COPD Welches Spray, Wann und für Wen? Konrad Frank, Schwerpunkt Pneumologie, Klinik III für Innere Medizin Herzzentrum, Uniklinik Köln

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1 COPD Welches Spray, Wann und für Wen? Konrad Frank, Schwerpunkt Pneumologie, Klinik III für Innere Medizin Herzzentrum, Uniklinik Köln

2 COPD Definition Die COPD ist durch eine Atemwegsobstruktion charakterisiert, die nicht vollständig reversibel und progredient ist. Sie ist assoziiert mit einer abnormen Entzündungsreaktion, die durch Partikel und Gase ausgelöst und in Europa in erster Linie durch Zigarettenrauch verursacht wird. Die COPD betrifft nicht nur die Lunge, sondern hat auch signifikante extrapulmonale Auswirkungen (Herz-und Kreislauf, Psyche, usw.), die zum Schweregrad der Erkrankung beitragen können. Hauptsymptome: chronischer Husten, Auswurf, Atemnot, anfangs nur unter Belastung Mod. nach Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der COPD, Deutsche Atemwegsliga 2007, GOLD 2014

3 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) COPD ist eine chronische Verengung des Bronchialsystems Überwiegende Noxe ist das Zigarettenrauchen

4 Teufelskreis: Entstehung einer COPD

5 Komorbiditäten bei COPD Smith MC et al. Int J of COPD 2014:

6 COPD Pathologisches Bild

7 Entwicklung der Mortalität - weltweit COPD dritthäufigste Todesursache in 2030? Ischämische Herzerkrankung Zerebrovaskuläre Erkrankung Infektion d. unteren Atemwege COPD Durchfallerkrankungen HIV/AIDS Tuberkulose Lungenkrebs Verkehrsunfälle Perinatale Erkrankungen 4. Platz Platz Diabetes mellitus Hypertensive Herzerkrankung Magenkrebs WHO 2008

8 Natürlicher Krankheitsverlauf der COPD Der natürliche Krankheitsverlauf der COPD ist eine fortschreitende Verschlechterung und der Verlust der Lungenfunktion 1 Wie schnell der Verlust der Lungenfunktion fortschreitet, hängt von der Exposition des Patienten gegenüber schädlichen Substanzen ab und unterscheidet sich erheblich Bei einem gesunden Menschen beginnt die Abnahme der Lungenfunktion (FEV 1 ) mit etwa 25 Jahren und schreitet mit einer Rate von ml pro Jahr voran bei Nicht-rauchern führt dies selten zu einer klinisch bedeutsamen Atemwegsobstruktion Bei Rauchern verschlechtert sich die Lungenfunktion im Allgemeinen schneller, bei manchen COPD- Patienten zeigten die FEV 1 -Werte Veränderungen von > 50 ml pro Jahr Einfluss des Alters auf die Atemwegsobstruktion bei Nichtrauchern und Rauchern 1 FEV 1 (% im Verhältnis zum Wert mit 25 Jahren) Nichtraucher Raucher (10 20%) Behinderung Tod Rauchstopp mit 50 Jahren Rauchstopp mit 60 Jahren Alter (Jahre) 1 Mod. nach MacNee W. Chronic obstructive pulmonary disease. In: Oxford Textbook of Medicine. 5 th ed: Oxford University Press, 2010:

9 Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Classification of Severity of Airflow Limitation in COPD* In patients with FEV 1 /FVC < 0.70: GOLD 1: Mild FEV 1 > 80% predicted GOLD 2: Moderate 50% < FEV 1 < 80% predicted GOLD 3: Severe 30% < FEV 1 < 50% predicted GOLD 4: Very Severe FEV 1 < 30% predicted *Based on Post-Bronchodilator FEV 1 GOLD guideline 2015

10 Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Combined Assessment of COPD Risk (GOLD Classification of Airflow Limitation)) (C) (A) (D) (B) 2 or >1 leading to hospital admission 1 (not leading to hospital admission) 0 Risk (Exacerbation history) CAT < 10 Symptoms CAT >10 mmrc 0 1 mmrc >2 Breathlessness GOLD Leitlinie 2015

11 Die wesentlichen zur Behandlung von COPD eingesetzten Medikamentenklassen 1 Bronchodilatatoren Entzündungshemmer o Inhalative β 2 -Agonisten Stimulieren die β 2 -Rezeptoren in der glatten Bronchialmuskulatur und erweitern so die Atemwege Kurzwirksam: wirken 4 6 Stunden o o Kortikosteroide: inhalative oder orale Gabe Phosphodiesterase-4- Inhibitoren (PDE4): orale Gabe Langwirksam: wirken 12 oder mehr Stunden o Inhalative Anticholinergika Blockieren die Wirkung des Acetylcholins an den Muskarinrezeptoren der Atemwege und erweitern so die Atemwege Kurzwirksam: wirken bis zu 8 Stunden Langwirksam: wirken Stunden o Methylxanthine (Theophyllin)

12 GOLD Update 2015 Medikamentöse Therapie der COPD (Empfohlene Substanzklassen zur Therapie der 1. Wahl) SABA = short-acting beta 2 -agonist LABA = long-acting beta 2 -agonist SAMA = short-acting muscarinic antagonist LAMA = long-acting muscarinic antagonist ICS = inhaled corticosteroid Mod. nach: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2011, Update 2015).

13 Anticholinergika(LAMA) Anticholinergikahemmen die Effekte des Acetylcholins an den Muskarin- Rezeptoren. Daraus resultiert eine Bronchodilatation. 1 Struktur des Anticholinergikums Aclidiniumbromid 2 Anticholinergikasind als langwirksame und kurzwirksame Formulierungen erhältlich: o Aclidiniumbromid(langwirksam) o Glycopyrroniumbromid (langwirksam) o Tiotropiumbromid(langwirksam) o Ipratropiumbromid(kurzwirksam) 1 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2011, Update 2014). 2 Mod. nach Gavaldà A et al. J Pharmacol Exp Ther 2009; 331(2):

14 LAMA Uplift Studie Tashkin et al. N Engl J Med 2008; 359:

15 β 2 -Agonisten Die Hauptwirkung der β 2 -Agonisten besteht in der Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur durch Stimulation der β 2 -Rezeptoren. Der daraus resultierende Anstieg der camp führt zur einer Erweiterung der Atemwege 1 o Bei der Behandlung der COPD zielt die Anwendung von β 2 - Agonisten also auf eine Symptomlinderung der Atemwegsobstruktion 2 Struktur des β 2 -Agonisten Salmeterol 3 Häufig eingesetzte β 2 -Agonisten sind: o Formoterol (LABA) o Indacaterol (LABA) o Salmeterol (LABA) o Salbutamol (SABA) o Terbutalin (SABA) 1 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2011, Update 2013). 2 MacNee W. Chronic obstructive pulmonary disease. In: Oxford Textbook of Medicine. 5 th ed: Oxford University Press, 2010: Mod. nach Boushey HA. Drugs Used in Asthma. In: Basic and Clinical Pharmacology. 11 th ed: McGrawHill Medical, 2009:

16 Langwirksame Bronchodilatatoren Übersicht: LABA, LAMA, Fixkombinationen, MABA, Triple Klasse Status Quo Zukunft LABA LAMA LABA + ICS LABA + LAMA Formoterol Indacaterol Olodaterol Salmeterol Aclidinium Glycopyrronium Tiotropium Formoterol/Budesonid Formoterol/Beclomethason Formoterol/Fluticason Salmeterol/Fluticason Vilanterol/Fluticason Indacaterol/Glycopyrronium Vilanterol/Umeclidinium Formoterol/Aclidinium MABA - Triple - Abediterol Vilanterol Glycopyrronium: PSX1002, PT001, SUN-101, TD-4208 (Umeclidinium) Abediterol/Mometason Indacaterol/Mometason: QMF149 Formoterol/Glycopyrronium: PT003 Olodaterol/Tiotropium AZD2115 GSK LAS Formoterol/Glycopyrronium/Beclomethason Formoterol/Glycopyrronium/Budesonid: PT010 Indacaterol/Glycopyrronium/Mometason: QVM149 Vilanterol/Umeclidinium/Fluticason GSK961081/Fluticason LABA: lang wirksamer β 2 -Agonist; LAMA: lang wirksames Anticholinergikum; ICS: inhalatives Corticosteroid; MABA: Muskarin-Antagonist-β 2 -Agonist

17 Inhalative Kortikosteroide für COPD Die Hauptwirkung der Kortikosteroide besteht in ihrer entzündungshemmenden Aktivität 1 Struktur des Glukokortikoids Cortisol 2 V.a. bei rezidivierenden Exazerbationen sinnvoll (>2 /Jahr), ohne vorherige Pneumonie

18 Inhalative Kortikosteroide- Pneumonie und COPD Pneumonie Torch Study: Crim et al. Eur Respir J 2009; 34:

19 Methylxanthine Methylxanthine (Theophylline) sind orale Entzündungshemmer, die noch bei der Behandlung von COPD eingesetzt werden: Sie hemmen eine Enzymgruppe, die so genannten Phosphodiesterasen (PDE), die den Abbau von camp vermittelt. 1,2 Wegen des engen therapeutischen Bereiches weisen Methylxanthine zahlreiche Nebenwirkungen und eine Vielzahl von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten auf. 1 Struktur des Methylxanthins Theophyllin 2 H 3 C CH 3 1 MacNee W. Chronic obstructive pulmonary disease. In: Oxford Textbook of Medicine. 5 th ed: Oxford University Press, 2010: Mod. nach Boushey HA. Drugs Used in Asthma. In: Basic and Clinical Pharmacology. 11 th ed: McGrawHill Medical, 2009:

20 Anti-entzündliches Therapieprinzip: PDE-4-Hemmung Roflumilast (Daxas ) Hemmung der PDE4 führt zur o Reduktion und o Funktionshemmung der Entzündungszellen. Barnes and Hansel, Lancet 2004,364:985 9 Cazzola et al., Expert Opin Pharmacother 2010;11:

21 Lancet 2005; 366:

Rate an schweren Exazerbationen und exazerbationsbedingten Hospitalisierungen Mittlere Rate an COPD Exazerbationen pro Patient pro Jahr 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 Rate Ratio (95% CI) 24,3% p=0.

22 Rate an schweren Exazerbationen und exazerbationsbedingten Hospitalisierungen Mittlere Rate an COPD Exazerbationen pro Patient pro Jahr 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 Rate Ratio (95% CI) 24,3% p= ,315 0,313 schwere Severe exacerbations Exazerbationen ( ) 23,9% p= ,239 0,238 Exacerbations krankenhauspflichtige leading to Exazerbationen hospitalization ( ) Placebo + ICS/LABA +/- LAMA Roflumilast + ICS/LABA +/- LAMA n* *Patienten erlitten mindestens eine Exazerbation; Rate Ratios, 95% CI und p-werte nach negativ binominaler Regressionsanalyse der ITT Population Martinez et al. Lancet 2015; 385,

23 Roflumilast - Nebenwirkungen Sanford, Drugs 2010; 70 (12):

24 Zusammenfassung COPD Welches Medikament und für wen? In COPD Gruppe A sind nur kurzwirksame Bronchodilatatoren notwendig Bei zunehmender Symptomatik: Monotherapie mit LAMAoder LABA Bei höhergradiger COPD (C und D) Duale oder Triple- Therapie Sparsamer Umgang mit ICS wegen Pneumonie Risiko Bei Exazerbation (>2/Jahr): Roflumilast Bei KHK / HI : sparsamer Umgang mit LABA Bei Exazerbation: orales Kortison (5 Tage) Bei Infekt: Antibiose

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