Immunglobulin-Substitution bei lymphatischen Erkrankungen

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1 Onkologische Tagesklinik am Diakoniekrankenhaus OTD Immunglobulin-Substitution bei lymphatischen Erkrankungen Manfred Hensel Sektion Onkologie am Diakoniekrankenhaus Mannheim Jahrestagung der DGHO 2016, Leipzig

2 Offenlegung Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit Advisoryboard Baxalta, Grifols 3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds Keine 4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz keine 5. Honorare Referentenhonorar Baxalta 6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Keine 7. Andere finanzielle Beziehungen Reisekostenerstattung Baxalta 8. Immaterielle Interessenkonflikte keine

3 Agenda - Warum Ig bei lymphoproliferativen Erkrankungen? - Was bringen Ig (Studien früher/heute)? - Welche Nebenwirkungen haben Ig? - Wie gibt man Ig (iv/sc)? - Dosierung - Präparate auf dem Markt - Offene Fragen

4 Immunglobulin-Indikationen in der Praxis - Früher bei HIV-Patienten, ITP, Immundefekte, Patienten nach Transplantation, Autoimmunerkrankungen etc. - Heute nur noch selten bei refraktärer ITP - >95% bei Patienten mit primären (CVID) und sekundären Immundefekten (CLL, Myelom, NHL, )

5 Patienten SIGNS gesamt (n=675) 100% 90% 80% 70% 172 NAID 60% 50% 305 SID 40% 30% 20% 10% 0% PID 18 Jahre PID <18 Jahre PID, Primärer Immundefekt NAID, Neurologische Autoimmunerkrankung

6 Patienten Patienten mit SID in SIGNS (n=305) SIGNS gesamt (n=675) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% NAID SID PID 18 Jahre PID <18 Jahre PID, Primärer Immundefekt NAID, Neurologische Autoimmunerkrankung HIV 2% andere 16% Indolentes Lymphom 26% Multiples Myelom 14% CLL 42%

7 Indolente Lymphome, CLL, Myelom - Bisher keine Heilung möglich - indolenter, langsam progredienter Verlauf über Jahre - Meist im Laufe der Jahre Chemo-Immuntherapie nötig - Häufigste Todesursache: Infekte

8 Immundefekt und Infektionen Antikörpermangel in bis zu 85% der CLL-Patienten Korreliert mit Krankheitsdauer und stadium Irreversibel selbst bei Erreichen einer CR Resultiert aus verminderte B-Zell-Funktion und Regulationsdefekt der T-Zellen weitere Störungen des Immunsystems (T-Zell-Dysfunktion, NK-Zell- Dysfunktion, Komplementdefekt, Mukosaler Immundefekt, Neutropenie etc.)

9 Immundefekt und Infektionen 5-J.-Risiko schwerer Infektionen 26 % alle CLL-Patienten 57 % bei niedrigem IgG 68 % bei niedrigem IgG-Spiegel + Binet C Molica, Leuk Lymphoma 1994 Besonders hohes Infektionsrisiko: Behandlungsbedürftige CLL + IgG < 7,4 g/l + IgA<79mg/dl u./o. IgM<21mg/dl (Visentin, Hämatologica 2015)

10 Was kann man tun? - Impfungen? Pneumokokken, Hämophilus, Grippe - Antibiotikaprophylaxe? senkt effektiv Fieber, Infektionen, Hospitalisierung während oder nach Chemotherapie (Cullen, NEJM 2005) Dauereinsatz problematisch (Resistenzen etc.) - Immunglobulinsubstitution?

11 Datenlage Ig bei SID - Effektivität bei primären Immundefekten (PID) sehr gut belegt - Bei PID gute Korrelation zwischen Effektivität und Dosis - S3-Leitlinie Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen, AWMF-Register-Nr. 027/052, Bei SID Datenlage sehr dünn, alte Studien, geringe Fallzahl - Empfehlungen bei SID weit gehend von PID abgeleitet

12 Wichtigste prospektive Studie CLL Placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert 81 CLL-Patienten Therapie: 400 mg/kg IgG alle 3 Wochen über 1 Jahr vs. Placebo Ergebnis: 23 versus 42 bakterielle Infekte (p= 0,01) Beste Wirkung bei Patienten in Binet C und bei Patienten unter Ig-Dauertherapie Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in CLL. N Engl J Med 1988

13 Wichtigste Studie Myelom Placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert 82 Myelom-Patienten 400mg/kg (alle 4 Wo.) vs. Placebo Ergebnis: signifikante Reduktion schwerer Infekte in IVIG-Arm (p=.01) keine lebensbedrohl. Infekte in IVIG-Arm vs. 10 in Placeboarm (p=.002) Chapel et al., Lancet 1994

14 Studien zur Effektivität der IgG-Substitution bei CLL Infekte pro Patientenjahr Autoren N** Design Dosis Infektionsart IgG-Gruppe Kontrollgruppe [Cooperative ]* 81 randomisiert 400 mg/kg KG alle 1,61 2,03 alle 3 Wochen schwere Infektion 0,32 0,38 [Griffiths H 1989] 12 randomisiert 400 mg/kg KG alle 3,44 6,69 alle 3 Wochen schwere Infektion 0,34 1,97 [Jurlander J 1994] 15 historische 10 g alle 2,20 4,50 Kontrolle alle 3 Wochen schwere Infektion 0,36 1,14 p-wert <0,05 <0,05 <0,05 [Boughton BJ 1995] 42 randomisiert 18 g alle 3 Wochen alle 0,29 0,61 schwere Infektion 0,20 0,55 <0,05 [Molica S 1994] 42 Cross over 300 mg/kg KG alle 4 Wochen alle 0,45 0,93 <0,05 * [Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia 1988] ** Patientenanzahl Hensel M., Substitution von Immunglobulinen, in Supportivtherapie bei malignen Erkrankungen, 2. überarbeitete Auflage, Deutscher Ärzteverlag 2012

15 Meta-Analyse Cochrane-Collaboration Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M, Ben-Bassat I, Leibovici L, Shpilberg O. Leuk Lymphoma May;50(5): Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis. Raanani P et al. Leuk Lymphoma 2009

16 Infektionen 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% bei Einschluss IgG neu initiiert (n=94) bei Einschluss IgG fortgeführt (n=207) Follow up 6 Monate (n=288) Follow up 1Jahr (n=245) keine Infektion Allgemeine Infektionen Schwere bakterielle Infekte Andere schwere Infektionen Follow up 1.5 Jahre (n=220) Follow up 2 Jahre (n=188) 3 1 Follow up 2.5 Jahre (n=47)

17 Infektionen 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% bei Einschluss IgG neu initiiert (n=94) bei Einschluss IgG fortgeführt (n=207) Follow up 6 Monate (n=288) Follow up 1Jahr (n=245) keine Infektion Allgemeine Infektionen Schwere bakterielle Infekte Andere schwere Infektionen Follow up 1.5 Jahre (n=220) Follow up 2 Jahre (n=188) 3 1 Follow up 2.5 Jahre (n=47)

18 Infektionen 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% bei Einschluss IgG neu initiiert (n=94) bei Einschluss IgG fortgeführt (n=207) Follow up 6 Monate (n=288) Follow up 1Jahr (n=245) keine Infektion Allgemeine Infektionen Schwere bakterielle Infekte Andere schwere Infektionen Follow up 1.5 Jahre (n=220) Follow up 2 Jahre (n=188) 3 1 Follow up 2.5 Jahre (n=47)

19 Feiten, S, Weide, R., pers. Kommunikation Anzahl (antibiotikapflichtiger) Infekte - Mittelwerte t0 (n=74) 1,4 1,9 t1 (n=61) 0,7 0,9 t2 (n=50) 0,5 0,8 t3 (n=38) 0,5 0,8 t4 (n=28) 0,5 0,7 Anzahl Infekte t5 (n=22) 0,4 0,5 Anzahl antibiotikapflichtiger Infekte t6 (n=22) 0,3 0,4 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Lebensqualität von Patienten unter einer Immunglobulinsubstitutionstherapie Seite 20

20 Feiten, S, Weide, R., pers. Kommunikation Ergebnisse EQ-5D: Heutiger Gesundheitszustand Mittelwerte schlechteste Gesundheit beste Gesundheit t0 (n=74) 56 t1 (n=61) t2 (n=50) t3 (n=38) t4 (n=28) t5 (n=22) t6 (n=22) Lebensqualität von Patienten unter einer Immunglobulinsubstitutionstherapie Seite 21

21 Sicherheit - i.d. Regel gute Verträglichkeit - Gelegentlich Sofortreaktionen während der Infusion und Spätreaktionen nach Stunden bis Tagen (Fieber, Gliederschmerzen etc.) - Sehr selten anaphylaktoide Reaktion ausgelöst durch patienteneigene Anti-IgA-AK, z.b. bei selektivem IgA- Mangel, IgA-Mangel plus IgG-Subklassenmangel oder CVID (iv > sc) - Übertragung von Pathogenen seit über 15 Jahren nicht mehr nachgewiesen (AWMF-Leitlinie PID 2012)

22 Art der Anwendung 1952 Erste Anwendung von Ig s durch Bruton 8-jähriger Junge; subkutan zur leichteren Anwendung von Ig er Jahre IV-Verabreichung Entwickelte sich zur häufigsten Art der Anwendung, nachdem dank verbesserter Ig-Aufreinigungsverfahren die UEs reduziert werden konnten Hyaluronidase-unterstützte Infusion von SCIg Verwendung von rhuph20 für eine bessere Verteilung und Resorption von Ig er bis 1970er IM-Verabreichung Schmerzhaft und bei vielen Patienten mit systemischen Nebenwirkungen verbunden er SC-Verabreichung Wurde durch die Entwicklung höher konzentrierter Ig- Produkte wiederentdeckt 2 1. Bruton OC. Pediatrics. 1952;9: Jolles S. Immunotargets Ther. 2013:2; IDF guide for nurses: Immunoglobulin therapy for primary immunodeficiency diseases. Abrufbar unter: Aufgerufen am 22. September Wasserman RL, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):

23 Intravenös oder subcutan? - AWMF-Leitlinie PID 2012 Kernaussage 6: Die subkutane Applikation mit einem 16%igen oder 20%igen polyvalenten Immunglobulinpräparat wird im Vergleich mit der intravenösen Applikation in Bezug auf Effektivität als gleichwertig angesehen. Evidenzgrad: Ia; Empfehlungsgrad: A - Vorteile IV: Patient wird von Praxis gesehen, Kommunikation, für manche alte Patienten einfacher durchführbar - Vorteil SC: kein i.v.-zugang nötig, mehr Patientenautonomie, weniger UW

24 Präparate auf dem Markt Hersteller Produkt pro 10g (Rote Liste 2016) Baxalta/Shire Kiovig i.v.10% 905 HyQvia s.c. 10% 959 Biotest Intratect i.v. 10% 979 CSL Behring Privigen i.v. 10% 997 Hizentra s.c. 20% 748 Grifols Gamunex i.v. 10% 986 Flebogamma DIF i.v. 10% 851 LFB IQYMUNE i.v. 10% 984 Octapharma Octagam i.v. 10% 979 Gammanorm s.c. 16,5% 720 AWMF-Leitlinie PID 2012: Polyvalente Immunglobulinpräparate sind in Bezug auf die Wirksamkeit als weitgehend gleichwertig anzusehen. Evidenzgrad: III; Empfehlungsgrad: A

25 Wann behandeln? Welche Dosierung?

26 Leitlinien der Bundesärztekammer - Klinisch relevantes Antikörpermangelsyndrom liegt vor bei subnormaler Immunglobulin-Serumkonzentrationen (nach Definition der Mehrzahl der oben genannten Studien <6 g/dl) und Auftreten von mind. 3 schweren bakteriellen Infektionen des Respirations-, Verdauungs- oder Urogenitaltraktes oder 1 Sepsis/J. - Bei CLL- und multiplen Myelom-Patienten mit einem sekundären Antikörpermangelsyndrom und einer klinisch relevanten Infektanfälligkeit soll eine ivig-substitution durchgeführt werden. (höchster Empfehlungsgrad, Level of Evidence 1A) - IgG-Dosierung von 0,2-0,4 g/kg KG alle 3-4 Woche (=15-30 g bei 75 kg KG) 4. überarbeitete und aktualisierte Auflage 2014

27 IgG-Talspiegel und Pneumoniehäufigkeit pro 1 g/l Anstieg im Talspiegel ->27% Reduktion von Pneumonien I.V.-Gabe Meta-Analyse, 17 Studien zu Talspiegel und Pneumoniehäufigkeit Orange JS. et al. Clin Immunol 2010;137:21 30

28 Dosierung der 3 häufigsten Immunglobuline Kiovig Privigen Intratect Behandlungsdauer (Monate) 21,4 11,9 28,3 Dosierung (mg/kg) Ig Infusionsdauer (h/d) 2,0 1,9 2,0 Intervall (alle Wochen) 4,7 4,0 3,6 Ø Dosierung (mg/ kg KG / 4 Wochen) empfohlene IgG-Dosierung 0,2-0,4 g/kg KG alle 3-4 Woche (Leitlinie BÄK 2012)

29 i.v. Ig-Dosierung bei SID mg/kg KG /4 Wochen n.a. < < < > % 10% 20% 30% 40% 50%

30 i.v. Ig-Dosierung bei PID mg/kg KG /4 Wochen n.a. < < < > % 10% 20% 30% 40% 50%

31 Dauer der Immunglobulinsubstitution - Versuch der Beendigung der Immunglobulinsubstitution kann bei stabilen Bedingungen z.b. nach 1 Jahr erwogen werden - Substitution nur über den Winter? - Verlauf des Immundefektes bei neuen Substanzen (Ibrutinib, Idelasilib, Venetoclax, Elotuzumab, Daratumumab etc.) unbekannt

32 Offene Fragen Immunglobuline bei SID - Effektivität intravenös vs. subkutan, randomisierter Vergleich - Optimale Dosierung - Substitution parallel zu Chemotherapie? - Effektivität unter heutigen Therapiebedingungen - Verlauf des Immundefektes bei neuen Substanzen (Ibrutinib, Idelasilib, Venetoclax, Elotuzumab, Daratumumab etc.) unbekannt

33 Zusammenfassung - Reduziert wahrscheinlich Anzahl und Schwere von Infektionen, bessert Lebensqualität - Ig-Substitution bei CLL, falls: IgG < 6 g/l und mindestens 3 Infekte/Jahr und/oder Sepsis - intravenös vs. subkutan wahrscheinlich gleich effektiv - Optimale Dosierung unklar (Tipp: Beginn 20 g/4 Wo.) - Dosierung nach Ig-Talspiegel und Klinik erscheint sinnvoll