Endokrinologie Teil VI (Sexualhormone) PD Dr. Dr. Christian Grimm

Transkript

1 Endokrinologie Teil VI (Sexualhormone) PD Dr. Dr. Christian Grimm Pharmakologie f. Naturwissenschaften & Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM)

2 Testosteron Estrogen Dopamin Adrenalin Oxytocin

3 Sexualhormone - Androgene (männl. Sexualhormone) und Gestagene/Estrogene (weibl. Sexualhormone) - Ausgangssubstanz f. die Biosynthese ist:?

4 Sexualhormone - Androgene (männl. Sexualhormone) und Gestagene/Estrogene (weibl. Sexualhormone) - Ausgangssubstanz f. die Biosynthese ist: Cholesterol - Bildungsorte: Gonaden (Hoden und Ovarien), Placenta, Nebennieren

5 Steroidhormone

6 Finasterid: -Benigne Prostatahyperplasie -Androgenbedingter Haarausfall Steroidhormone

7 Regulationsketten verschiedener Hormone

8 Estrogene - Natürl. vorkommende Estrogene: 17-β-Estradiol, Estron, Estriol

9 Estrogene - Natürl. vorkommende Estrogene: 17-β-Estradiol, Estron, Estriol

10 Estrogene - Natürl. vorkommende Estrogene: 17-β-Estradiol, Estron, Estriol - Estron: 1929 zeitgleich von Doisey und Butenandt in kristalliner Form isoliert

11 Estrogene - Natürl. vorkommende Estrogene: 17-β-Estradiol, Estron, Estriol - Estron: 1929 zeitgleich von Doisey und Butenandt in kristalliner Form isoliert Adolf Butenandt ( ), Nobelpreis 1939

12 Estrogene - Estrogene regulieren zusammen mit Gestagenen (Progesteron) im weibl. Organismus u.a. die Embyonalentwicklung die neuroendokrine Steuerung des weibl. Zyklus die Vorbereitung des Fortpflanzungstrakts für die Fertilisation und Implantation zentrale metabolische Vorgänge - Ausprägung sek. weibl. Geschlechtsmerkmale - Sexualunspezifische Wirkungen: Förderung der Resorption von Calcium aus dem Darm und Einbau in die Knochen; Senkung des Cholesterinspiegels (antiatherogener Effekt!)

13 Gestagene - Gestagene (Gelbkörperhormone): Progesteron, Pregnenolon, Pregnandiol - synthetische Gestagene = Progestine (Progestagene)

14 Gestagene - Gestagene (Gelbkörperhormone): Progesteron, Pregnenolon, Pregnandiol - synthetische Gestagene = Progestine (Progestagene) - Progesteron ist, zusammen mit Estradiol, ein zentraler Faktor der neuroendokrinen Steuerung des weiblichen Zyklus - Progesteron steuert den cycl. Auf- und Abbau des Endometriums (Gebärmutterschleimhaut) im Verlauf des Menstruationszyklus mit - Progesteron ist an der Regulation nahezu aller Vorgänge der weibl. Reproduktion beteiligt: Eitransport, Vorbereitung des Endometriums f. die Nidation, Zusammensetzung und Beschaffenheit des Tuben-, Uterus- und Zervikalsekrets, schwangerschaftserhaltende Wirkung! - bei vorzeitigem Absinken der Progesteronsekretion kommt es zum Schwangerschaftsabbruch

15 Gestagene - Gestagene (Gelbkörperhormone): Progesteron, Pregnenolon, Pregnandiol - synthetische Gestagene = Progestine (Progestagene) - Progesteron ist, zusammen mit Estradiol, ein zentraler Faktor der neuroendokrinen Steuerung des weiblichen Zyklus - Progesteron steuert den cycl. Auf- und Abbau des Endometriums (Gebärmutterschleimhaut) im Verlauf des Menstruationszyklus mit - Progesteron ist an der Regulation nahezu aller Vorgänge der weibl. Reproduktion beteiligt: Eitransport, Vorbereitung des Endometriums f. die Nidation, Zusammensetzung und Beschaffenheit des Tuben-, Uterus- und Zervikalsekrets, schwangerschaftserhaltende Wirkung! - bei vorzeitigem Absinken der Progesteronsekretion kommt es zum Schwangerschaftsabbruch - Sexualunspezifische Wirkungen: Stimulation der Lipoproteinlipase und Fetteinlagerung; Erhöhung der Körpertemperatur in der 2. Hälfte des Zyklus

16 Androgene - Androgene werden hauptsächlich in den Leydig-Zwischenzellen des Hodens gebildet, aber auch in den Nebennieren und im Ovar - Im Ovar (Thecazellen) gebildete Androgene: Androstendion und Dehydroepiandrosteron (DHEA) - Beim Mann: vorwiegend Testosteron/Dihydrotestosteron (DHT) = 5α-Dihydrotestosteron - Ausprägung sek. männl. Geschlechtsmerkmale: Bartwuchs, Stimmbruch usw. - Ausbildung männl. Geschlechtsorgane - Funktion der Geschlechtsdrüsen (Prostata, Samenblasen), Spermienreifung

17 Androgene - Androgene werden hauptsächlich in den Leydig-Zwischenzellen des Hodens gebildet, aber auch in den Nebennieren und im Ovar - Im Ovar (Thecazellen) gebildete Androgene: Androstendion und Dehydroepiandrosteron (DHEA) - Beim Mann: vorwiegend Testosteron/Dihydrotestosteron (DHT) = 5α-Dihydrotestosteron - Ausprägung sek. männl. Geschlechtsmerkmale: Bartwuchs, Stimmbruch usw. - Ausbildung männl. Geschlechtsorgane - Funktion der Geschlechtsdrüsen (Prostata, Samenblasen), Spermienreifung - Sexualunspezifische Wirkungen: Protein-/Muskel-aufbauende Wirkung, Beschaffenheit der Muskulatur, Haut, Wirkung auf Knochenreifung (verstärkt Knorpel- und Knochenneubildung)

18 Dihydrotestosteron (DHT, Androstanolon) - DHT wird durch das Enzym 5α-Reduktase aus Testosteron gebildet - DHT ist die biologisch aktivste Form des Testosterons (in vielen Organen ist DHT das eigentlich wirksame Androgen) - Funktion und NW von DHT entsprechen denen seines Prohormons Testosteron - DHT stimuliert das Wachstum der Prostata; wird die Funktion von DHT gehemmt, so führt dies zu einer Verkleinerung der Prostata. Diese Therapieform wird häufig bei der benignen Prostatahyperplasie (BPH) eingesetzt! - Die androgenetische Alopezie (erblich bedingter Haarausfall), Genetisch bedingte Empfindlichkeit der Haarwurzeln gegenüber DHT

19 Steroidhormone

20 Androgene - Bildungsorte -Androgene werden hauptsächlich in den Leydig-Zwischenzellen des Hodens gebildet, aber auch in den Nebennieren und im Ovar (NNR: zona reticularis!) - Im Ovar = Eierstock (Thecazellen) gebildete Androgene: Androstendion und Dehydroepiandrosteron (DHEA)

21 Östrogensynthese des Follikels

22 Östrogensynthese des Follikels Im Verlauf der Follikelreifung produziert die gefäß- und zellreiche Theca interna Androgene, die über Diffusion durch die Basalmembran in die Granulosazellen gelangen und dort zu Estrogen aromatisiert werden.

23 Östrogensynthese des Follikels

24 Androgenüberschuss bei Frauen Androgenüberschuss bei Frauen - Symptome: fehlender Follikelsprung Amenorrhoe (ausbleibende Menstruationsblutung) Hirsutismus (vermehrte Behaarung nach männlichem Verteilungsmuster) multiple Zysten an den Eierstöcken Spätfolgen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes Häufigste Ursache: polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS)

25 Frida Kahlo: Selbstbildnis, 1945 Hirsutismus

26 Androgene Sexualunspezifische Wirkungen der Androgene: Protein-/Muskel-aufbauende Wirkung, Beschaffenheit der Muskulatur, Haut, Wirkung auf Knochenreifung (verstärkt Knorpelund Knochenneubildung)

27 Steroide und Doping

28 Steroide und Doping

29 Kristin Otto: DDR-Schwimmerin Steroide und Doping

30 Männer undfrauen: - SchwereAkne (Gesicht, Rücken) - Leberschäden - Probleme mit der Harnblase - Bluthochdruck undherzerkrankungen - Blutgerinselbildung, Herzinfarkt - Impotenz - Gelenkschmerzen - Aggressives Verhalten Männer: - Prostatavergrösserung - Hodenverkleinerung - Verringerung der Spermienzahl - Haarausfall - Kopfschmerzen Frauen: - Brustverkleinerung - Vermehrte Gesichts- und Körperbehaarung - Tiefere Stimme - Menstruationsprobleme Designer-Steroide - NW

31 Reproduktionsorgane

32 Männl. Reproduktionsorgane und Spermatogenese Hoden, Nebenhoden (Epididymis), Samenleiter, Samenblasen, Prostata, und Urethra Embryonalzeit und frühe Kindheit: - Die Samenkanälchen des Hodens (Sertoli-Zellen, zwischen denen die Spermatogonien sitzen) befinden sich im Ruhestadium - Die Leydig-Zellen (Testosteronbildung) bilden sich zurück (und sind von anderen Bindegewebszellen histologisch nicht zu unterscheiden)

33 Spermatogenese: Sertoli- und Leydig-Zellen Pubertät: - Spermatogonien nehmen mitotische Teilung auf - LH aus der Hypophyse stimuliert die Leydig-Zellen und FSH die Sertolizellen; der Testosteronspiegel steigt an; unter der Wirkung von FSH und Testosteron setzt die Spermatogenese ein - Sertolizellen bilden Inhibin: negative Rückkopplung - Verschiedene Stadien: Spermatozyten I (diploid, 1. Reifeteilung), Spermatozyten II (haploid, 2. Reifeteilung), Spermatiden (haploid), Spermien (haploid)

34 Spermatogenese: Sertoli- und Leydig-Zellen Sertoli-Zellen: -Stützzellen der Hodenkanälchen -bilden Blut-Hoden-Schranke -bilden Inhibin: Regulierung der Spermatogenese/negative Rückkopplung Leydig-Zellen (Leydig-Zwischenzellen): -produzieren Testosteron -werden erst zu Beginn der Pubertät aktiv

35 Weibl. Reproduktionsorgane Eierstock (Ovar), Eileiter, Uterus (Gebärmutter) und Cervix uteri (Gebärmutterhals) Karl Ernst von Baer: Entdecker der Eizelle De ovi mammalium et hominis genesi, Leipzig 1827

36 Oogenese = Entwicklung einer befruchtungsfähigen Eizelle 1) Proliferation: - Oogonien (Ureizellen) vermehren sich durch mitotische Teilung in der Rindenzone des embryonalen! Ovars - Anzahl der Oogonien erreicht im 5. Monat mit etwa 7 Mio. ihr Maximum 2) Bildung von Primordialfollikeln: - Ab der 20. Woche werden einzelne Eizellen an der Mark-Rinden-Grenze des Ovars mit einer einschichtigen Lage aus Follikelepithelzellen umgeben 3) Arretierung der ersten Reifeteilung: - Follikelepithelzellen: bilden eine Meiose-inhibierende Substanz, durch die die erste Reifeteilung arretiert wird - Die gepaarten Chromosomen dekondensieren und treten in ein Ruhestadium ein (kann bis zu 40 Jahre dauern!) 4) Follikelwachstum: - Nach der Pubertät: in jedem Zyklus reift ein (führender) Follikel bis zur Ovulation heran - Von den urspr. 7 Mio Eizellen sind zu Beginn der Pubertät noch vorhanden, von denen nur etwa ovuliert werden

37 Weibl. Zyklus - Erste Zyklushälfte: Estradiol - Zwischen 12. und 14. Tag wird der Eisprung durch einen Abfall des Estrogenspiegels und einen Anstieg der Hormone FSH und LH ausgelöst - Nach der Ovulation wird vermehrt Progesteron gebildet; Hemmung der FSH und LH Produktion - Progesteron-Maximalwerte ca. 8 Tage nach Ovulation - Ohne Konzeption wieder Abfall der Progesteronkonz.

38 Orale Kontrazeptiva Orale Kontrazeptiva sind Hormonpräparate bestehend aus unterschiedlichen Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen (mit Ausnahme der Minipille, die nur ein Gestagen enthält).

39 Orale Kontrazeptiva Einphasenpräparate: Estrogen + Gestagen - Unterdrückung des Eisprungs - Verhinderung der Einnistung des Eis - Hemmung des Penetrationsvermögens der Spermien durch Viskositätserhöhung des Gebärmutterschleims

40 Orale Kontrazeptiva Sequenzpräparate(Zwei- oder Dreiphasenpräparate): Estrogen- und Gestagendosis variiert in zweioder dreiphasen innerhalb desmonatlichen Einnahmezyklus - Wirkung vorwiegend als Ovulationshemmer - Einwirkung auf Gebärmutterschleimhaut entfällt (weniger zuverlässig als klassische Kombinationspräparate)

41 Orale Kontrazeptiva Minipille: (z.b. Desogestrel = Gestagen; Estrogen-frei!) Die Wirkung beruht vor allem auf der Viskositätserhöhung der Gebärmutterschleimhaut. Sie hemmen den Eisprung nicht und sind deutlich weniger gut wirksam als Ein- bzw. Zweiphasenpräparate

42 Orale Kontrazeptiva - Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegenüber Wirkstoff oder Hilfsstoff Arterielle oder venöse Thrombosen oder Thromboembolien Vorliegen eines Risikofaktors oder das Aufeinandertreffen mehrerer Risikofaktoren für venöse oder arterielle Thrombosen Zerebrovaskulärer Insult Herzinfarkt Schlaganfall Schwere Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen Schwere Leberinsuffizienz, Lebertumore Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen Pankreatitis Bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Brust Unerklärte vaginale Blutungen Schwangerschaft und Stillzeit

43 Prolactin (PRL, LTH) - Prolactin ist ein Polypeptid (199 As) - Prolactin oder laktotropes Hormon (PRL, LTH) wird im Hypophysenvorderlappen (HVL = Adenohypophyse) gebildet -Sekretion von Prolactin wird inhibiert durch Dopamin = Prolactin inhibitory hormone 199 Aminosäuren

44 Prolactin (PRL, LTH) Prolactin stimuliert: Reifung der Milchdrüsen im Verlauf der Schwangerschaft Milchproduktion nach der Geburt (Laktation)!

45 - Oxytocin = Neuropeptid = Hormon des Hypophysenhinterlappens (HHL = Neurohypophyse) - wichtige Rolle beim Geburtsprozess; starke Oxytocin-Freisetzung unmittelbar vor der Geburt; dabei löst der Eintritt der Fruchtblase in die Cervix die schlagartige Freisetzung vorgeformten Oxytocins aus (Ferguson-Reflex) - Oxytocin wird eingesetzt zur Auslösung von Wehen und zur Geburtseinleitung - Oxytocin fördert Milchejektion Knockoutmäuse: keine Geburtsschwierigkeiten!, aber: Milchfluss (Milchejektion) aus den Milchdrüsen ist unterbunden! - Verstärkung der Mutter-Kind Bindung - angstlösend/anti-stress Effekt Oxytocin

46 Oxytocin

47 - Stärkt positives Sozialverhalten (Kosfeld et al., Nature 2005) Sozialverhalten (ethnozentrisch!?) (De Dreu et al., PNAS 2011) Oxytocin

48 - Stärkt positives Sozialverhalten (Kosfeld et al., Nature 2005) Sozialverhalten (ethnozentrisch!?) (De Dreu et al., PNAS 2011) Oxytocin

49 Humanes Choriongonadotropin (HCG) HCG = Peptidhormon wird während einer Schwangerschaft von der Plazenta gebildet (bis ca. 6. Woche) Hat die Aufgabe: -in der fetalen NNR die Produktion von DHEA u.a. Steroiden zu stimulieren -im mütterl. Ovar die Follikelbildung zu unterdrücken -im Corpus luteum (Gelbkörper) die P- und E-Produktion aufrechtzuerhalten -ab 6. Woche nicht mehr nötig, da jetzt die Plazenta genug P und E bildet! -HCG-Werte fallen langsam auf basale Konzentrationen ab, die kurz vor der 20. Schwangerschaftswoche erreicht werden

50 Humanes Choriongonadotropin (HCG) Die meisten Schwangerschaftstests beruhen auf dem Nachweis von HCG im Urin (ab ca Tag nach Befruchtung)