Heterocyclen, heterocyclische Natur- und Wirkstoffe

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1 Heterocyclen, heterocyclische Natur- und Wirkstoffe OC 10, 2 V (2 SWS), 3.0 CP Zielgruppen: Chemie-Master: Wahl-Modul OC VII (Organische Naturstoffchemie I) Chemie Lehramt (Wahlfach) Interessenten anderer Fachrichtungen, z.b. Graduiertenprogramme Leistungskontrolle: 1 Abschlussklausur, Nachklausur; zur Vorbereitung: Übungsblätter Begleitmaterial: zur Einführung: Lehre nach Anmeldung an die Veranstaltung: HIS-LSF-POS: Bemerkungen zu diesem Skript: kein 1:1 Abbild der Vorlesungsbilder, da teilweiser Verzicht auf Fotos und druckintensive Abbildungen Verzicht auf spezielle Hinweise/Ergänzungen Aktualisierungen während der Vorlesung möglich OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 1

2 Modul OC VII Organische Naturstoffchemie I SS 2016 Änderungen möglich Montag OC10 (Heterocyclen...) Mittwoch OC11 (Enzyme ) Het Enz Het Enz Het Enz Het Enz Feiertag Enz Het Enz Het Enz Het Enz Het Enz Het Enz Het Enz Het Enz Het Klausur Enz Het Het Het Klausur Het OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 2

3 1/3 der derzeit registrierten Substanzen umfangreichste Stoffklasse der organischen Chemie breit gefächerte chemische, biologische und technischen Relevanz viele Naturstoffe: Vitamine, Hormone, Antibiotika, Alkaloide,. Pharmaka, Pflanzenschutzmittel usw Farbstoffe, Oligomere, Polymere usw Bekannte aber auch neue Struktur- und Reaktionsprinzipien Deutsch, 1. Aufl Warum Heterocyclen?? Lehrbücher: Englisch, 2. Auflage , 65,- Englisch, 1. Auflage (Softcover) (Hardcover) Englisch, 3. Auflage 2012 Softcover 79,90 Hardcover 109,90 E-Book: 70,99 OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 3

4 1 Einführung 2. Systematische Nomenklatur 2.1 Hantzsch-Widman-Nomenklatur 2.2 Austauschnomenklatur 3. Dreiring-Heterocyclen 3.1 Vergleichende Betrachtungen Strukturparameter Gemeinsames Syntheseprinzip Gemeinsame Eigenschaften u. Reaktionen 3.2 Oxirane (Epoxide) Herstellung Reaktionen Eigenschaften und Verwendung Natürliches Vorkommen 3.3 Thiirane 3.4 Aziridine: Reaktionen, Vorkommen 3.5 Azirine: Herstellung, Reaktionen Ring-Heterocyclen mit 2 Heteroatomen Dioxiran Oxaziridine 3.7 Zusammenfassung Dreiringe 4. Vierring-Heterocyclen 4.1 Oxetan Struktur, Herstellung, Reaktionen Oxetanon, b-lactone, Vorkommen 4.2 Azetidin und Derivate Struktur, Herstellung, Reaktionen Azetidin-2-on; b-lactame 4.3 Zusammenfassung: Vierringe 5. Fünfring-Heterocyclen 5.1 Vergleichende Betrachtungen Bindungsverhältnisse Gemeinsame Syntheseprinzipien Reaktionsprinzipien 5.2 Sauerstoffhaltige Fünfringe - Herstellung, Reaktionen, Vorkommen Furan Benzofuran Tetrahydrofuran 5.3 Stickstoffhaltige Fünfringe Herstellung, Reaktionen, Vorkommen Pyrrol Indol (Benzo[b]pyrrol) Pyrrolidin 5.4 Schwefelhaltige Fünfringe Herstellung, Reaktionen, Vorkommen Thiophen Thiophenderivate Benzothiophene Dihydrothiophene 5.5 Fünfringe mit mehreren Heteroatomen Herstellung, Reaktionen, Vorkommen Oxazol und Thiazol Benzoxazol Benzothiazol Isoxazol und Derivate ,5-Diydroisoxazol Imidazol und Derivate Pyrazol, Triazol und Tetrazol OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 4

5 6. Sechsring-Heterocyclen 6.1 Sauerstoffhaltige mit 1 Het-atom - Herstellung, Reaktionen, Vorkommen Pyrylium-Ion Benzopyrylium-Salze H-Pyran H-Chromen H-Pyran-2-on H-Chromen-2-on (Cumarin) H-Pyran H-Pyran-4-on H-Chromen und 4H-Chromen-4-on (Chromon) Di- und Tetrahydropyrane ,4-Dihydro-2H-pyran Chroman (Dihydrobenzopyran) Tetrahydropyran 6.2 Stickstoffhaltige Sechsring- Heterocyclen mit 1 Heteroatom Pyridin Struktur Pyridin-Synthesen Reaktionen von Pyridin Additionen an Pyridinium-Ionen Seitenketten-Reaktivität am Pyridin Pyridin-N-oxide Oxidation und Reduktion von Pyridinderivaten Vorkommen und Bedeutung Chinolin Herstellung Reaktionen Vorkommen und Bedeutung Isochinolin Herstellung Reaktionen Vorkommen und Bedeutung Dibenzopyridin Piperidin 6.3 Sechsring-Heterocyclen mit mehreren Heteroatomen - Herstellung, Reaktionen, Vorkommen Übersicht: gemischte Heterocyclen Diazine: Übersicht, Pyridazin und Pyrazin Triazine, v. a. 1,3,5-Triazin Pyrimidin und Derivate Purine Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren Pteridine 7. Sieben- und Achtring-Heterocyclen 7.1 Allgemeine Übersicht 7.2 Azepine 7.3 Diazepine 7.4 Höhergliedrige Heterocyclen OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 5

6 Was sind Heterocyclen?? 1. Einführung Heteroatome: Im Prinzip alle Elemente außer Alkalimetalle N-Atom am häufigsten; dann: O- and S-Atome. seltener: Se-, Te-, P-, As-, Sb-, Bi-, Si-, Ge-, Sn-, Pb- oder B-Atome OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 6

7 Typen von Heterocyclen?? (1) Gesättigte Heterocyclen (Heterocycloalkane), z.b.: (2) Partiell ungesättigte Systeme (Heterocycloalkene), z.b..: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 7

8 (3) Systeme mit der maximalen Zahl nichtkumulierter Doppelbindungen, z.b.: Heteroannulene (4) Heteroaromatische Systeme OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 8

9 2. Systematische Nomenklatur Trivialnamen: Ist ein Trivialnamen nach IUPAC zugelassen, dann muss er angewendet werden! OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 9

10 2.1 Hantzsch Widman Nomenklatur (1) Art des Heteroatoms Präfix(e) Priorität Element Präfix Element Präfix O oxa Sb stiba S thia Bi bisma Se selena Si sila Te tellura Ge germa N aza Sn stanna P phospha Pb plumba As arsa B bora Bei auf Präfix folgendem Vokal:.. OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 10

11 (2) Größe des Ringes und Sättigungsgrad Endung Endungen Ringgröße N-haltig N-frei Stammverbindung maximal ungesättigt gesättigt Stammverbindung maximal ungesättigt 3 irin (wenn nur N) iridin iren iran gesättigt 4 et etidin et etan 5 ol olidin ol olan 6 in (inin) an (inan) (in Ausnahmefällen) 7 epin epan 8 ocin ocan dto. 9 onin onan 10 ecin ecan (3) Anwendung: Monocyclische Systeme OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 11

12 teilweise gesättigte Ringe: vier- und fünfgliedrige Heterocyclen: spezielle Endungen bei einer Doppelbindung: N-haltig N-frei viergliedrig etin eten fünfgliedrig olin olen Präfixe dihydro-, tetrahydro-,...perhydro Kennzeichnung der Lage der Doppelbindung (4) Monocyclische Systeme, zwei oder mehrere gleichartige Heteroatome OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 12

13 (5) Monocyclische Systeme, zwei oder mehrere verschiedene Heteroatome (6) Durch eine Einfachbindung miteinander verbundene identische Systeme Präfix: bi-, tert-, quarter-, OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 13

14 (7) Kondensierte bicyclische Systeme mit einem Benzolring Trivialname für die ganze Verbindung: Trivialname für die heterocyclische Komponente: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 14

15 Nummerierung des Gesamtsystems: unabhängig von der Nummerierung der Komponenten: Gesamtsystem in rechtwinkliges Koordinatensystem: möglichst viele Ringe auf der waagerechten Achse, möglichst viele Ringe im rechten oberen Quadranten Nummerierung im Uhrzeigersinn beginnend bei demjenigen Atom, das an der Ringkondensation nicht beteiligt ist und sich am weitesten links im obersten Ring oder im am weitesten rechts stehenden Ring der obersten Reihe befindet. C-Atome, die mehreren Ringen angehören, werden bei der Nummerierung übergangen, Heteroatome in derartigen Positionen dagegen einbezogen. Bestehen für das Gesamtsystem mehrere Orientierungsmöglichkeiten im Koordinatensystem, dann gilt diejenige, bei der die Heteroatome die niedrigsten Zahlen erhalten: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 15

16 (8) Bi- und polycyclische Systeme mit zwei oder mehreren Heterocyclen Grundkomponente festlegen: Kriterien der Reihe nach bis Entscheidung getroffen. Grundkomponente ist... 1) eine stickstoffhaltige Komponente 2) eine Komponente mit einem Heteroatom außer Stickstoff mit Priorität möglichst weit oben 3) eine Komponente mit möglichst vielen Ringen, für die ein Trivialname zugelassen ist 4) die Komponente mit dem größten Ring, 5) die Komponente mit den meisten Heteroatomen, 6) die Komponente mit der größten Zahl verschiedener Heteroatome, 7) die Komponente mit den meisten Heteroatomen, die in Priorität am höchsten stehen, 8) die Komponente, deren Heteroatome die niedrigsten Zahlen aufweisen. OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 16

17 Zwei Komponenten: Pyridin und Pyrimidin 5. Kriterium: Grundkomponente ist Pyrimidin Kennzeichnung der Bindungen zwischen den Ringatomen: Buchstaben für Grundkomponente entsprechend der fortlaufenden Nummerierung Zahlen für ankondensierte Komponente (Prinzip der niedrigstmöglichen Stellenangaben) Name der ankondensierten Komponente (endet auf o) vor den Namen der Grundkomponente Dazwischen in eckigen Klammern die beiden Ringen gemeinsamen Atome durch Zahlen und Buchstaben Reihenfolge der Zahlen muss der Buchstabierungsrichtung der Grundkomponenten entsprechen) Nummerierung des Gesamtsystems OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 17

18 (9) Indizierter Wasserstoff OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 18

19 (1) Monocyclische Systeme 2.2 Austausch-Nomenklatur HW: Silol HW: 1,4,2-Thiazasilan (2) Bi- und polycyclische Systeme OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 19

20 Vergleich: H. W. / Austausch-Nomenklatur Benennung nach H.-W. Nomenklatur: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 20

21 3. Dreiring-Heterocyclen Carbocyclen: 1. ungünstige Bindungswinkel Baeyer-Spannung ( Winkelspannung ) 2. nicht ideal gestaffelte Konformationen Pitzer-Spannung ( Torsionsspannung ) Ringspannung.. Cyclopropan: 37 kj/mol Cyclobutan: 26 kj/mol Cyclopentan: 5.4 kj/mol Cyclohexan: ~0 kj/mol! OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 21

22 H-C-H MO-Theorie: sp 2 Anteil, p-charakter OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 22

23 3.1 Vergleichende Betrachtungen Strukturparameter: Dreieck: nahezu gleichseitiges Dreieck, vergleichbare Bindungslängen und -winkel Oxiran Aziridin Thiiran Ringspannung [kj/mol] Dipolmoment: [D] NMR: d ( 1 H) (C H), 1.0 (N H) 2.27 d ( 13 C) spitzwinklig: größerer Atomradius des S-Atoms OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 23

24 Gemeinsame Syntheseprinzipien: (1) Intramolekulare S N Reaktion (1,3-Eliminierung): Oxirane: aus b-halogenalkoholen ("Halohydrinen") Thiirane: Cyclisierung von b-substituierten Thiolen Aziridine: Cyclisierung von b-substituierten Aminen Namensreaktion? OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 24

25 (2) [2+1]-Cycloaddition: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 25

26 Gemeinsame Eigenschaften und Reaktionen: (1) Basizität (2) Ringöffnungsreaktionen mit Nucleophilen: Oxirane: Thiirane: Aziridine: Dimethylamin: pk B = 3.13 Aziridin: pk B = 6.02 Anilin: pk B = 9.38 OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 26

27 (3) Ringtransformationen: = OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 27

28 (4) "Entfernung" des Heteroatoms: Oxirane: Deoxygenierung Thiirane: Desulfurierung Aziridine: Deaminierung OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 28

29 3.2 Oxiran(e) Herstellung: (2) Darzens-Reaktion (1904): (3) Corey-Synthese (1962): OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 29

30 zu (1) Moderne Epoxidierungsmethoden: Green Chemistry : Sharpless-Katsuki-Epoxidierung (1980, NP 2001): (Synthesis 1986, 89) Jacobsen-Epoxidierung: (JACS 1991, 7063) OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 30

31 3.2.2 Reaktionen Ringöffnung: stereoselektiv! Regioselektivität? Reduktion zu Alkoholen: Isomerisierung zu Carbonylverbindungen: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 31

32 3.2.3 Eigenschaften und Verwendung Technik: Ethylenoxid, Propylenoxid, (Chlormethyl)oxiran (Epichlorhydrin) Natürliches Vorkommen OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 32

33 Steroid-Biogenese über Squalenepoxid: Angew. Chem. 2015, 8817 OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 33

34 3.3 Thiiran(e) farblose, in Wasser kaum lösliche Flüssigkeit, Sdp. 55 C Sulfid-Kontraktion nach Eschenmoser: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 34

35 3.4 Aziridine Ringöffnung durch Nucleophile: Reaktionen als Nucleophil: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 35 36

36 Vorkommen: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 36

37 3.5 Azirine (2H-Azirin) Addition von Nucleophilen: Herstellung: nur theoretisch: intramolekulare Iminbildung: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 37

38 Thermolyse oder Photolyse von Vinylaziden Aus methylierten Dimethylhydrazonen: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 38

39 3.6 Dreiring-Heterocyclen mit 2 Heteroatomen Dioxirane Oxon : 2 KHSO 5 KHSO 4 K 2 SO 4 als Oxidationsmittel: z.b. OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 39

40 3.6.2 Oxaziridine Herstellung: (Synlett 2013, 2773) Ringöffnung durch Nucleophile: Reduktion zu Iminen als Oxidationsmittel: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 40

41 Zusammenfassung: Dreiring-Heterocyclen: Synthese: intramolekulare nucleophile Substitution [2+1]-Cycloaddition Reaktivität 1. Ringspannung, 2. Art des Heteroatoms Ringöffnung durch Nucleophile "Entfernung" der Heteroatome nichtbindende Elektronenpaare Basen Reaktion mit Elektrophilen. Isomerisierung zu aliphatischen Verbindungen Oxirane bedeutend in der organischen Synthese OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 41

42 4. Vierring-Heterocyclen 4.1 Oxetan Herstellung: (1) geringfügig verzerrtes Quadrat Bindungswinkel am O-Atom 92 Ringspannung: 106,3 kj mol 1 Ringinversion zwischen zwei nichtebenen Strukturen Prinzip:.. OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 42

43 (2) Paterno-Büchi-Reaktion Prinzip: aber: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 43

44 Reaktionen: Ringöffnung, Cyclo-Oligomerisation und Polymerisation Vorkommen: aus Taxus brevifolia: Paclitaxel Chiuz 2011, 32 OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 44

45 Oxetan-2-one: (1) Prinzip: (2) Prinzip: Staudinger Keten-Cycloaddition : Keten + Keton OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 45

46 4.2 Azetidin und Derivate Cyclisierung von g-substituierten Aminen: aus 1,3-Dihalogenalkanen: OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 46

47 Azetidine: Reaktionen OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 47

48 Azetidin-2-one (b-lactame): (1) (2) Staudinger Keten-Cycloaddition (1911): Keten + Imin stereochemische Kontrolle: (TEDS 3.1.3, F-Praktikum) OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 48

49 b-lactam-antibiotika: Penicilline u.a. Natürliche Penicilline: O R = : 2-Pentenyl-P., Penicillin I, F R Acyl-Rest NH Thiazolidin-Ring S CH 3 CH 2 : Benzyl-P., Penicillin II, G N O b Lactamring CH 3 COOH HO CH 2 : 4-Hydroxybenzyl-P., Penicillin III, X : Heptenyl-P., Penicillin IV, K Biosynthetische Penicilline: Halbsynthetische Penicilline: u.a. aus Penicillin G O CH 2 : Phenoxymethyl-P., Penicillin V NH 2 CH Ampicillin COOH CH Carbenicillin S : Allylthiomethyl-P., Penicillin O u. a. : > 100 synthetisiert! OCH 3 Meticillin O CH 3 CH Phenethicillin OCH 3 X 1 X 1 CH Oxacillin (X 1 = X 2 = H) 3 Cloxacillin (X 1 = H, X 2 = Cl) N O Dicloxacillin (X 1 = X 2 = Cl) Flucloxacillin (X 1 = Cl, X 2 = F) OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 49

50 OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 50

51 Wie wirken b-lactam-antibiotika? binden an und inhibieren Transpeptidasen, die für die Zellwandbiosynthese in Bakterien verantwortlich sind (Zellwand aus einem vernetzten Peptidoglycan); Penicillin wird verwechselt mit: D-Ala-D-Ala H H N O H N COOR 1 R 3 R 2 N O N S CH 3 CH 3 COOR 1 Penicillin Warum Resistenzen gegen b-lactam-antibiotika? Bakterien produzieren b-lactamasen, diese öffnen den b-lactamring OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 51

52 Zusammenfassung: Vierring-Heterocyclen: Stabilität: Ringspannung kleiner als bei Dreiringen, aber immer noch dominierend für Synthese und Stabilität/Reaktivität Synthese: intramolekulare nucleophile Substitution [2+2]-Cycloadditionen Reaktionen: Ringöffnung durch Nucleophile langsamer als bei dreigliedrigen Heterocyclen reaktive b-lactone/lactame (Oxetan-2-one, Azetidin-2-one,..) Bedeutung für die organische Synthese ist geringer als bei Dreiring-Hetrocyclen OC 10 - Heterocyclen - Prof. Dr. A. Speicher - Universität des Saarlandes 52