Reproduktive Gesundheit des Mannes Teil 2: Spermatogenese Störungen der Spermatogenese. Gideon Sartorius Reproduktionsmedizin Frauenklinik

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1 Reproduktive Gesundheit des Mannes Teil 2: Spermatogenese Störungen der Spermatogenese Gideon Sartorius Reproduktionsmedizin Frauenklinik Nicolas Hartsoeker, Essai de dioptrique 1694

2 Das Spermium : Aufgabe von Spermien - Transport eines haploiden, männlichen Chromosomensatzes zur Eizelle - Befruchtung der Eizelle - Transport von m-rna-codierter Information (relevant für Embryogenese). Welche Probleme müssen zur Erreichung dieses Ziels gelöst werden? Repr. Biology and Endocrinology 2009, 7:1

3 Spermatogenese - Def: Entwicklung von primordialer Keimzelle zum reifen Spermium - Beginn: Pubertät - Dauer: ca. 64 Tage - Ort: Tubuli seminiferi Wie wird die Spermatogenese gesteuert?

4 Entwicklungsstadien der Spermatogenese A: Spermatozytogenese: ca. 40 Tage B: Spermiogenese: ca. 24 Tage A B - Spermatogonien Ad und Ap - Spermatogonien B - Primäre Spermatozyten - Sekundäre Spermatozyten - Spermatiden - Spermatozoen (Spermien) Mitose Mitose Meiose 1 Meiose 2 Wiarum gibt es eine Blut-Hodenschranke?

5 Das Spermium : Aufbau und Funktionsweise von Spermien

6 Ejakulatanalyse gemäss WHO 2010: welche Parameter werden erfragt/ untersucht? WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, 5th edition, 2010

7 Ejakulatanalyse gemäss WHO 2010: welche Parameter werden erfragt/ untersucht? WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, 5th edition, 2010

8 Die wichtigsten Begriffe in der Spermatologie Normozoospermie oberhalb der Referenzgrenzen Oligozoospermie Asthenozoospermie Teratozoospermie Gesamtzahl unter der Referenzgrenze Progressivmotilität unter der Ref. Normale Morphologie unter der Ref. Azoospermie Aspermie Keine Samenzellen im Ejakulat nachweisbar Kein Ejakulat vorhanden

9 Störungen der Spermatogenese

10 Hauptursachen der männlichen Infertilität: De Kretser, DM. Male Infertility. Lancet 1997; 349:787 Prätestikulär: -Hypothalamisch-hypophysäre Erkrankungen (sekundärer/tertiärer Hypogonadismus): 1-2% Testikulär: - Primärer Hypogonadismus: 10-15% - Probleme der Spermatogenese, inkl. Mikrodeletionen des Y-Chromosoms: 60-80% Posttestikulär: - Posttestikuläre Defekte (Probleme des Spermientransportes): 10-20%

11 Endokrinologische Abklärungen: -FSH: - stimuliert Sertolizellen und reguliert Spermatogenese. - negative Korrelation mit Ejakulatparametern. - hohe FSH-Werte sprechen für gestörte Spermatogenese. -Inhibin B: -Signal des negativen Feedbacks von Sertolizellen -bei testikulären Störungen, inkl. Hypogonadotropem Hypogonadismus, sind Werte tief (<120 pg/ml) - bei Spermatogenesarrest jedoch häufig normale Werte - nach Chemotherapie prognostischer Faktor - Testosteron und LH spielen in Spermatogenese nur untergeordnete Rolle

12 Aber: exogen zugeführte Androgene können Spermatogenese unterdrücken!

13 Genetische Abklärung: -Ca % der männlichen Infertilität kann auf eine genetische Ursache zurückgeführt werden. -Insgesamt ca Gene in Spermatogenese involviert Indikationen für genetische Abklärung: - Männliche Infertilität (Oligozoospermie < 1 Mio/ml oder Azoospermie) - Familienanamnese oder persönliche Anamnese (Bsp.: habituelle Aborte) - Störung der Geschlechtsdifferenzierung Wofür soll überhaupt eine genetische Abklärung durchgeführt werden?

14 Karyotypisierung: - Befunde: numerische/ strukturelle Aberrationen - Häufigkeit nimmt mit abnehmender Spermienkonzentration zu. - Bei etwa 15% der Männer mit nicht obstruktiver Azoospermie: Chromosomenanomalie Mikrodeletionen des Y-Chromosoms: Gene auf dem Y-Chromosom, wovon 30 in Spermatogenese involviert. - Azoospermie-Faktor: AZF a, b und c (d). - langer Arm des Y-Chromosom, Yq11. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gene Mutationen : (7q31.2) - ca Mutationen, wovon die meisten SNPs (am häufigsten ΔF508 und IVS8-5T) - Klinik: homozygot: Cystische Fibrose/Mukoviszidose -Minimalform der CF kann zu Aplasie des Ductus deferens führen: CBAVD (congenital bilateral absence of Vas deferens Verschlussazoospermie). Welches Risiko haben Kinder von Männern mit AZF-Mutationen?

15 Fallvorstellung Andrologie G. Sartorius / Ch. De Geyter Abt. Gyn. Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Frauenspital

16 Fall 1 O.S., 28 J. Primäre re Infertilität t seit 1,5 Jahren Auswärtige Diagnostik: Azoospermie Behandlung mit Testosteron Undecanoat sowie mit FSH, 75 IU/Tag Daraufhin bilaterale Hodenbiopsie: 1.Begutachtung: inkompletter Arrest der Spermatogenese 2.Begutachtung: Regressiv verändertes Hodenparenchym mit hochgradiger Atrophie des Keimepithels, ohne Nachweis einer residualen Spermatogenese

17 Fall 1 Daraufhin neben Anamnese und klinische Untersuchung, Hormonanalyse: LH 0.2 IE/l (Normbereich: ) FSH 2.2 IE/l (Normbereich: ) T 10.6 nmol/l (Normbereich: ) Prolaktin 724 me/l (Normbereich: )

18 Fall 1 MRI Neurokranium Verzögerte Kontrastmittel Aufnahme rechts sellär r in der Hypophyse (3 mm), vereinbar mit einem Mikroadenom.

19 Fall 1 Rp. Dostinex 0.5 mg/woche nach: : 3 Mon. 12 Mon. 15 Mon. Spermienkonzentration (Mill./ml) Motilität t a (%) Motilität t b (%) Motilität t c (%) Motilität t d (%) Normale Morphologie (%) Ejakulatvolumen (ml)

20 Fall 2 G.M., 32 J., primäre re Infertilität Verheiratet mit einer 24 J. Frau Kinderwunsch seit 2 J. Seit 11 J. unter Testosteronsubstitution Chromosomanalyse:

21 Fall 2-46, XX -Inzidenz: 1:20`000 1:25`000 Geburten von phänotypischen Jungen X centromer = grün SRY = rot

22 Fall 2 Therapieplan: Behandlung mit Samenspende Vorgehen: 1. Diagnostik der Frau 2. Psychologische Beratung 3. Samenspende durch heterologes ICSI 4. Nach Geburt: Meldung an das Amt für f Zivilstandswesen in Bern (Justizdepartement)

23 Fall 3 Hormonanalyse: LH 7.5 IE/l (Normbereich ) FSH 25.7 IE/l (Normbereich ) T 11.1 nmol/l (Normbereich ) Ejakulatanalyse: Azoospermie Keine Zeugungsreserve vorhanden

24 Fall 3 Testikuläre Spermienextraktion (TESE) unter mikrochirurgischer Visualisierung

25 Fall 3 1. Gewinnung von 27 Samenzellen in 60 Gesichtsfelder (Magn. 1000x) 2. Kryokonservierung der Samenzellen 3. Ovarielle Stimulation der Ehefrau mit Gonadotropinen 4. ICSI