Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e.v. Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens

Transkript

1 Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e.v. Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens Indikationskriterien für die Krankheit: Typ I-(klassische) Lissenzephalie 1. Allgemeine Angaben zum Verfasser Name und Adresse der Einrichtung: Name: Deborah Morris-Rosendahl Anschrift: Institut für Humangenetik und Anthropologie PLZ: Ort: Freiburg Tel.: 0761/ Fax: 0761/ Internet: Leiter der Einrichtung: Name: Kommissariche Institutsleitung: Prof. Dr. med. Bernhard Zabel, Prof. Dr. med. Leena Bruckner-Tuderman Telefon: 0761/ Fax: 0761/ Diese Indikationskriterien wurden entwickelt von/am: Name: PD Dr. Deborah Morris-Rosendahl Telefon: 0761/ Fax: 0761/ Datum: Diese Indikationskriterien wurden validiert von/am: Name: Prof. Dr. Anna Jauch und Dr. Dr. med. Ute Moog Telefon: 06221/ bzw / Fax: 06221/ bzw / Datum: german society of human genetics Vorsitzender Prof. Dr. med. Peter Propping, Bonn Stellvertretende Vorsitzende Prof. Dr. rer. nat. Bernhard Weber, Regensburg Prof. Dr. med. André Reis, Erlangen Schatzmeisterin Prof. Dr. med. Evelin Schröck, Dresden Schriftführerin Prof. Dr. rer. nat. Christine Zühlke, Lübeck Wissenschaftlicher Beirat Prof. Dr. med. Olaf Riess, Tübingen Prof. Dr. med. Stefan Mundlos, Berlin Prof. Dr. med. Gerd Utermann, Innsbruck Prof. Dr. med. Jörg Schmidtke, Hannover (Tagungspräsident 2008) Prof. Dr. med. Klaus Zerres, Aachen (Tagungspräsident 2009) Adresse des Vorsitzenden Institut für Humangenetik Rheinische Friedrich-Wilhelms- Universität Wilhelmstr Bonn Telefon Telefax Geschäftsstelle Dipl.-Soz. Christine Scholz Inselkammerstr München-Unterhaching Telefon +49 (089) Telefax +49 (089) organisation@gfhev.de gfh Bankverbindung Postbank München Konto BLZ IBAN DE BIC PBNK DEFF Vereinsregister München VR Freigegeben durch die Datum: Aktualisiert von Datum:

2 2. Angaben zur Krankheit und Herangehensweise 2.1 Name der Krankheit (ggf. Synonyme): Typ I-Lissenzephalie (klassische Lissenzephalie) Miller-Dieker-Syndrom (MDS) Lissenzephalie, X-chromosomale (XLIS) Double-Cortex-Syndrom (subkortikale laminare Heterotopie, SCLH, oder subkortikale Bandheterotopie, SBH) 2.2 OMIM# der Krankheit: (Lissenzephalie, Typ I) (Miller-Dieker-Syndrom) (Lissenzephalie, X-chromosomal, SCLH): 2.3 Name des/der untersuchten Gen/e oder Bezeichnung des/der untersuchten DNA- oder Chromosomensegments/segmente: PAFAH1B1 (Platelet-activating factor acetylhydrolase isoform 1B, alpha subunit) oder LIS1, Chromosom 17p13.3 DCX (Doublecortin), Chromosom Xq22.3-q23 TUBA1A (Alpha-1A Tubulin, auch TUBA3), Chromosom 12q12-q OMIM# des Gens/der Gene: PAFAH1B1 (LIS1) DCX TUBA1A 2.5 Angaben zum Mutationsspektrum Große Deletionen, welche das PAFAH1B1 (LIS1)-Gen und benachbarte Gene in der Region 17p13, insbesondere das 3' von LIS1-Gen liegende epsilon-Gen (YWHAE-Gen), umfassen, führen zum Miller-Dieker- Syndrom. Kleinere intragene Deletionen, Duplikationen, sowie Missense- und Nonsense- Mutationen innerhalb des PAFAH1B1 (LIS1)-Gens verursachen bei männlichen und weiblichen Betroffenen eine Typ I-Lissenzephalie. Heterozygote Missense-Mutationen im TUBA1A-Gen verursachen ebenfalls eine Typ I-Lissenzephalie bei männlichen und weiblichen Betroffenen. Intragene Deletionen, Duplikationen, sowie Missense- und Nonsense- Mutationen innerhalb des X-chromosomalen DCX-Gens verursachen bei heterozygten weiblichen Betroffenen eine subkortikale Bandheterotopie (auch als Double-Cortex-Syndrom bezeichnet) und eine schwere Typ I-Lissenzephalie bei hemizygoten männlichen Betroffenen.

3 2.6 Angaben zur Untersuchungsmethode Große Deletionen, welche das PAFAH1B1 (LIS1)-Gen und benachbarte Gene in der Region 17p13 umfassen, können durch folgende Methoden festgestellt werden: - Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) mittels einer kommerziell verfügbaren, für das PAFAH1B1 (LIS1)-Gen spezifischen Sonde oder - Multiplex Ligation Probe Assay (MLPA) und Test-Kit (Salsa P061 Lissencephaly, MRC Holland) enthält die Amplikons der YWHAE- und HIC1-Gene in der 5`-Region des LIS1 Gens, die Exons 1, 5 to 11 des LIS1-Gens und Amplicons der KIAA0664-, GARNL4- und TRPV1-Gene 3' von PAFAH1B1 (LIS1). Im Fall eines Miller-Dieker-Syndroms ist außer FISH auch eine Karyotypisierung des Patienten (besonders zur Erfassung von Ringchromosomen) und der Eltern, inklusiv FISH mit einer PAFAH1B1 (LIS1)-Sonde induziert, da eine unbalancierte Translokation vorliegen kann. Intragene Deletionen und Duplicationen im LIS1- und DCX-Gen werden mit dem oben genannten MLPA Kit auch erfasst (enthält auch die Exons 3 bis 9 des DCX- Gens). Kleinere intragene Deletionen, Duplikationen, sowie Basenpaar-Substitutionen werden mittels einer Sequenzierung der vollständigen kodierenden Regionen und der Exon-Intron Übergänge des LIS1- (exons 2 to 11), DCX- (exons 4 to 9) und TUBA1A-Gens (exons 1 to 4) erfasst. 2.7 Angaben zum analytischen Validierungsverfahren (Ermittlung der Testrichtigkeit) - Teilnahme an FISH-Deletions-Ringversuchen (z.b. BvDH) - bei der molekulargenetischen Deletionsanalyse: Mitführen von positiven und negativen Proben - jährliche EQMN Ringversuch DNA-Sequenzierung 2.8 Geschätzte Häufigkeit der Krankheit in Deutschland: (Häufigkeitsangabe als Inzidenz bei Geburt ("Geburtsprävalenz") und/oder Prävalenz in der Bevölkerung) Es gibt keine empirischen Daten zur Prävalenz der Lissenzephalie in der deutschen Bevölkerung. Eine Publikation aus den Niederlanden ermittelt eine Prävalenz von ca. 1: (de Rijk-van Andel et al. 1991). 2.9 Falls die Prävalenz der Krankheit in bestimmten Bevölkerungsgruppen, aus der zu untersuchende Personen stammen, hiervon abweichen, Prävalenz und Bevölkerungsgruppe hier beispielhaft angeben: Die Lissenzephalie scheint weltweit in allen Bevölkerungsgruppen mit der gleichen Häufigkeit vorzukommen In welchem "Setting" soll die Diagnostik zur Anwendung kommen? A. (Differential)diagnostik B. Prädiktive Diagnostik C. Risikoermittlung bei Angehörigen D. Pränatal ja nein Ggf. Kommentar: Eine prädiktive Diagnostik für die Typ I-Lissenzephalie ist bei weiblichen Angehörigen von männlichen Patienten mit X-chromosomaler Typ I-Lissenzephalie bzw. von weiblichen Patienten mit Double-Cortex-Syndrom möglich. Asymptomatische heterozygote Überträgerinnen einer DCX-Gen Mutation haben ein erhöhtes Risiko, im Erwachsenenalter eine Epilepsie zu entwickeln.

4 3. Testcharakteristika Genotyp bzw. Krankheit vorhanden fehlend A: richtig Positive C: falsch Negative B: falsch Positive D: richtig Negative pos. A B Sensitivität: Spezifität: pos. prädikt. Wert: neg. prädikt. Wert: A/(A+C) D/(D+B) A/(A+B) D/(C+D) Test neg. C D 3.1 Analytische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp vorhanden ist) Gesuchter Genotyp: submikroskopische Deletion auf 17p13.3 FISH mit einer kommerziellen PAFAH1B1 (LIS1)-Sonde: 99% (Angabe der Firma Vysis) Gesuchter Genotyp: intragenische Deletion im LIS1- oder DCX-Gen MLPA: noch nicht validiert Intragenische Mutation im LIS1-, DCX oder TUBA1A-Gen DNA-Sequenzierung des gesamten kodierenden Bereich: nahezu 100% 3.2 Analytische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp nicht vorhanden ist) Nahezu 100%, wenn seltene nicht beschriebene Polymorphismen durch die Untersuchung von Eltern und Kontrollpersonen ausgeschlossen werden. 3.3 Klinische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn die Krankheit vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Sensitivität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann. Die klinische Diagnose einer Typ I-Lissenzephalie kann durch ein kraniales MRT gestellt werden. Wenn ein klares Agyrie-Pachygyrie-Spektrum (mit entsprechendem Schwere-Gradienten (anterior-posterior oder posterior-anterior) und zusätzlich entweder eine Anfallsbereitschaft (auffälliges EEG) oder ein Anfallsleiden beim Patienten vorliegen, ist die klinische Sensitivität ca %. 3.4 Klinische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn die Krankheit nicht vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Spezifität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann. nahezu 100% 3.5 Positiv klinisch prädiktiver Wert (Lebenszeitrisiko für das Auftreten der Krankheit, wenn der Test positiv ist). Für eine Typ I-Lissenzephalie mit Mutation im LIS1- oder TUBA1A-Gen und für männliche Patienten mit Mutation im DCX-Gen: nahezu 100% Für Frauen mit Mutation im DCX-Gen: abhängig von der X-Inaktivierung, vermutet ca. 80%.

5 3.6 Negativ klinisch prädiktiver Wert (Wahrscheinlichkeit die Krankheit nicht zu entwickeln, wenn der Test negativ ist). Gehen Sie hier bitte von einem familiär bedingt erhöhten Risiko für ein nicht betroffenes Individuum aus. Es sind hier sind ggf. allelische und Locus- Heterogenität zu berücksichtigen. Indexfall in der Familie wurde vorab untersucht: nahezu 100% Indexfall in der Familie wurde vorab nicht untersucht: nahezu 100% 4. Klinischer Nutzen 4.1 (Differential)diagnose: Die untersuchte Person ist klinisch betroffen (Zu beantworten wenn in 2.10 "A" angekreuzt wurde) Kann eine Diagnosesicherung anders als durch genetische Untersuchungen erfolgen? Nein (weiter mit 4.1.4) Ja klinisch bildgebend endoskopisch biochemisch elektrophysiologisch auf andere Weise (bitte beschreiben) Wie ist die Belastung alternativer Diagnosemethoden für den Patienten zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) Ein kraniales MRT ist essenziell für die Diagnose einer Typ I-Lissenzephalie. Bei Säuglingen und Kleinkindern muß ein MRT in Narkose durchgeführt werden Wie ist die Wirtschaftlichkeit alternativer Diagnosemethoden für den Kostenträger zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) Wird die Art der Behandlung des Krankheitsfalls durch die genetische Diagnostik beeinflusst? Nein Ja Therapie (bitte beschreiben) Prognose (bitte beschreiben) Antiepileptika prophylaktisch, Physiotherapie Kinder mit Typ I-Lissenzephalie haben eine eingeschränkte Lebenserwartung. Management (bitte beschreiben)das Resultat der genetischen Diagnostik ist wegweisend für die Optimierung individueller Fördermaßnahmen.

6 4.2 Prädiktives Setting: Untersuchte Person ist frei von spezifischen Symptomen, trägt aber ein familiär bedingtes erhöhtes Risiko (Zu beantworten wenn in 2.10 "B" angekreuzt wurde) Werden Lebensführung und Prävention durch das Ergebnis einer genetischen Diagnostik beeinflusst? Bei positivem Testergebnis: (bitte beschreiben) Ja. Bei Patientinnen mit einer Mutation im DCX-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine Epilepsie. Bei negativem Testergebnis: (bitte beschreiben) Nein Welche Optionen im Hinblick auf Lebensführung und Prävention stehen der Risikoperson offen, wenn keine genetische Diagnostik erfolgt? (bitte beschreiben) keine speziellen Optionen, Prävention nicht möglich 4.3 Ermittelung genetischer Risiken bei Angehörigen (bitte jeweils begründen) (Zu beantworten wenn in 2.10 "C" angekreuzt wurde) Klärt das Testergebnis beim Indexpatienten die genetische Situation in der Familie? Ja Kann eine genetische Diagnostik beim Indexpatienten genetische oder andere Untersuchungen bei Familienangehörigen ersparen? Ja Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine prädiktive Diagnostik bei Angehörigen? Eine DCX-Mutation bei einem Jungen mit Typ I-Lissenzephalie ermöglicht eine prädiktive Diagnostik im Hinblick auf ein Double-Cortex-Syndrom / eine subkortikale Bandheterotopie bei weiblichen Angehörigen, insbesondere seiner Mutter und Schwester(n). 4.4 Pränataldiagnostik (Zu beantworten wenn in 2.10 "D" angekreuzt wurde) Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine vorgeburtliche Diagnostik? Ja. 5. Ggf. weitere Konsequenzen aus der genetischen Diagnostik. Gehen Sie davon aus, dass sich aus dem Ergebnis einer möglichen genetischen Diagnostik keine unmittelbaren medizinischen Konsequenzen ergeben. Gibt es Evidenz, dass eine durchgeführte genetische Diagnostik gleichwohl einen Nutzen für den Patienten und Angehörige darstellen kann? (bitte beschreiben) Durch die genetische Diagnosesicherung kann die Störung und ihre Ursache klar benannt werden. Bei Nachweis einer genetischen Ursache brauchen andere Ursachen (exogene Noxen, "Fehlverhalten"), nicht weiter in Betracht gezogen werden, was entlastend wirken kann. Bei den nachgewiesenen Mutationen für nicht geschlechtsgebunden erbliche Lissenzephalien handelt es sich i. d. R. um dominante Neumutationen. Hierdurch wird auch das (meist geringe) Wiederholungsrisiko geklärt. Wenn ein Miller-Dieker-Syndrom auf einer familiären Translokation beruht, können Träger der Translokation identifiziert werden, die ein erhöhtes Risiko für ein Kind mit MDS haben und für eine Pränataldiagnostik in Frage kommen.