Genetik der männlichen Infertilität

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1 Urologe 2008 DOI /s Springer Medizin Verlag 2008 F. Tüttelmann 1 J. Gromoll 2 S. Kliesch 3 1 Institut für Humangenetik, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster 2 Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Institut für Reproduktionsund Regenerationsbiologie, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster 3 Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Klinische Andrologie, Universitätsklinikum, Münster Genetik der männlichen Infertilität Bei etwa 15% aller Paare bleibt der Kinderwunsch unerfüllt, die Ursache findet sich in >50% der Fälle beim Mann, sowohl als alleinige Ursache als auch als Kofaktor der Infertilität des Paares. Während sich die Infertilität bei Betrachtung der Gesamtheit der ratsuchenden Männer nur zu einem geringen Anteil eindeutig auf genetisch bedingte Erkrankungen zurückführen lässt, steigt deren Bedeutung und Häufigkeit mit zunehmend schlechterer Spermienzahl.. Tab. 1 zeigt die Diagnosenverteilung von unselektierten Patienten der letzten 30 Jahre sowie 1446 Patienten mit Azoospermie des Instituts für Reproduktionsmedizin der Universität Münster (jetzt: Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Universität Münster). Bei den unselektierten Patienten finden sich in 4,3% genetische Ursachen im Vergleich zu 20,6% bei Patienten mit Azoospermie. Aufgrund dieser hohen Prävalenz ist im Anschluss an die Basisdiagnostik bestehend aus Erhebung der (Paar- )Anamnese, des somatischen Befundes (einschließlich Skrotalsonographie), der endokrinologischer Diagnostik (mindestens FSH, LH und Testosteron) und Ejakulatuntersuchung (nach WHO) eine entsprechende genetische Diagnostik bei einer reduzierten Spermienkonzentration in Abhängigkeit von den Befunden erforderlich [1]. Eine wissenschaftlich begründete Grenze für z. B. Spermienkonzentrationen, ab denen eine weitergehende genetische Abklärung indiziert ist, existiert nicht. Als Richtwert für die Praxis wird aber eine Spermienkonzentration von <10 Mio./ml als sinnvoll akzeptiert. Die Entscheidung über die einzuleitenden genetischen Untersuchungen obliegt dabei dem behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der erhobenen Befunde und der in Frage kommenden genetischen Ursachen. Im Vordergrund stehen dabei: F Chromosomenanomalien (inklusive Klinefelter-Syndrom), F Mikrodeletionen der AZF-Loci des Y- Chromosoms, F Mutationen im Gen für die zystische Fibrose und F Mutationen in Genen, die einen hypogonadotropen Hypogonadismus (inklusive Kallmann-Syndrom) verursachen. Chromosomenaberrationen Die höhere Prävalenz von Chromosomenanomalien beim infertilen Mann ist seit langem bekannt und liegt etwa um den Faktor höher im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung [2]. Dabei finden sich Anomalien der Autosomen (balancierte und Robertson-Translokationen, Inversionen, Duplikationen u. a.) mit zunehmender Oligozoospermie häufiger; bei Männern mit Azoospermie stehen im Gegensatz dazu Störungen der Geschlechtschromosomen im Vordergrund, allen voran das Klinefelter-Syndrom (s.. Tab. 1), auf das im Folgenden gesondert eingegangen wird. Die Kausalität der Chromosomenstörung im Hinblick auf die Infertilität kann im Einzelfall nicht nachgewiesen werden, es gibt aber Hinweise darauf, dass die veränderten Chromosomen zu einer Störung der Meiose und Spermatogenese führen und damit zur Oligo- oder Azoospermie. Da es sich bei Patienten mit unerfülltem Kinderwunsch abgesehen von seltenen syndromalen Fällen in der Regel um ansonsten gesunde Männer handelt, haben diese Chromosomenstörungen für den Betroffenen selbst keine pathologische Bedeutung. Es besteht für eine zukünftige Schwangerschaft je nach Chromosomenaberration ein deutlich erhöhtes Risiko für Fehl- und Totgeburten sowie für geistige und/oder körperliche Behinderungen z. B. durch Ererbung eines unbalancierten Chromosomensatzes. Insofern ist bei jedem infertilen Mann mit Oligozoospermie eine Chromosomenanalyse indiziert, die mindestens im Fall eines auffälligen Befundes eine genetische Beratung nach sich ziehen sollte. Numerische Chromosomenaberrationen Klinefelter-Syndrom Patienten mit Klinefelter-Syndrom (Karyotyp 47,XXY oder Mosaike) finden sich häufig in der andrologischen Sprechstunde. Diese zeigen die für die Diagnose wegweisenden klinischen Befunde [3]: F geringes Hodenvolumen (meist < 6 ml kombiniertes Hodenvolumen), Der Urologe

2 Tab. 1 Diagnosenverteilung der Patienten des Instituts für Reproduktionsmedizin a Diagnose F Azoospermie (nur <8% der Patienten haben eine hochgradige Oligoasthenoteratozoospermie), F deutlich erhöhte Gonadotropine LH und FSH, F niedriges Testosteron. F Hinzu können verschiedene Symptome des Androgenmangels sowie gynäkoider Habitus und/oder Gynäkomastie kommen. Bei Verdacht auf Vorliegen eines Klinefelter-Syndroms aufgrund der klinischen Befunde bietet die Analyse eines Mundepithelausstrichs zum Nachweis eines Barr-Körperchens (inaktiviertes zweites X-Chromosom) eine schnelle Möglichkeit zur Erhärtung der Verdachtsdiagnose, die endgültige Diagnosesicherung mittels Chromosomenanalyse ist aber unerlässlich. Unselektierte Patienten (n=12.945) Infertilität mit bekannter (möglicher) Ursache 41,4 39,8 (z. B. Maldeszensus, Varikozele, Infektion) Idiopathische Infertilität 30,0 13,3 Maligne Erkrankung 9,0 15,3 (Hodentumor, Lymphom, Leukämie, Sarkom etc.; >60% davon zur Kryokonservierung vor gonadotoxischer Therapie) Chromosomenaberration 2,8 15,0 Klinefelter-Syndrom (47, XXY) 2,6 13,7 XX-Mann 0,1 0,6 Translokation 0,1 0,3 Andere <0,1 0,3 Obstruktion 2,2 10,3 Vasektomie 0,9 5,3 Zystische Fibrose, CBAVD 0,5 3,1 Andere 0,8 1,9 Sekundärer (hypogonadotroper) Hypogonadismus 1,6 1,9 Kallmann-Syndrom 0,3 0,5 Idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus 0,4 0,4 Andere 0,9 1,0 Y-chromosomale Deletion 0,3 1,6 AZFa <0,1 0,1 AZFb <0,1 0,1 AZFc 0,3 1,2 Andere <0,1 0,1 Andere b 12,7 2,8 Azoosperme Patienten (n=1.446) a Genetische Diagnosen sind farbig hinterlegt und machen insgesamt bei unselektierten Patienten 4,3% und bei azoospermen Patienten 20,6% aus. b Hierunter finden sich v. a. die übrigen andrologischen Diagnosen wie Hypogonadismus, ED usw. Die numerische Chromosomenaberration beim Klinefelter-Syndrom entsteht durch Non-Disjunktion entweder während der Meiose bei der Keimzellbildung oder einer mitotischen Teilung in der frühen Embryonalentwicklung, wobei das überzählige Chromosom zur Hälfte väterlichen und mütterlichen Ursprungs ist. Das Klinefelter-Syndrom stellt eine häufige numerische Chromosomenanomalie beim Menschen (Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung 0,1 0,2%), bei infertilen Männern ( 3,1%) und bei azoospermen Patienten ( 14%) und damit die häufigste genetische Ursache der männlichen Infertilität dar. Allerdings werden nur 10% der Betroffenen vor Abschluss ihrer Pubertät diagnostiziert, und auch lebenslang bleibt das Klinefelter-Syndrom häufig unentdeckt: Schätzungen reichen bis zu 65% nicht diagnostizierter Männer. In etwa 80% der Fälle findet sich ein Karyotyp 47,XXY; die übrigen 20% haben höhergradige Chromosomenaneuploidien (48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY), Mosaike mit 46,XY/47,XXY oder strukturell veränderte X-Chromosomen. An dieser Stelle seien die XX-Männer (Karyotyp 46,XX) erwähnt, bei denen Material des Y-Chromosoms (SRY-Gen) an ein X- Chromosom transloziert ist. Diese Konstellation ist viel seltener als das Klinefelter-Syndrom (. Tab. 1) und nur teilweise mit diesem vergleichbar [4]. Beim Großteil der Männer mit Klinefelter-Syndrom ist eine Spontankonzeption nahezu ausgeschlossen, auch wenn Einzelfälle in der Literatur beschrieben wurden. Seit der Möglichkeit der Invitro-Fertilisation mit intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) besteht aber auch für diese Patienten eine Chance auf Erfüllung des Kinderwunsches, indem durch eine Hodenbiopsie testikuläre Spermien extrahiert (TESE) und für die ICSI verwendet werden. Studien der letzten Jahre zeigen, dass bei 30 70% der Männer mit Klinefelter- Syndrom Spermien durch eine Hodenbiopsie gewonnen werden können [5]. Diese hohe Rate wird mit speziellen Operationstechniken erreicht, die durch Mikrodissektion das gezielte Auffinden von Tubuli mit fokaler Spermatogenese zulassen. Die Erfolgswahrscheinlichkeit scheint mit zunehmendem Alter des Patienten abzunehmen, eine Testosteronsubstitution wirkt sich ebenfalls negativ(!) aus, sodass bei Erstdiagnose eines Patienten mit Klinefelter-Syndrom auch bei aktuell keinem Kinderwunsch die Möglichkeit einer Hodenbiospie/TESE und Kryokonservierung diskutiert werden sollte. Nach der aktuellen Datenlage von etwa 200 publizierten TESE und knapp 100 IC- SI-Versuchen scheint sowohl die Erfolgsrate einer eintretenden Gravidität als auch der Geburt eines Kindes mit ICSI-Therapien aus anderer Indikation vergleichbar. Es bestehen allerdings auch Hinweise auf eine höhere Inzidenz von Chromosomenstörungen bei den so gezeugten Kindern. Die aktuelle Datenlage lässt eine genaue Abschätzung der Risiken nicht zu; das Risiko für männliche Nachkommen selbst ein Klinefelter-Syndrom zu haben, scheint aber um das 3- bis 4fache gegen- 2 Der Urologe 2008

3 Zusammenfassung Abstract über der Allgemeinbevölkerung erhöht ( 1%). Diese erhöhte Inzidenz von Chromosomenstörungen macht eine umfassende genetische Beratung und Abwägung im Vorfeld einer TESE/ICSI erforderlich. Y-chromosomale Mikrodeletionen Mikrodeletionen des Y-Chromosoms stellen eine weitere gut charakterisierte genetische Ursache der männlichen Infertilität dar. Nachdem 1996 das Deleted-inazoospermia- (DAZ-)Gen und daraufhin einzelne Deletionsmuster des langen Arms des Y-Chromosoms AZFa, b und c (Azoospermiefaktor) beschrieben wurden (. Abb. 1), ist mittlerweile eine molekulargenetische Analyse bei infertilen Männern routinemäßig möglich. Die Prävalenz der AZF-Deletionen reicht bei Männern mit nicht-obstruktiver Azoospermie bis 20%, bei Männern mit hochgradiger Oligozoospermie bis 10% und beträgt in der Gesamtheit der infertilen Männer 1%. Die Frequenz hängt dabei maßgeblich von der ethnischen Herkunft des Patienten ab: So ist die Prävalenz in Deutschland deutlich niedriger im Vergleich zu anderen Ländern innerhalb und außerhalb Europas [6]. AZF-Deletionen führen in der Regel zu einer Azoospermie oder hochgradigen Oligozoospermie (Spermienkonzentration < /ml), selten werden Spermienkonzentrationen bis 1 Mio./ml gefunden, kaum noch höhere, keinesfalls mehr als 5 Mio./ml [6, 7]. Der Verlust der AZFa-Region (etwa 10% aller AZF-Deletionen) führt obligat zu einer Azoospermie und histologisch zu einem Sertoli-Cell-Only-Syndrom (SCOS), sodass auch eine Hodenbiopsie mit TESE bei Kinderwunsch nicht erfolgreich ist. Bei Patienten mit AZFb-Deletion besteht ebenfalls immer eine Azoospermie, meistens auch ein SCOS, teilweise ein Arrest der Meiose (auf allen Stufen bis zu den runden Spermatiden), und es wurden selten auch elongierte Spermien in einer Hodenbiopsie gefunden. Im Gegensatz dazu führen AZFc-Deletionen zu einem sehr heterogenen Bild in der Ejakulatanalyse und Hodenhistologie, das von einer Azoospermie aufgrund eines SCOS (40 60%) oder eines Meiosearrestes bis zu einer schweren Oligozoospermie aufgrund einer gemischten Atrophie der Spermatogenese reicht. Es sind einzelne Fälle der spontanen Weitergabe einer AZ- Fc-Deletion vom Vater an den Sohn beschrieben. Bei Patienten mit AZFc-Deletion besteht zwar in etwa 50% der Fälle eine Aussicht auf Erfolg, bei einer Hodenbiopsie mit TESE Spermien zu finden; die Erfolgsraten bei einer ICSI scheinen aber mit <10% gering zu sein, evtl. auch aufgrund einer erhöhten Rate von aneuploiden Spermien [6, 7]. In jedem Fall ist vor dem Beginn einer assistierten Reproduktion eine genetische Beratung notwendig, denn alle Söhne eines betroffenen Patienten erben mit dessen Y-Chromosom auch die Deletion und damit die männliche Infertilität. Inzwischen konnte durch die vollständige Sequenzierung des Y-Chromosoms der Entstehungsmechanismus der AZF- Deletionen aufgeklärt werden: Die homologe Rekombination zwischen repetitiven Sequenzen (Palindromen) führt zum Verlust der dazwischen liegenden Region [8]. Außerdem wurden daraufhin weitere, kleinere Deletionen der AZFc-Region beschrieben (b2/b3-deletion, gr/gr-deletion u. a.,. Abb. 1), deren Einordnung als pathologische Entität oder Normvariante (Polymorphismus) bislang nicht abschließend geklärt ist. Gr/gr-Deletionen werden sowohl bei infertilen Männern, aber auch bei Männern mit normaler Spermienkonzentration gefunden [9]. Ihre Bedeutung als Risikofaktor für eine schlechtere Spermatogenese/Spermienkonzentration ist derzeit unklar und ihre molekulargenetische Analyse im Rahmen der Fertilitätsdiagnostik in der ärztlichen Praxis nicht indiziert. Kongenitale bilaterale Aplasie der Vasa deferentia Männer mit einer Azoospermie können in >3% der Fälle (. Tab. 1) als Ursache derselben eine kongenitale bilaterale Aplasie der Vasa deferentia (CBAVD) aufweisen, die als Minimalform der zystischen Fibrose (CF, auch Mukoviszidose) anzusehen ist und auf Fehlbildungen der Wolff-Gänge, Vorläufer der Samenleiter, basiert. Aus diesem Grund können auch eine Hypooder Aplasie der Nebenhoden sowie Anomalien der Samenblasen hinzukommen. Urologe 2008 DOI /s Springer Medizin Verlag 2008 F. Tüttelmann J. Gromoll S. Kliesch Genetik der männlichen Infertilität Zusammenfassung Bei infertilen Männern kommen mit abnehmender Spermienkonzentration (Oligo-, Azoospermie) genetische Ursachen häufiger vor. Nach der andrologischen Basisdiagnostik sollten entsprechend den Befunden die genetischen Untersuchungen veranlasst werden. Im Vordergrund stehen dabei Chromosomenanomalien (inklusive Klinefelter-Syndrom), Mikrodeletionen der AZF-Loci des Y- Chromosoms, Mutationen im Gen für die zystische Fibrose (CFTR), die eine CBAVD bewirken, und in Genen, die einen hypogonadotropen Hypogonadismus (inklusive Kallmann-Syndrom) verursachen. Grundsätzlich sollten diese Analysen immer mit einer umfassenden humangenetischen Beratung einhergehen, um bei der Befundinterpretation und sich daraus ergebenden Konsequenzen für die Familienplanung und Kinderwunschbehandlung den Patienten/das Paar optimal unterstützen zu können. Schlüsselwörter Genetik Infertilität Klinefelter-Syndrom AZF-Deletion CBAVD Genetics of male infertility Abstract Genetic causes of male infertility increase in frequency with decreasing sperm concentration (oligo-/azoospermia). The decision about genetic tests should be made after a complete andrological work-up. Common causes comprise chromosomal aberrations (including Klinefelter syndrome), microdeletions of the AZF loci of the Y chromosome, mutations in the gene responsible for cystic fibrosis (CFTR) causing CBAVD and in genes involved in hypogonadotropic hypogonadism (including Kallmann syndrome). Every genetic investigation should be accompanied by comprehensive genetic counselling to help with the interpretation of results and support the patient/the couple concerning consequences for their family planning and treatment options. Keywords Genetics Infertility Klinefelter syndrome AZF deletion CBAVD Der Urologe

4 Yp Pseudoautosomale Region AZFb Zentromer AZFa AZFb AZFc b2/b3 gr/gr AZFc Heterochromatin Pseudoautosomale Yq Region Abb. 1 8 Y-Chromosom mit klassischen AZFa, b und c-deletionen und repetitiven Sequenzen (Palindromen, farbig markiert), die die Entstehung dieser und weiterer (b2/b3, gr/gr) durch homologe Rekombination zwischen gleichartigen Bereichen erklärt. (Mod. nach [8]) sich das Mutationsspektrum teilweise von demjenigen bei CF-Patienten unterscheidet. Die häufigsten Mutationen bei CBA- VD sind ΔF508, das 5T-Allel und R117H. Außerdem hat die Zahl der TG-Repeats (Wiederholung der Basenfolge Thymin, Guanin) in der Nachbarschaft eines 5T- Allels Einfluss auf die Ausprägung der CBAVD. Auch bei Patienten mit unilateraler Aplasie des Vas deferens (CUAVD) wurden CFTR-Mutationen beschrieben [10], wobei 30% dieser Patienten im Gegensatz zur bilateralen Aplasie Spermien im Ejakulat aufweisen und klinisch gar nicht als Infertilitätspatienten auffallen. Bei ca. 20% der Patienten mit CBAVD ohne CFTR- Mutationen bestehen Fehlbildungen der Nieren, und diese klinische Entität kann ebenfalls vererbt werden. Die Häufigkeit von CFTR-Mutationen bei azoospermen/ oligozoospermen Patienten ohne klinischen Hinweis auf eine CBAVD/CUA- VD wird bislang uneinheitlich beschrieben. Besteht aufgrund der klinischen Untersuchung und der Ejakulatanalyse der Verdacht auf eine CBAVD, können im Rahmen der molekulargenetischen Routinediagnostik 85% der CF-verursachenden Mutationen erfasst werden. Im Fall des Nachweises einer CF-Mutation beim Mann besteht im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko für ein zukünftiges Kind, an einer CF zu erkranken. Im Rahmen der operativen Freilegung der Tests für eine TESE zur Spermiengewinnung kann dann auch die Diagnose einer CBAVD intraoperativ definitiv gesichert werden. In Abhängigkeit vom eventuellen Mutationsträger- (Heterozygoten- )Status der Partnerin kann dieses Risiko genauer benannt werden. Insofern sollte vor einer TESE/ICSI im Rahmen einer genetischen Beratung eine molekulargenetische Analyse des CFTR-Gens auch bei der Partnerin angeboten werden. In Abhängigkeit von den Befunden ist ggf. auch die Sequenzierung des gesamten CFTR- Gens indiziert, um das Risiko einer CF bei einem zukünftigen Kind genauer abschätzen zu können. Hypogonadotroper Hypogonadismus Klinisch weisen die Patienten eine obstruktive Azoospermie mit intakter Spermatogenese auf, weswegen gute Chancen auf Erfolg einer TESE/ICSI (ohne Chancen für eine mikrochirurgische Rekonstruktion der ableitenden Samenwege) bestehen. Patienten mit dem Vollbild einer CF weisen in >95% der Fälle ebenfalls eine Infertilität bedingt durch eine CBA- VD auf. Die CF ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht ist. Die Heterozygotenfrequenz (Überträgerwahrscheinlichkeit) in der deutschen Allgemeinbevölkerung ist hoch mit 4 5%. Patienten mit einer CBAVD zeigen, abgesehen von der meist auffälligen klinischen Untersuchung mit Fehlen des Ductus deferens und evtl. auch des Nebenhodens, charakteristische Merkmale bei der Ejakulatuntersuchung, die die Verdachtsdiagnose einer obstruktiven Azoospermie stellen lassen, die letztlich nur operativ gesichert werden kann: F Azoospermie, F erniedrigter ph-wert, F erniedrigtes Ejakulatvolumen (<2ml), F erniedrigte Marker des Nebenhodens (α-glukosidase) und der Samenblasen (Fruktose), F Hormonuntersuchung: normales LH, FSH und Testosteron. Diese Befunde begründen die nachfolgende genetische Diagnostik, die bei CBAVD-Patienten in >70% der Fälle zwei mutierte CFTR-Allele und in ca. 10% der Fälle ein mutiertes Allel ergibt [10], wobei Der angeborene hypogonadotrope Hypogonadismus (congenital hypogonadotrophic hypogonadism, CHH; auch: idiopathischer/isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus, IHH) beim Mann ist klinisch charakterisiert durch: F fehlende oder unvollständige Pubertät, F niedrige Gonadotropine (LH, FSH nicht messbar oder niedrig), F niedriges Testosteron, F Azoospermie. Der hypogonadotrope Hypogonadismus kann isoliert oder in Kombination mit Anomalien des Geruchssinns (Anosmie) auftreten und wird dann als Kallmann-Syndrom bezeichnet. Der Zusammenhang erklärt sich aus der Embryonalentwicklung, in der die Wanderung und das Wachstum des Bulbus olfactorius und der GnRH-produzierenden Neuronen von den gleichen Faktoren abhängig ist. Andere Befunde, die nicht die Reproduktion betreffen, umfassen: Lippenund/oder Gaumenspalte, Nierenagenesie, Innenohrschwerhörigkeit, Synkinesie der Hände und andere. Für die Aktivierung und den Erhalt der reproduktiven Funktionen ist die pulsatile Sekretion von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) aus dem Hypothalamus Voraussetzung. Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse ist bereits neonatal aktiv und wird nach einer Ruhephase in der Kindheit zum Beginn der Pubertät reaktiviert [11]. Der hypogonadotrope Hypogonadismus wird durch Defekte in der Steuerung 4 Der Urologe 2008

5 Tab. 2 Für den hypogonadotropen Hypogonadismus verantwortliche Gene mit Erbgang und Häufigkeit. Zu beachten ist, dass Gene und Mutationen zwischen hypogonadotropen Hypogonadismus mit und ohne Anosmie überlappen Hypogonadotroper Hypogonadismus mit Anosmie (Kallmann-Syndrom) KAL1 X-chromosomal-rezessiv, 8 11% der sporadischen Fälle, 14 50% der familiären Fälle FGFR1 (KAL2) Autosomal-dominant, 10 17% aller Fälle PROK2/PROKR2 Autosomal-dominant/-rezessiv (je nach Mutation), 10% aller Fälle Hypogonadotroper Hypogonadismus ohne Anosmie GnRHR 2 3% der sporadischen Fälle, 40% der autosomal-rezessiven Fälle GnRH Bislang keine Mutationen beschrieben GPR54 Autosomal-rezessiv, 15% der familiären Fälle, 2 3% der sporadischen Fälle KiSS1 Selten PROP1, LHX3, HESX1 Typischerweise kombinierte Hypophyseninsuffizienz DAX1 (NR0B1) Hypogonadotroper Hypogonadismus und gleichzeitig angeborene Nebennierenhypoplasie der GnRH-Sekretion, der GnRH-Sekretion selbst, der GnRH-Wirkung oder Kombinationen aus diesen verursacht. Die bislang bekannten Faktoren, die für die Wiederaufnahme der GnRH-Sekretion zur Pubertät verantwortlich sind, sowie andere Ursachen für einen hypogonadotropen Hypogonadismus sind in. Tab. 2 zusammengefasst. Neben dem lange bekannten X-chromosomalen KAL1-Gen sind insbesondere in den letzten Jahren viele weitere Gene entdeckt worden, die ein breites Spektrum an Erbgängen und zugrundeliegender Pathophysiologie zeigen. Welches Gen davon bei einem speziellen Patienten am ehesten als ursächlich zu betrachten ist, kann teilweise anhand des Stammbaums (X-chromosomal-rezessive, autosomal-rezessive oder autosomal-dominante Vererbung) und der klinischen Befunde/Begleitsymptome entschieden werden. Die molekulargenetischen Untersuchungen sollten also nach Zusammenschau aller klinischen Befunde mit dem Stammbaum eingeleitet und von einer genetischen Beratung begleitet werden, insbesondere da vor der Familienplanung eine Aufklärung des Patienten über die Wiederholungswahrscheinlichkeit des hypogonadotropen Hypogonadismus erfolgen sollte, die je nach Erbgang bis 50% reichen kann. Der hypogonadotrope Hypogonadismus stellt die einzig kausal therapierbare genetisch bedingte männliche Infertilität dar. Zur Stimulation der Testosteronproduktion und Spermatogenese wird Gn- RH (mittels subkutan applizierter Therapie mit einer GnRH-sezernierenden Pumpe) oder mittlerweile gebräuchlicher LH und FSH (subkutane Injektionen von hcg und hmg bzw. der jeweiligen rekombinanten Hormone) substituiert. Damit kann bei 95% der Männer die Spermatogenese soweit induziert werden, dass Spermien im Ejakulat nachweisbar sind und in knapp 80% Spontanschwangerschaften erreicht werden [12, 13]. Die Dauer der Therapie bis zum Erfolg kann allerdings sehr unterschiedlich sein und bis zu mehrere Jahre dauern. Das Vorbestehen eines Hodenhochstandes schließt eine erfolgreiche Therapie nicht aus. Erstaunlich ist, dass diese Patienten auch mit relativ niedrigen Spermienkonzentrationen (<5 Mio./ml) Schwangerschaften induzieren [13]. Bei Patienten ohne Kinderwunsch ist aus praktischen und Kostengründen eine Testosteronsubstitution vorzuziehen. Fazit für die Praxis Bei der Diagnostik des infertilen Mannes steht zunächst die vollständige andrologische Diagnostik im Vordergrund, aus deren Befunden sich erst im weiteren Verlauf die Indikation zur genetischen Analyse ergibt. Bei Patienten mit Oligozoospermie oder Azoospermie (höhere Prävalenz von Chromosomentranslokation) oder typischen klinischen Symptomen (Verdacht auf Klinefelter-Syndrom) sollte eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden. Eine hochgradige Oligozoospermie macht zusätzlich ein Screening auf Y-chromosomale Mikrodeletionen erforderlich. Bei obstruktiver Azoospermie (Verdacht auf CBAVD) sollte dem Patienten eine Analyse des CFTR- Gens angeboten werden. Bei Patienten mit gesichertem hypogonadotropem Hypogonadismus ist ebenfalls eine genetische Untersuchung und Beratung vor Beginn einer Fertilitätstherapie sinnvoll. Grundsätzlich ist zu beachten, dass die Einleitung genetischer Untersuchungen immer mit einer umfassenden humangenetischen Beratung verbunden sein sollte, um bei der Befundinterpretation und sich daraus ergebenden Konsequenzen für die Familienplanung und Kinderwunschbehandlung den Patienten/das Paar bestmöglich unterstützen zu können [14]. Eine optimale Diagnostik des infertilen Mannes wird also durch eine enge Kooperation zwischen Andrologen und Humangenetikern erreicht. Korrespondenzadresse Prof. Dr. S. Kliesch Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Klinische Andrologie, Universitätsklinikum Domagkstraße 11, Münster sabine.kliesch@ukmuenster.de Danksagung. Die Auswertung der hier präsentierten Daten des Instituts für Reproduktionsmedizin wären ohne die kontinuierliche Arbeit von Ärzten, Biologen, Doktoranden, technischen Mitarbeitern und Sekretärinnen über einen Zeitraum von über 30 Jahren nicht möglich gewesen. Diesen danken wir für ihre jeweiligen Beiträge herzlich, wie auch insbesondere Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. Eberhard Nieschlag, der das Institut aufgebaut und bis Ende 2007 geleitet hat. Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Der Urologe

6 Literatur 1. Behre HM, Yeung CH, Holstein AF et al. (2000) Diagnostik der Infertilität und des Hypogonadismus. In: Nieschlag E, Behre HM (Hrsg) Andrologie - Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes, 2. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York, S Van Assche E, Bonduelle M, Tournaye H et al. (1996) Cytogenetics of infertile men. Hum Reprod 11(Suppl 4): Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E (2004) Klinefelter s syndrome. Lancet 364: Vorona E, Zitzmann M, Gromoll J et al. (2007) Clinical, endocrinological and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab 92: Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL et al. (2005) Success of testicular sperm extraction [corrected] and intracytoplasmic sperm injection in men with klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab 90: Simoni M, Tüttelmann F, Gromoll J, Nieschlag E (2008) Clinical consequences of microdeletions of the Y chromosome: The extended münster experience. Reprod Biomed Online 16: Ferlin A, Arredi B, Speltra E et al. (2007) Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: A 10-year experience in italy. J Clin Endocrinol Metab 92: Noordam MJ, Repping S (2006) The human Y chromosome: A masculine chromosome. Curr Opin Genet Dev 16: Tüttelmann F, Rajpert-De Meyts E, Nieschlag E, Simoni M (2007) Gene polymorphisms and male infertility a meta-analysis and literature review. Reprod Biomed Online 15: Stuhrmann M, Dork T (2000) CFTR gene mutations and male infertility. Andrologia 32: Trarbach EB, Silveira LG, Latronico AC (2007) Genetic insights into human isolated gonadotropin deficiency. Pituitary 10: Kliesch S, Behre HM, Nieschlag E (1994) High efficacy of gonadotropin or pulsatile gonadotropinreleasing hormone treatment in hypogonadotropic hypogonadal men. Eur J Endocrinol 131: Büchter D, Behre HM, Kliesch S, Nieschlag E (1998) Pulsatile GnRH or human chorionic gonadotropin/human menopausal gonadotropin as effective treatment for men with hypogonadotropic hypogonadism: A review of 42 cases. Eur J Endocrinol 139: Ludwig M, Gromoll J, Hehr U, Wieacker P (2004) Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsgenetik der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin: Empfehlung zur genetischen Diagnostik bei Kinderwunschpaaren. J Reproduktionsmed Endokrinol 1: Der Urologe 2008