFS 9.9 vs. 8.7 mos. n.s. HR 0.84 OS 24.9 vs mos. n.s.

17 Überleben Szenario 3: nicht geplante Zwischen-,, Post-hoc Analysen und ihre Interpretation 3807 Pat., > 50% Asiaten, 810 Pat. HER2 +, ToGA-Studie Studie: : 594 Pat. 11,1 vs. 13,5 (11,8 vs. 16,0)

18 Dauer des Ansprechens

19 Szenario 4: sehr komplexe Pharmakogenomik z.b. Irinotecan: UGT1A1*28 Polymorphismus genetische Variablilität aber auch bei Enzymen (Metabolisierung( Metabolisierung), Transportern

20 Resümee Perspektiven

21

22 prospektive Validierung: targeted or enrichment designs unselected or all-comers designs hybrid designs

23 MINDACT (MI( MIcroarray in Node Negative and 1 to 3 Positive Lymph Node Disease May Avoid Chemotherapy Trial) approx. 55% Szenario 5: Seriöse Wissenschaft oder Gut Ding will Weile haben approx. 13%

24 kleinere (Patientenzahl) klinische Studien Patientenselektion größere Bedeutung Nachweis von Wirksamkeit in gut definierten Subgruppen Voraussetzung: Biomarker für Definition von Subgruppen Zulassung neuer Wirkstoffe mit marginaler Wirksamkeit klinische Entwicklung neuer Wirkstoffe beschleunigt Kosten für Phase-III-Studien gesenkt

25 Phase II für Pat. (parallel zu Phase III) mit progredienter Erkrankung compassionate-use/expanded access accelerated approval post-approval studies

26

27 Despite $2.7 billion spent to decode the human genome and a decade of analysis, fewer than 50 therapies actually have genetic tests as part of their labelling. Most people will perceive the change not as Tsunami but as a slowly rising tide.

28 This (i.e., new targets, biomarkers, advances available oo the economically under-served served, augmented funding, simpler oversight of clinical research) ) will enable a continued clinical focus on genomes of cancer cells to reinvigorate scientific and bedside progress, rather than allowing a drift into a midlife crisis for the now 40-year year-old war on cancer. Bordon EC & Raghavan D: Nature Rev Drug Discov 2010 Vielen Dank für f r Ihre Aufmerksamkeit

29

30