Nicht alles ist Alzheimer: Neurokognitive Störungen bei Multipler Sklerose und deren therapeutische Relevanz

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1 Nicht alles ist Alzheimer: Neurokognitive Störungen bei Multipler Sklerose und deren therapeutische Relevanz Hubertus Lohmann Klinik für Allgemeine Neurologie Department für Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster

2 Historisches Friedrich von Frerichs ( ) Jean-Martin Charcot ( ) 2

3 Überblick Welche neurokognitiven Störungen können sich zeigen? Von welchen klinischen u. bildgebenden Parametern hängen neurokognitive Störungen ab? Wie kann die neurokognitive Störungen erkennen? Welche Therapie hilft bei neurokognitiven Störungen? 3

4 Neuropsychologische Beeinträchtigungen bei MS 54-65% in Spezialzentren, 43% in neurologische Praxen 1 Häufig in Frühstadien 2, teilweise isoliert Unabhängig von Krankheitsdauer, Klinik, Schubrate, GdB 3 Sehr interindividuell variabel, teilweise erklärbar durch zerebrales Läsionsmuster Selten demenzielle Syndrome 1 Rao et al. (1991), 2 Feuillet et al., 2007; Potegas et al., 2008; Achiron et al., 2003; Amato et al.,

5 Neuropsychologische Beeinträchtigungen bei MS Gedächtnis 22-31% Vigilanz 7-8% Sprache 8-9% Gedächtnis 22-31% Flexibilität 13 19% Kognitives Tempo 7-8% Angaben nach Rao et al. (1991); Anbildung i. A. a. Calabrese (2007) 5

6 Moderatoren neuropsychologischer Beeinträchtigungen bei MS Befund (Anamnese, Exploration, VB, Testung) Hirnfunktion Einwirkung von... Schübe Medikation Anstrengungsbereitschaft Depressivität / Fatigue Schmerzen / körperliche Faktoren Weicher Indikator 6

7 Einfluss kognitiver Störungen auf die Alltagsaktivitäten Arbeitsplatz p<0.01 Soziale Aktivitäten p<0.05 Persönliche Betreuung p<0.01 Sozialeinrichtungen Finanzielle Situation Beförderung/Transport Kognitiv intakt (n=52) Kognitiv eingeschränkt (n=48) Eigene Wohnung Environmental Status Scale, Mittelwert Verschlechterung [Rao et al.,1991] 7

8 Zeitpunkt neuropsychologischer Defizite am Beispiel eines CIS 40 Patienten vs. 30 Gesunde Kontrollprobanden Ausführliche neuropsychologische Testbatterie (verbales u. figurales Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Konzentration, Verarbeitungstempo, Sprache und Abstraktionsvermögen) 8

9 Kognitive Beeinträchtigungen bei CIS-Patienten Patienten mit neuropsychologischen Defiziten > 2 Tests 57% Neuropsychologische Tests Brief Repeatable Battery (BRB) Anteil (%) mit abnormalen Tests CIS* Patienten Gesunde Kontrollen 58% 13% p< Wechsler Memory Scale R 50% 17% Patienten (%) Selective Reminding Test (SRT) 28% 3% Pictures 28% 10% PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test) 25% 7% 7% PASAT 3-seconds interval 23% 3% Digit span 23% 7% CIS Patienten n=40 Gesunde Kontrollen n=30 Auditory mode 23% 3% [Feuillet et al., 2007] 9

10 Zusammenhang mit zerebraler Bildgebung (I) mäßiger Betrag der absoluten Läsionslast auf die Kognition (strategische Läsionen!!!) Strategische Läsionen entscheiden über kognitive Defizite Atrophie prädisponiert für schlechte kognitive Entwicklung 1 Anstieg kortikaler Läsionen über die Zeit 0

11 Zusammenhang mit zerebraler Bildgebung (II) 1 1

12 Prägnanztypen der Läsionsverteilung Leichtgradige und eher isolierte Funktionsdefizite Aufmerksamkeitsu. mnestische Funktionsdefizite Diffuse neurokognitive Defizite + Depressivität / Fatigue Tiemann et al.,

13 Hinweise / Risiken für neurokognitive Störungen Anamnese - Eigenständiges Klagen über kognitive Einschränkungen (Cave: eher Hinweise auf geringgradige Einschränkung) - Fremdanamnese(!) - Berufliche oder private Veränderungen - Beschwerden anderer - Herabgesetzte Stimmung - Sekundär progressiver Verlaufstyp - Psychiatrische Komorbiditäten (insb. Depression) Verhaltensbeobachtung Sprache (z.b. Wortfindungsstörungen) Handlungsplanunng (Umständlichkeit, Wiederholungen, mangelnde Gesprächsfokussierung) Mnestik (Wiederholungen, Gedankenabrisse, diffuser Beschwerdenbericht) 13

14 Basisdiagnostik Multiple Sklerose Inventar Cogntion (MUSIC) 1 - Dauer: 10 min - 4 kognitive Domainen (Lern- u. Merkfähigkeit, Worteinfall, Konzentration) + Fatigue Multiple Sclerosis Inventory of Cognition in Adolescents (MUSICADO) Calabrese et al. (2004) Psychoneuro 30(7): ; 2 Calabrese et al. (Studienzentrum Freiburg)

15 Assessment kognitiver Störungen 2. SDMT (Symbol Digit ModalitiesTest) Dauer ~5 min Erfasst: Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit Anhaltende Aufmerksamkeit und Konzentration Standardisiert und normiert Einfache Anwendung Sensitivität 69-75% Spezifität 85-90% [Smith 1982] 15

16 Prozedere bei der Erfassung kognitiver Defizite bei MS Diagnose MS nach McDonald Kriterien 2005/2010 [Polman et al., 2005/2011] 1. Kognitive Screening Tests (MUSIC, SDMT) Ungenügendes Testergebnis? 2a. NEIN 2b. JA Beratung, Monitoring Re-Evaluation, wenn Arzt kognitive Einschränkungen vermutet oder Patient berichtet subjektiv über kognitive Defizite Erweiterte neuropsychologische Abklärung durch qualifizierte Spezialisten Profil [Calabrese et al., 2011] 16

17 Symptomatische Behandlung Cholinesterase-Hemmer NMDA-Rezeptorantagonisten L-Amphetaminsulfat Methylphenidat Verbesserung von Teilaspekten kognitiver Störungen möglich 17

18 Immunmodulatoren (1) Produkt Studie (MS subtype) N Kognitive Tests Referenz Key Findings Avonex Subgruppe der Avonex pivotalen Studie (RRMS) 83/166 Umfangreiche NP Batterie Fischer et al, Ann Neurol, 2000 Nach 2 Jahren, weniger Verschlechterung in den kognitiven Funktionen Avonex SPMS pivotale Studie (60μg/W) 217/436 PASAT als Teil des MSFC Cohen et al 2002 Kein signifikanter Unterschied zu Placebo Rebif Kohorte (RRMS) Anwendungs-beobachtung 550 Rao BRB-N Patti et al, Mult Scler, 2009 (2 Jahre) Patti et al, Mult Scler, 2010 (3 Jahre) Dosisabhängige Beeinflussung kognitiver Funktionen (Rebif 44 > Rebif 22) Rebif Open label Keine Kontrollgruppe 152 Rao BRB-N Stroop-Test und andere Bastianello et al 2011 BMC Neurology Nach 3 Jahren weniger Patienten mit CI in 44 µg-gruppe im Vergleich zur 22µg- Gruppe Copaxone Pivotale Studie (RRMS) 10-Jahre Follow-up /251 Rao BRB-N Rao BRB-N Weinstein et al, Arch Neurol, 1999; Schwid et al, J Neurol Sci, 2007 Nach 2 Jahren kein Effekt auf Kognition Nach 10 Jahren, nur Test für Aufmerksamkeit zeigt Abnahme in der Gesamtgruppe Copaxone Open label 30 PASAT Mori et al 2012 Verbesserung nach 3 Monaten Keine Kontrollgruppe Abstract AAN Cop oder IFN beta vs. Cop + IFN beta CDMS Open label 83 MSFC, SDMT, MSIS-29 (high perceived psychological impact) Ytterberg et al 2007 Kein Vorteil der Kombination auf MSFC, SDMT, sondern nur auf MSIS-29 (p=0.036) Kontrollierte Studien, positives Ergebnis Kontrollierte Studien, negatives Ergebnis offene Studien, positives Ergebnis offene Studien, negatives Ergebnis 18

19 Immunmodulatoren (2) Produkt Studie (MS subtype) N Kognitive Tests Referenz Key Findings Betaferon RRMS Randomisiert, doppelblind, Placebo-kontrolliert 30/372 NP Batterie Pliskin et al, Neurology, 1996 Signifikanter Unterschied bei visual delay recall measure (p=0.003 ;8.0 MIU dose) Betaferon RRMS 14 BRB-N Gerschlager et al 2000 Signifikante Verbesserung in einigen Tests Betaferon Single center, open-label, RRMS 28 BRB-N Barak et al, Europ Neurol, 2002 Signifikante Verbesserung der Aufmerksamkeit, Konzentration, visuelles Lernen und Erinnern (p=0.024, p=0.006 and p=0.005), keine Verschlechterung der anderen Parameter Betaferon RRMS offene Longitudinalstudie 52 BRB-N Lanzillo et al 2006 Betaferon stabilisiert/verbessert bei 98% der Patienten signifikant Informations-verarbeitung und -abruf, Aufmerksamkeit und Konzentration, Visuell-räumliche Funktionen Betaferon Single center, open label, RRMS 16 Kognitive P300 + AEP Flechter et al, Isr Med Assoc J, 2007 Signifikante Reduktion der P300 Amplitude and Latenz; significant improvement in preservative response (raw scores, p=0.001 and p= ), respectively Betaferon CIS, randomisiert, doppelblind, Placebo-kontrolliert 358/46 8 PASAT als Teil des MSFC Kappos et al, Lancet Neurol, 2009 Signifikante Verbesserung im PASAT z-score (p=0.0045) Betaferon Subgruppe der EU-SPMS Registrierungsstudie 196/71 8 BRB-N Langdon et al., Abstract ECTRIMS 2002 Betaferon-Patienten zeigen geringere Abnahme der kognitiven Leistungen EUSPMS Study 1998 Kontrollierte Studien, positives Ergebnis Kontrollierte Studien, negatives Ergebnis offene Studien, positives Ergebnis offene Studien, negatives Ergebnis 19

20 Immunmodulatoren (3) Produkt Studie (MS subtype) N Kognitive Tests Referenz Key Findings Natalizumab Open label Keine Baseline Keine Kontrollgruppe Wochen SDMT MSNQ Morrow et al 2010 Mult Scler Verbesserung im SDMT und MSNQ Natalizumab Open label Keine Kontrollgruppe 29 vortherapierte Pat. 6 Monate 6 verschiedene Tests Lang et al 2011 Eur Neurol Verbesserung in 4 Tests Natalizumab Open label Quasi Kontrollgruppe 17 7 (stabile MS) Verschiedene Tests Mattioli et al 2011 Neurol Sci Verbesserung vs. basline in einigen Tests Natalizumab Open label Keine Kontrollgruppe 39 (1 Jahr) 11 (2 Jahre) Verschiedene Tests Mattioli et al 2011 Neurol Sci Verbesserung vs. basline in einigen Tests Natalizumab Open label Keine Kontrollgruppe 100 BCcogSEP Jung et al 2011 Poster ECTRIMS Verbesserung bei einem Teil der Patienten Natalizumab Open label Keine Kontrollgruppe Beobachtungsstudie 89 ICE CDD Kane et al 2011 Poster AAN Keine Verschlechterung kognitiver Funktionen Natalizumab Open label NTZ vs IFN beta 12 vs. 14? Amato et al 2011 Poster AAN Anzahl Tests mit Verschlechterung geringer unter Natalizumab Natalizumab Open label Keine Kontrollgruppe 66 (1 Jahr) 28 (2 Jahre) Rao BRB-N Stroop-Test Iaffaldano et al 2011 Poster AAN Verbesserung im CI-Index MSNQ MS Neuropsychological Screening Questionnaire / BCcogSEP French adaption of BRP / ICE Index of Cognitive Deficiency / CDD Code Substitution Delay / CI-Index evaluiert aus BRB und Stroop-Test 20

21 Fazit Neurokogntive Störungen bei MS sind häufig Aufmerksamkeits-, exekutive und mnestische Defizite sind häufig Defizitrisiko: SPMS, Atrophie Screenings erlauben zeitlich ökonomische Untersuchung Immunmodulatorische Therapeutika haben positiven Einfluss auf Kognition 2 1

22 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 22