Männliche Sexualhormone

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1 Männliche Sexualhormone Die Endokrinologie der männlichen Sexualhormone unterscheidet sich wesentlich von der Endokrinologie der weiblichen Sexualhormone. Beim Mann finden sich keine zyklischen Hormonschwankungen wie beim Zyklus der Frau. Die Endokrinologie der männlichen Sexualhormone sind im Gegensatz zur Endokrinologie der weiblichen Sexualhormone viel statischer. Hormonveränderungen beim Mann finden sich lediglich im Rahmen der Pubertät, der Andropause oder im Verlauf des Tages (sogenannte zirkadiane Schwankungen). Die Produktion der männlichen Sexualhormone steht in engem Zusammenhang mit der Embryogenese, mit der Prägung der hypothalamo-hypophysären Achse während der Entwicklung des Feten im Mutterleib und mit der Produktion der Samenzellen. Die männlichen Keimzellen entwickeln sich aus dem ektodermalen Gewebe, welches während der frühembryonalen Entwicklung aus dem in die Nähe des Urdarms gelegenen neurorektodermalen Gewebe entsteht. Die Sertoli-Zellen entwickeln sich aus dem Coelum. Die Leydig-Zellen entwickeln sich aus dem Mesenchym. Die transabdominale Migration des embryonalen Hodens findet in der Woche der Embryonalentwicklung statt. Der Deszensus testis, die Migration aus dem Bauchraum in den Hodensack, findet in der SSW statt. Der Druck im Abdomen, die Wirkung des Anti Müllerian Hormons (AMH) sowie das Testosteron sind für den Deszensus testis verantwortlich. Eine besondere Bedeutung kommt der intra-amnialen Testosteronkonzentration zu, welche bei einem männlichen Feten signifikant höher ist als bei einem weiblichen Feten. Bei fehlender fetaler Testosteronproduktion findet der Deszensus testis nicht statt und als Folge findet sich eine verminderte Anzahl von Spermatogonien im Hoden. Dies zeigt sich deutlich beim kryptorchiden Hoden (nicht-deszendierten Hoden), der ein kleines Hodenvolumen mit wenig Spermatogonien hat, welches sich auf die spätere Zeugungsfähigkeit auswirkt. Neben den vaskulären und neurogenen Faktoren stellt die verminderte Wirkung des Testosterons auf den kindlichen Hoden den überwiegenden Mediator dar. Ein wesenlticher Faktor für die Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane ist das Anti Müllerian Hormon (AMH). Im Falle eines Defektes dieses Hormons oder seines Rezeptors kommt es zur fehlenden Rückbildung der weiblichen inneren Genitalorgane sowie zu einem Männliche Sexualsteroide, Letzte Korrektur Juli 2006, Autor: Ch. De Geyter

2 - 2 fehlenden Deszensus testis. Die Testosteronproduktion ist bei diesem Defekt unbeeinträchtigt und es zeigt sich ein männlicher Phänotyp. Die endogene Testosteronproduktion während der fetalen und frühkindlichen Entwicklung ist für die Prägung des Pulsgenerators sowie der hypothalamischen-hypophysären Einheit entscheidend. Der molekulare Wirkungsmechanismus dieser frühkindlichen Prägung ist unbekannt. Wahrscheinlich handelt es sich bei dieser Prägung um die Bildung von neuronalen Verbindungen, welche bei beiden Geschlechtern unterschiedlich sind. Bei endogener, adäquater Testosteronproduktion während der fetalen Entwicklung und in der frühen Kindheit dominiert bei Knaben die LH-Sekretion, während die FSH-Konzentration vermindert bleibt. Bei einer weiblichen Prägung der hypothalamischen-hypophysären Achse dominiert die FSH-Konzentration. Während in der frühkindlichen Phase LH-Pulse nachweisbar sind, verschwinden diese später. Das LH ist dann erneut wieder während der Pubertät nachweisbar. Bei weiblicher Prägung ist die FSH-Sekretion in der frühkindlichen Phase dominant, sie verschwindet später in der Kindheit und tritt zusammen mit der LH-Pulsatilität in der Pubertät erneut auf. Diese divergente Entwicklung der hypothalamo-hypophysären Achse in beiden Geschlechtern ist für die unterschiedliche Entwicklung von Knaben und Mädchen in der Pubertät verantwortlich. Möglicherweise ist eine hypothalamo-hypophysäre Prägung des männlichen Typs für die Entwicklung des Syndroms der polyzystischen Ovarien (PCO) verantwortlich. Für die testikuläre Funktion ist eine geringere Temperatur als die Körpertemperatur (37 C) im Hoden (34 ) notwendig. Bei einer Varikozele ist die Temperatur im Hodengewebe deutlich höher und stört somit die Spermatogenese. Varikozelen sind die häufigste Ursache für eine Beeinträchtigung der Zeugungsunfähigkeit (ca. 40%). Die Varikozele tritt nach der Pubertät auf und zeigt mit einer Latenz von ca. 10 Jahre oder mehr ihre Folgeschäden. Endokrine Steuerung der Hodenfunktion im Erwachsenenalter Der Hoden besteht aus zwei Kompartimenten: den Samenkanälchen und dem Interstitium. Das Interstitium wird durch die Leydig-Zellen dominiert, welche das Testosteron unter dem Einfluss des LH produzieren. Das zweite Kompartiment, die Samenkanälchen, enthalten die Zellen der Spermatogenese. Darüber hinaus befinden sich in den Samenkanälchen die Sertoli-Zellen, die unter Einfluss des follikelstimulierenden Hormons (FSH) Inhibin B produzieren. Dies wiederum hemmt die Freisetzung des FSH in der Aldenohypophyse (negative Rückkoppelung). Die lokale Testosteronkonzentration ist für die adäquate Funktion

3 - 3 der Samenkanälchen notwendig. Die Spermatogenese wird somit von zwei Hormonen beeinflusst: dem FSH und dem Testosteron. Die endokrine Wechselwirkung zwischen dem Hoden und der Hypophyse wird ebenfalls von zwei Hormonen beeinflusst: Testosteron (negative Rückkopplung mit LH) und Inhibin B (Hemmung der Sekretion des FSH). Das Kallmann Syndrom (olfactogenitale Dysplasie), ist beim Mann eine Entwicklungsstörung des Hodens mit Störung der Spermatogenese. Die Erkrankung wird X-chromosal rezessiv vererbt. Aufgrund einer fehlenden Migration des Rathke-Säckleins vom embronyalen Pharynxbereich in die Neurohypophyse bilden sich Teile der Hypophyse nicht richtig aus, so dass die gonadotrope Funktion gestört ist. Es resultiert eine hypogonadotrop/hypogonadal Funktionsstörung, die sich erstmals durch das Ausbleiben der Pupertät manifestiert. Zudem fehlt der Geruchssinn. Beim Klinefelter Syndrom (Karyotypformel: 47;XXY) fehlt die Spermatogenese vollständig oder nahezu volständig (sogenannter Hypogonadismus). Im Zusammenhang mit der beidseitigen Hodenatrophie ist die Leydigzellfunktion beeinträchtigt, so dass beim Klinefeltersyndrom die Testosteronkonzentration erniedigt ist und es aufgrund der fehlenden Rückkoppelung der verminderten Testosteronspiegel zur erhöhten LH- und FSH-Sekretion in der Hypophyse kommt (hypergonadotroper Hypogonadismus) kommt. Im Zusammenhang mit dem verminderten Hodenvolumen (geringe Anzahl Tubuli seminiferi) sind nicht nur die FSH-Spiegel erhöht, sondern ist auch die Konzentration des Inhibin B im Serum (das endokrine Produkt der Sertolizellen) vermindert. Leydig-Zellen und Testosteron Im Interstitium befinden sich die Leydig-Zellen, die für die intratestikuläre Testosteronproduktion verantwortlich sind. Die Biosynthese des Testosterons erfolgt ähnlich wie die Biosynthese des Testosterons im Ovar. Aufgrund der fehlenden Wirkung der Aromatase im Hoden stellt das Testosteron das Endprodukt der Steroidgenese dar. Die im Interstitium stattfindende Testosteronproduktion ist für die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale des erwachsenen Mannes verantwortlich: tiefe Stimme, Aufbau der Knochen und Erhalt des Knochenstoffwechsels, Entwicklung der Haarfollikel für die sekundäre Geschlechtsbehaarung, Aufbau der Muskeln, Descensus testis und Entwicklung der Prostata. Im peripheren Gewebe ist neben dem Testosteron auch das Dihydrotestosteron (DHT) wichtig. Die Umwandlung des Testosterons in Dihydrotestosteron erfolgt auf Grund der Wirkung eines Enzyms, der 5- -Reduktase. Beim übergewichtigen Mann wird ein Teil, des in

4 - 4 den Leydig-Zellen produzierten Testosterons in 17 -Oestradiol umgewandelt (durch die Wirkung des im Fettgewebe vorhandenen Aromatase). Testosteron, und zu einem geringeren Masse auch Dihydrotestosteron (DHT), kann seine Wirkung nur am Androgenrezeptor ausüben. Bei einer inaktivierenden Mutation des Androgenrezeptors, z.b. bei einer testikulären Feminisierung, kann das an sich normal zirkulierende Testosteron seine Wirkung nicht ausüben, so dass dann die in niedriger Konzentration vorkommenden Oestradiol-Spiegel dominieren. Es entwickelt ein weiblicher Phänotyp. Bei der testikulären Feminisierung finden sich Hoden und ein männlicher normaler Karyotyp (46;XY). Auf Grund einer möglichen malignen Degeneration der zumeist intraabdominal gelegenen Hoden ist eine Gonadektomie beidseits erforderlich. Die dreidimensionale Struktur der Samenkanälchen Die Spermatogenese findet in den Samenkanälchen statt, welche zentripetal angeordnet ist: d. h. die unreifen Spermatogonien befinden sich peripher während die reifen Samenzellen (Spermatozoen) sich im Zentrum der Hodenkanälchen befinden. Neben der zentripetalen Anordnung der Spermatogenese ist die Spermatogenese auch spiralförmig angeordnet, so dass die reifen Samenzellen in Richtung der Ductuli efferenti zu finden sind. Mehrere zeitlich versetzte spermatogenetische Zyklen verlaufen parallel. Diese zeitlich versetzten Stadien der Spermatogenese sind für die Beurteilung einer Hodenbiopsie wichtig. Für eine repräsentative Hodenbiopsie müssen immer mehrere Samenkanälchen gleichzeitig angeschnitten und untersucht werden (ca. 30 Samenkanälchen pro Biopsie). Die biologische Bedeutung der Spermatogenese liegt in der Meiose, hierbei entstehen rein rechnerisch aus einer diploiden Spermatogonie vier reife haploide Spermatozoen. Aufgrund der häufig fehlerhaft verlaufenden Spermatogenese resultieren daher meist weniger als vier reife Spermatozoen. Da auf dem Y-Chromosom die meisten für die Spermatogenese wichtigen Gene lokalisiert sind, führt eine Deletion des Y-Chromosoms zu einer defizienten Spermatogenese und damit zur Infertilität. Die reifen Samenzellen Eine reife Samenzelle besteht aus einem Spermienkopf, aus einem Mittelstück und aus einem Schwanz. Im Spermienkopf findet sich das Akrosom, welches für die Haftung an die Zona pellucida Eizelle sowie für dessen Penetration wichtig ist. Neben dem Akrosom befindet sich im Spermienkopf auch der Zellkern, welcher den haploiden Chromosomensatz der Samenzelle enthält. Seitlich des Spermienkopfes befindet das Aequatorialsegment,

5 - 5 welches nach der Akrosomreaktion exponiert wird. Das äquatoriale Segment ist für die Haftung und die Verschmelzung der Samenzelle mit der Eizellmembran verantwortlich. Die Vorbereitung der Samenzelle auf die Befruchtung wird "Kapazitation" genannt. Zuerst tritt die hyperaktivierte Beweglichkeit der Samenzelle auf. Sie ist durch eine Zunahme der Spermiengeschwindigkeit und durch eine vermehrte seitliche Spermienkopfauslenkung charakterisiert. Die hyperaktivierte Beweglichkeit stellt die reversible Phase der Kapazitation dar. Die Akromsomreaktion stellt die irreversible Phase der Kapazitation dar. Im Spermienschwanz befindet sich das sogenannte Axonem, welches Dynein ähnliche Strukturen enthällt. Prof. Dr. med. Ch. De Geyter Abteilungsleiter u. leitender Arzt der Abteilung für gyn. Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Universitäts-Frauenklinik, Kantonsspital, Spitalstrasse 21, 4031 Basel Telefon: 061/ [email protected] Basel im Juli 2006