Mechanismen der Krebsprävention am Beispiel sekundärer Pflanzenstoffe

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1 Mechanismen der Krebsprävention am Beispiel sekundärer Pflanzenstoffe Dr. Clarissa Gerhäuser Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

2 Initiation Biotransformation reaktive Moleküle DNA Schäden Hemmung Entgiftung Reparatur Promotion Mutationen Gendefekte veränderte Zellstruktur Antioxidative Mechanismen Entzündungshemmung Hemmung der Tumorpromotion unkontrolliertes Zellwachstum Wachstumshemmung Zell-Differenzierung Progression Tumor Apoptose (programmierter Zelltod) Angiogenese Hemmung

3 Einfluß der Biotransformation DNA Schäden Tumor Krebserregende Stoffe (Karzinogene) Pro- Aktivierung Karzinogene Phase 1 Enzyme Cytochrom P450 Nicht-reaktive Stoffe Konjugation Phase 2 Enzymes GST, NAT UDP-GT, ST Entgiftungsprodukte Ausscheidung

4 Oxidativer Stress und Karzinogenese DNA Schäden O - 2 ROO Mutationen Gendefekte

5 Oxidativer Stress und Karzinogenese DNA veränderte DNA Konformation oxidierte DNA Basen O - 2 ROO DNA Strangbrüche Fehler in der DNA Replikation Mutationen Proteine Oxidation von Proteinen Hemmung der DNA Reparatur Beschleunigtes Zellwachstum Promotion/Progression Tumor

6 Oxidativer Stress Chronisch Entzündungen Infektionen Immunerkrankungen radioaktive und UV-Strahlung O - 2 Überproduktion Reaktive Sauerstoff Species Antioxidantien O - 2 Intrazelluläre anti-oxidative Abwehr ROO ROO

7 Promotionsphase Arachidonsäure Entzündungsmediatoren Cyclooxygenasen Prostaglandine (PGs) lang (> 10 Jahre) reversibel wiederholte Ereignisse Testosteron Aromatase (Cyp19) 17b-Östradiol (E 2 ) Zellwachstum Tumor Invasivität Tumor-induzierte Angiogenese Apoptose Hormone E 2 Krebs-Vorstufen E 2 ER E 2 = 17b-Östradiol ER = Östrogen Rezeptor E 2 ER E 2 E 2 Protein Synthese DNA Schäden Zellwachstum

8 Verlangsamung des Zellwachstums L 1 Signal2 3 R Protein 4 Angriffspunkte: Wechselwirkung von Liganden L (Hormone und Wachstumsfaktoren) mit Rezeptoren R Signal-Übertragung (Kinase Kaskaden) Synthese/Aktivität wachstumsfördernder Onco-Proteine und wachstumshemmenden Tumor-Supressorproteine Wachstumssignal an Nachbarzellen Nachbarzellen

9 Regulation des Zell-Zyklus Zell- Differenzierung S G 2 G 0 G 1 M Apoptose programmierter G 0 : Ruhephase Zelltod G 1 : Gap 1 (Ruhe) Phase S: Synthesephase (Verdopplung der Zellbestandteile) G 2 : Gap 2 (Ruhe) Phase M: Mitosephase (Verteilung auf die Tochterzellen)

10 Progressionsphase > 1 Jahre irreversibel veränderte Zellstruktur unkontrolliertes Zellwachstum: Verlust der Abhängigkeit von Wachstumsfaktoren und Hormonen Apoptose- und Zelldifferenzierungsprozesse gestört Invasives Tumorwachstum Metastasen weitere Anhäufung von Mutationen Krebszellen Abbau der Basalmembran Angiogenese (Neubildung von Blutgefäßen) (Chemo)- Therapie!

11 Mit einer ausgewogenen Ernährung nehmen wir pro Tag ca sekundäre Pflanzenstoffe (1-1,5 g) auf.

12 Nahrungsbestandteile mit potentieller krebspräventiver Aktivität Vitamine Ballaststoffe Mineralstoffe Glucosinolate Flavonoide Carotinoide

13 Glucosinolate = Senföl-Glucoside R C S O HO N OSO 3 K in Kohlgemüsen und Brunnenkresse - Glucose Myrosinase SH R C N O SO 3 K Isothiocyanate R N C S + KHSO 4 NCS Phenethylisothiocyanat (PEITC) O S NCS Sulforaphan

14 Vorkommen von Glucosinolaten Art Brassica oleracea Rosenkohl Blumenkohl Wirsing Rotkohl Grünkohl Weisskohl Brokkoli Gehalt (mg/kg Frischgewicht) Brassica campestris Kohlrübe Brassica pekinensis Chinakohl Brassica napus Raps Nasturtium officinale Brunnenkresse Sinapis alba Senf Eruca sativa Rucola Verhoeven et al., 1997

15 Vorkommen von Glucosinolaten in der Pflanze: Lagerung in Zellkompartimenten durch Zerkleinern, Kauen etc. wird ein Enzym, die Myrosinase (β-thioglucosidase) freigesetzt Spaltung der Glucosinolate zu Isothiocyanaten u.a. aber: durch Kochen wird die Myrosinase inaktiviert! Durchschnittliche tägliche Aufnahme: Japan UK Westdeutschland Vegetarier 112 mg Glucosinolate 30 mg Glucobrassicin, 10 mg Indole 43 mg (32 g Kohlgemüse, 2 / 3 Weißkohl) 110 mg Glucosinolate Shapiro et al. 2001, Conaway et al. 2000, Watzl, 2001

16 Phenethyl-Isothiocyanat (PEITC) Vorstufe: Gluconasturtiin in Brunnenkresse Mechanismen: NCS Hemmung der Initiationsphase: Hemmung der metabolischen Aktivierung (Phase 1) Induktion von Phase 2 Entgiftungs-Enzymen Einfluß auf Signalübertragungswege; Zellzyklusarrest Induktion von Apoptose Pilotstudie mit 11 Rauchern (Hecht et al., 1995, 1999) 60 g Kresse (4-10 mg PEITC) pro Mahlzeit / 3 Tage: signifikante Steigerung der Ausscheidung von Tabakrauch-Karzinogenen und Metaboliten. Klinische Studien zur Lungenkrebsprophylaxe angelaufen

17 Sulforaphan Vorstufe: Glucoraphanin in Brokkoli Mechanismen: vergleichbar mit PEITC O S NCS Krebspräventive Wirksamkeit imtiermodell: Hemmung von Brust-, Magen- und Prostatakrebs sowie von Darmkrebsvorstufen Pilotstudie (12 Freiwillige) (Conaway et al., 2000) Bioverfügbarkeit aus 200 g frischem Broccoli 3x höher als aus gekochtem; mittlere Plasma Spiegel 0.2 µm (max. 0.4 µm nach 2 h)

18 Brokkoli als functional food? Sulforaphan Gehalt x höher als in Broccoli hohe Bioverfügbarkeit (frisch, gut gekaut) krebspräventiv im Tiermodell (DMBAinduzierte Brusttumoren) Brokkolisprossen Fahey et al., 1997, Shapiro et al., 2001

19 Brokkoli als functional food? Sulforaphan Gehalt x höher als in Broccoli hohe Bioverfügbarkeit (frisch, gut gekaut) krebspräventiv im Tiermodell (DMBAinduzierte Brusttumoren) Brassica-Tee Brokkolisprossen mit Sulforaphan-Glucosinolat! Fahey et al., 1997, Shapiro et al., 2001

20 Flavonoide von lat. flavus = gelb Goldrute Sammelbegriff für ca Verbindungen Färberkamille Art Beispiel Quelle Flavanone Naringenin Zitrusfrüchte Flavone Apigenin Sellerie, Petersilie, Thymian Flavonole Quercetin Zwiebeln, Grünkohl ( mg/kg) Äpfel, Kirschen Tee, Rotwein Catechine EGCG Äpfel, Tee Anthocyanidine Cyanidin Schw. Johannisbeeren Kirschen, Trauben ( mg/100g) Isoflavone Genistein Soja (2 mg/g entfettete Sojabohnen) Hollman, P.C., 1998

21 Quercetin ubiquitäres Vorkommen oft an Zucker gebunden gutes Antioxidans Hemmung von Phase 1 Enzymen Entzündungshemmung Hemmung des Tumorwachstums Signalübertragung, Anti-Östrogen HO A O C O B Apoptose, Zelldifferenzierung Pilotstudien (McAnlis et al., 1999, u.a.) 220 g gebratene Zwiebeln (~ 114 mg Quercetin) für 1-7 Tage antioxidative Kapazität im Plasma

22 Relative Bioverfügbarkeit von Quercetin Quercetin (ng/ml Plasma) mg Querc. Aglykon 100 mg Querc.-Rut (Rutin) gebr. Zwiebeln (~ 70 mg Querc.-Glc) Apfelbrei (~ 100 mg Querc.-Gal) t max 4,9h 7,5h 0,7h 2,5h Aufnahme über Glucose Transporter? Spaltung von Glykosiden? Zeit (h) aus: Hollman et al., FEBS Lett. 4418, , 1997 Erlund et al., Europ. J. Clin. Pharmacol. 56, , 2000

23 Modell für die Absorption von Flavonoid Glykosiden Intestinales Lumen FL-Gly FL + Gly zum Kolon und mikrobiellem Abbau Enterozyt SGLT-1 LPH FL-gly CBG FL metabolisierende Enzyme FL-Konjugate Pfortader CBG: cytosolische β-glucosidase LPH: Lactase-Phloridzin Hydrolase SGLT-1: Na-abh. Glucose-Cotransporter FL-Konjugate Hollman et al., 1999; Nemeth et al., 2003

24 Epigallocatechingallat (EGCG) Grüntee Polyphenole (GTP) Camellia (Thea) sinensis L., Theaceae Induktion des Phase 2 Stoffwechsels antioxidativ, entzündungshemmend Hemmung des Zellwachstums Signalübertragung, DNA Synthese wachstumsfördernde (Onco-)Proteine Induktion von Apoptose Hemmung der Angiogenese HO O O C O Humanstudien (Imai et al., Preventive Medicine 1997) Studie mit >8550 Probanden, 9 Jahre Follow-up 10 Tassen Tee / Tag verzögert das Auftreten von Tumoren bei japanischen Frauen keine Nebenwirkungen mit 2.25 g Grüntee Extrakt (337.5 mg EGCG, 135 mg Koffein) / 6 Monate

25 Isoflavone aus Soja Glycine max L. Merr. (Leguminosae) HO Genistein O O Antioxidans Östrogen Agonist/Antagonist Hemmung des Zellwachstums Signalübertragung, Zellzyklusarrest HO Topoisomerase Östradiol Apoptose, Zelldifferenzierung Angiogenesehemmung

26 Carotinoide > 700 natürlich vorkommende Carotinoide bekannt ~ 50 Carotinoide haben Provitamin A Aktivität Carotine (in orange - gelb - rotem Gemüse) CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 b-carotin (ca. 10 mg/100g) Lycopin (ca. 10 mg/100g) Xanthophylle (in grünblättrigem Gemüse) CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 HO Lutein (ca. 20 mg/100g)

27 Carotinoide Carotine: hitze-stabil Bioverfügbarkeit aus gekochtem Gemüse besser als aus rohem ca % bioverfügbar (Absorption im Dünndarm) Bioverfügbarkeit von β-carotin aus Supplementen 5x höher als aus Karotten Xanthophylle: hitze-labil (>50%) meist keine Provitamin A Wirkung mittlere Carotinoidaufnahme in Deutschland: 5.3 mg/tag keine Supplementierung notwendig Watzl und Bub, 2001

28 Epidemiologie Phase III Studie hohe Carotinoid-Spiegel im Plasma: Lungen-, Kopf/ Halsund Speiseröhrenkrebs Lycopin-reiche Ernährung: Prostatakrebsrisiko mit > Rauchern (ATBC) b-carotin (20 mg / Tag / 5-8 Jahre) Lungenkrebs (18-28%); Mortalität (17%) a-tocopherol (50 mg / Tag / 5-8 Jahre) Prostatakrebs (34%); Darmkrebs Lungenkrebs (SELECT Studie zur Prostatakrebs-Prävention durch Vit.E ± Selen ( Probanden) läuft)

29 Carotinoide d-a -a-tocopherol (Vit. E) Krebspräventive Mechanismen: anti-oxidativ, Lipidperoxidation Hemmung von Phase 1 Enzymen Entzündungshemmung Hemmung des Zellwachstums Zelldifferenzierung interzelluläre Kommunikation Immunstimulation

30 Sekundäre Pflanzenstoffe in der Krebsprävention: nicht einen spezifischen, sondern oft vielfältige krebspräventive Mechanismen große Unterschiede im Gehalt und in der Bioverfügbarkeit möglichst vielfältige Mischung essen (rot-gelb-grün) mindestens 5 Portionen Obst und Gemüse pro Tag Gesamtmenge an Inhaltsstoffen ist biologisch wirksam nicht ersetzbar durch Nahrungssupplemente (oft fehlende Wirksamkeit, unbekannte Nebenwirkungen)