Albumin in der Intensivmedizin. H. A. Adams Stabsstelle für Interdisziplinäre Notfall- und Katastrophenmedizin

Transkript

1 H. A. Adams Stabsstelle für Interdisziplinäre Notfall- und Katastrophenmedizin

2 Einführung

3 Selig sind, die nicht sehen und doch glauben Stand 07/2011 Michelangelo da Caravaggio ( )

4 Allgemeine Entwicklung Weltkrieg Intravenöse Infusion von bis zu 10 l NaCl-Lösung bei Cholerakranken durch T. Latta Klinische Etablierung (A. Landerer) Blutgruppen (K. Landsteiner) Gelatinelösung (J.J. Hogan) Gummi arabicum - Gum saline PVP - Kollidon, Periston (G. Hecht, H. Weese) Dextran - Macrodex (A. Grönwall, B. Ingelmann) Plasmafraktionierung und HA (E.J. Cohn) Neue Gelatinelösungen HES (W.L. Thompson, J.J. Britton, R.P. Walton) 1974 Zulassung

5 Physiologie und Pathophysiologie

6 Flüssigkeitsräume des Organismus - in % KG Gesamt-Körperwasser 60 % KG IZR EZR Interstitium 16 4 Plasmawasser Plasmawasser : Interstitium = 1 : 4 Blutvolumen (IVR) 7-8 % KG / Hämatokrit 45 %

7 Verteilung und Fixierung des Körperwassers Osmotischer und onkotischer Druck (KOD) - Pfeffer (1877), Starling (1896) GKW IZR 290 mosmol/kg K-Ionen EZR 290 mosmol/kg Na-Ionen IVR KOD 25 mm Hg 80 % Albumin Interstitium KOD? Glykokalyx? Ödemschwelle KOD 15 (- 20) mm Hg - GE 5,0 g/dl bzw. Albumin 2,5 g/dl (??)

8 Albumin - Grundlagen I Gesamteiweiß-Konzentration 6,0-8,0 g/dl - Davon % Albumin Albuminkonzentration 3,5-5,0 g/dl - Monodisperses Protein aus 580 AS - MG kd - Kompakte und gut verformbare Struktur Hepatische Synthese über Proalbumin - Körperbestand 4-5 g/kg KG = g - Tägliche Synthese mg/kg KG = g = 3-5 % des Bestandes - Ggf. verdoppelt bis 400 mg/kg KG/d = 30 g = 10 % Körperbestand = 150 ml 20 % HA Plasma-Elektrophorese Abbauort nicht vollständig geklärt - Verluste MDT, hepatischer Abbau/Resynthese

9 Albumin - Grundlagen II % intravasal % extravasal 75 Regulation der Synthese - KOD Hepatozyten HA, HES, GEL? - Hormone Schilddrüse 60 Verteilung % intravasal % extravasal bzw. interstitiell Moleküle wechseln pro Lebenszyklus etwa 14 x von intra- nach extravasal, vor allem in das Interstitium der Haut - HWZ Lebenszyklus d 0 Struktur und Verteilung Intravasale HWZ - Isotopenmarkiertes HA 14 h - Bei Kapillarleck 1-6 h aber nicht 0 h!

10 Albumin - Wirkungen Albuminmolekül Bindung des intravasalen Volumens durch Aufrechterhaltung des KOD im Plasma oder an der endothelialen Glykokalyx - Wirkungsanteil etwa 80 % (Teil-)Transport- und Bindungsfunktion für - Vitamine und Spurenelemente - Hormone - Toxine und Mediatoren - Saure (nicht jedoch basische) Pharmaka Beitrag zur Pufferkapazität des Plasmas (6 %) Aminosäurenreserve bei Mangelernährung Zahlreiche Hypothesen wie Radikalfänger und Thrombozyteninhibition usw. usw.

11 KOD und Flüssigkeitsaustausch Arterielles Kapillarende Filtrationsdruck + 9,5 Gefäßdruck + 32,5 KOD Interstitium + 5 KOD Plasma - 25 Gewebsdruck - 3 Mittl. Filtrationsdruck 28,5 Mittl. Resorptionsdruck 28,0 10 % Filtrat Lymphdrainage Venöses Kapillarende Resorptionsdruck - 8 Gefäßdruck + 15 KOD Interstitium + 5 KOD Plasma - 25 Gewebsdruck - 3 Transkapillärer Flüssigkeitsaustausch durch hydrostatischen Druck [mm Hg] Austauschfläche etwa m 2 Austausch des Plasmawassers 40 x pro Passage Berechnung des KOD nach Lundsgaard-Hansen - KOD [mm Hg] = (GE [g/dl] x 4) - 0,8 KOD korreliert jedoch nur mäßig mit Albuminkonzentration und Gesamteiweiß Bestimmung mit Onkometer - Messmembran beachten - KOD künstlicher Kolloide geht in die Messung ein

12 Kapillaren und Kapillarleck Kapillaren sind differenzierte Gebilde Septische Patienten haben ein Kapillarleck mit Schrankenstörung - Brandverletzte im Zeitraffer ) Interkapillärer Spalt mit Zonulae occludentes 2) Kontinuierliche Kapillare 3) Fenestrierte Kapillare 4) Diskontinuierliche Kapillare Kolloide können bei Kapillarleck nur eine begrenzte Rückstellkraft entwickeln - Intravasale Verweilzeit vermindert, aber länger als die der Kristalloide - Gefahr der interstitiellen Kumulation mit konsekutiv verstärktem Ödem Kolloide sind erst bei beginnender Ausschwemmung sinnvoll - Sind sie dann noch nötig? - Verminderte Albuminsynthese

13 Über 30 Fälle

14 Was sagt die Literatur - und wie ist das einzuordnen?

15 Literatur I - die unendliche Geschichte Emerson Th E: Unique features of albumin: A brief review. Crit Care Med 1989; 17: Unpublished, preliminary work by... personal communication... exciting results - Division of Research and Development, Department of Experimental Therapeutics, Cutter Biological, Miles Inc., Berkely, CA Blackburn GL, Driscoll DF: Time to abandon routine albumin supp lementation. Crit Care Med 1992; 20: Routine provision of exogenous albumin... must be considered experimental therapy - Harvard Medical School, New England Deaconess Hospital

16 Literatur II - Metaanalysen I Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers: Human albumin administration in critically ill patients: Systematic review of randomised controlled, trials. BMJ 1998; 317: (wiederholt erweitert, dann mit persönlicher Autorenangabe) - Metaanalyse von 30 Studien mit Patienten - There is no evidence that albumin administration reduces mortality in critically ill patients with hypovolaemia, burns, or hypoalbuminaemia and a strong suggestion that it may increase mortality. Wilkes MM, Navickis RJ: Patient survival after human albumin administration. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2001; 135: Grant by the Plasma Protein Therapeutics Association and the American Red Cross - Metaanalyse von 55 Studien mit Patienten - Overall, no effect of albumin on mortality was detected This finding supports the safety of albumin.

17 Literatur III - Metaanalysen II Vincent JL, Navickis RJ, Wilkes M: Morbidity in hospitalized patients receiving human albumin: A meta-analysis of randomized, controlled trials. Crit Care Med 2004; 32: Studien mit Patienten - Albumin reduces morbidity in acutely ill hospitalized patients. Concomitant administration of albumin in the control group can obscure the effects of albumin Roberts I et al: Human albumin solution for resuscitation and volume expansion in critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev Studien mit Intensivpatienten - For patients with hypovolaemia there is no evidence that albumin reduces mortality when compared with saline that albumin reduces mortality in critically ill patients with burns and hypoalbuminaemia. The possibility that there may be highly selected populations of critically ill patients in which albumin may be indicated remains open to question.

18 Literatur IV - SAFE-Study The Saline versus Albumin Fluid Evaluation (SAFE) Study Investigators: A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350: Multizentrische Studie mit Patienten ohne BV - In patients in the ICU, use of either 4 percent albumin or normal saline for fluid resuscitation results in similar outcomes at 28 days. The SAFE-Study Investigators: Impact of albumin compared to saline on organ function and mortality of patients with severe sepsis. Intensive Care Med 2011; 37: Subgruppenanalyse Patienten aus SAFE-Study - Administration of albumin compared to saline did not impair renal or other organ function and may have decreased the risk of death.

19 Klinische Aspekte und praktisches Vorgehen

20 Ausgangspunkt Studien sind insgesamt kritisch zu werten; meist wurde hypoonkotisches 4 % HA mit 0,9 % NaCl verglichen, und der Vergleich mit künstlichen Kolloiden fehlt Albumin Reviewers/Cocchrane haben sich von may increase mortality (1998) zu no evidence that albumin reduces mortality (2011) entwickelt und schließen Einsatz bei highly selected populations nicht aus HA ist teuer, der Einsatz muss begründet werden - Die Konkurrenten heißen HES 130 und GEL 27 In puncto Volumenersatz herrscht breiter Konsens, dass 5 % HA vollwertig durch HES oder GEL ersetzbar ist

21 Der alte (?) Zopf: Volumenersatz

22 Volumeneffekte von HES und GEL 160 Relativer Volumeneffekt [%] 3 % SC-GEL % HES 130/0,42 6 % HES 130/0, [h]

23 Das Ziel: Erhalt bzw. Anheben des KOD zur Vermeidung der interstitiellen Überwässerung und zur Ausschwemmung usw.

24 Das Problem: Das Kapillarleck

25 Kolloide und KOD Nur 20 % / 25 % HA ist KOD-wirksam - 5 % HA ist hypoonkotisch, KOD 20 mm Hg Künstliche Kolloide und KOD - Konzentration, MG und MG-Verteilung - Nur bei intakter Endstrombahn ist Rückstellkraft zu erwarten - Begrenzte Verweildauer - Begrenzt zuführbare Menge ml 10 % HES 130 enthalten 200 g Makromoleküle - GE von 6,0-8,0 g/dl entspricht bei 80 kg KG g Plasmaeiweiß ml 10 % HES entsprechen %

26 Kolloidzufuhr und KOD - in einer idealen Welt KOD und Hkt/Hb messen Kolloid zuführen 1-2 h warten KOD steigt Endstrombahn intakt Weiter Kolloid KOD unverändert Differenzierung erforderlich Hkt/Hb beachten KOD sinkt Kapillarleck Kristalloid statt Kolloid Hkt/Hb gesunken Flüssigkeitseinstrom Weiter Kolloide Hkt/Hb unverändert Kolloidverlust Kristalloid statt Kolloid Kofaktoren Klinik/Einfuhr/Ausfuhr beachten - Ziel 15 mm Hg (??)

27 Spezielle Indikationen - Systematik Es geht dabei vornehmlich um hyperonkotisches 20 % HA Welche klinische Situation liegt vor? - Nicht behebbare Synthesestörung, z. B. Leberzirrhose - Behebbare Synthesestörung, z. B. Patient vor LTX - Kapillarleck mit Verteilungsstörung - Ersatz abnormer Verluste, z. B. SBV oder TEN - Gezielte Anhebung des KOD im IVR > Mobilisierung interstitieller Flüssigkeit nach Verschluss des Kapillarlecks (SBV, Sepsis) > Mobilisierung von Pleuraergüssen > Verzögerung der Neubildung von Aszites - Verminderte Konzentration ohne klinische Folgen

28 KOD von Kolloiden in vitro MW aus 10 Doppelbestimmungen, Onkometer Gonotec 050, Membran 20 kda [mm Hg] Poolplasma 6 % HES 450/0,7 6 % HES 200/0,5 6 % HES 200/0,62 20 % HA 5 % HA 3 % SC-GEL 35 6 % HES 70/0,5 10 % HES 200/0,5 Bei künstlichen Kolloiden keine stabile Messung (polydisperse Lösungen) Effekt in vivo von Ausscheidung, Verteilung und Abbau abhängig

29 Was sagt die Literatur - wenig! Martin GS et al: A randomized, controlled trial of furosemide with or without albumin in hypoproteinemic patients with acute lung injury. Crit Care Med 2005; 33: ARDS-Patienten mit GE < 6,0 g/dl - Signifikant bessere Oxygenierung, Hämodynamik und Ausschwemmung nach Furosemid + HA im Vergleich mit Furosemid + Placebo Dubois MJ et al: Albumin administration improves organ function in critically ill hypoalbuminemic patients: A prospective, randomized, controlled, pilot study. Crit Care Med 2006; 34: Intensivpatienten mit Albumin < 3,1 g/dl - Bei begrenzter Zufuhr von 20 % HA dezente Verbesserung des SOFA-Score und höhere Diurese

30 Ergänzende Aspekte HA ist nicht infektionssicher DÄB Auch HA kann eine UVR auslösen Die klinische Relevanz der Transportund Bindungsfunktion ist nicht belegt - Vitamine, Spurenelemente, Hormone - Toxine und Mediatoren - Pharmaka Auch künstliche Kolloide haben ein Transport- und Bindungspotential Hypothesen sind Hypothesen geblieben Rekombinantes Albumin ist bislang teuer - Transgene Kühe, Reis-Endosperm

31 UVR - Ring J und Messmer K Kliniken Einheiten - 69 UVR = 0,03 % UVR pro E Grad 4: 1 x HA - 1 x DEX 60/75-1 x DEX 40 (+) - kein Hapten 61,7 50 Grade Grade , ,6 0,7 0,2 1,7 6,9 1,1 1,9 0,3 0,4 4,9 1,7 6,6 0,6 8,5 0 DEX E DEX 60/ E HA E SK E HS-GEL E SC-GEL E OP-GEL 810 E HES E

32 UVR - Laxenaire MC et al Kliniken Patienten - Volumen MW 750 ml - 43 UVR = 0,22 % UVR pro P ,2 5 x mehr UVR als 1977 (?) DEX 40 B und 20 % HA ohne UVR Grade Grade ,8 33,8 28, HS-GEL 352 P 0 SC-GEL A 916 P 6 11,5 12,9 4, SC-GEL B 6 % HES 200/0, P P 10 % HES 200/0,5 4 % HA 873 P P 0 DEX P 12 DEX 40 A 816 P

33 Plasmaproteinbindung von Pharmaka Netto: Verminderte Gesamtkonzentration bei unveränderter freier Konzentration 100 [%] Gebunden Frei Albumbindung ist besonders für saure Pharmaka relevant - Lipophile (basische) Substanzen binden vor allem an α 1 -Glykoprotein 80 Elimination verläuft proportional zur freien Konzentration - Freier Anteil verteilt sich auf den IVR und das 4 x größere Interstitium Auch Hb, Muskelprotein und künstliche Kolloide binden Pharmaka 0 Normal Übergang Ergebnis Protrahierter Albuminmangel ist bezüglich der Pharmakabindung unbedenklich

34 Synopse 20 % HA HA ist nicht schädlich, kann aber im Einzelfall nützlich sein - Zufuhr von HA/HES/GEL kann körpereignen Synthese hemmen Keine Indikation - Volumenersatz, da vollwertig durch HES oder GEL ersetzbar - Kapillarleck, weil HA wie die künstlichen Kolloide nicht im IVR bleibt und den interstitiellen KOD erhöhen kann - Nicht-behebbare Synthesestörung, z. B. Leberzirrhose - Verteilungsstörung mit niedrigem GE ohne klinische Folgen - Flüssigkeitsmobilisierung aus 3. Raum (Aszites, Pleuraerguss) Relative bis sehr relative Indikationen - Abnorme Verluste mit klinischen Folgen (wie Verbrennungsödem), dann kurzfristig-hochdosiert HA + Furosemid (nach h für 2 Tage 4 x 100 ml 20 % HA = 80 g = 25 % Körperbestand) - Mobilisation allgemeiner postseptischer Ödeme wirkt eher kosmetisch oder allenfalls unterstützend und ist nur sehr selten indiziert - Prophylaxe nach Pleura- oder Aszitespunktion im Einzelfall Der Vergleich mit hyperonkotischer 10 % HES 130 fehlt

35 HA-Verbrauch auf interdisziplinärer ITS mit 5 Betten Anteil am Arzneimittelbudget 1991: 14,2 % : 0,3 % 25 Kosten in TDM 20 % HA 5 % HA 12, , ,