Aus der Klinik und Poliklinik für kleine Haustiere des Fachbereiches Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin

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1 Aus der Klinik und Poliklinik für kleine Haustiere des Fachbereiches Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin Immunhämolytische Anämie und immunbedingte Thrombozytopenie beim Hund, eine prospektive Studie (Januar Januar 1999) INAUGURAL-Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Veterinärmedizin an der Freien Universität Berlin Vorgelegt von Rolf Engelbrecht Tierarzt aus Hof Journal-Nr.: 2530

2 Gedruckt mit Genehmigung des Fachbereiches Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin Dekan: Erster Gutachter: Zweiter Gutachter: Dritter Gutachter: Univ.-Prof. Dr. N.F.G. Schmidt Univ.-Prof. Dr. L. Brunnberg Univ.-Prof. Dr. H. Hartmann Univ.-Prof. Dr. K.-D. Weyrauch Tag der Promotion:

3 In Dankbarkeit meinem Vater in Erinnnerung meiner lieben Mutter und meiner lieben Eva

4 Inhalt I. EINLEITUNG 10 II. LITERATURÜBERSICHT Ursachen einer Thrombozytopenie Primäre und sekundäre immunbedingte Thrombozytopenie Definition primäre und sekundäre immunbedingte Thrombozytopenie Pathogenese Zielantigene auf der Plättchenmembran Antikörpertypen bei immunbedingter Thrombozytopenie Zerstörung der Thrombozyten Klinisches Erscheinungsbild der primären immunbedingten Thrombozytopenie Signalement Anamnese und klinische Allgemeinuntersuchung Labordiagnostik Thrombozyten Leukozyten Erythrozyten Klinisch-chemische Blutuntersuchung Bestimmung der Prothrombinzeit/Partiellen Thromboplastinzeit Knochenmarkspunktion Spezielle Nachweisverfahren zur Bestimmung Tc-gebundener 18 Antikörper Nachweis Tc-gebundener Antikörper in der Humanmedizin Der Plättchen-Faktor-3-Test ELISA Indirektes Verfahren zum Nachweis Tc-gebundener Antikörper Direktes Verfahren zum Nachweis Tc-gebundener Antikörper Radioimmunoassay Immunfluoreszenz Durchflußzytometrie Indirektes Verfahren Direktes Verfahren Nachweis antithrombozytärer Antikörper auf Megakaryozyten mittels Immunfluoreszenz Sekundäre immunbedingte Thrombozytopenien Infektiöse Erkrankungen Bakterielle, virale Infektionen und Entzündungen Impfungen Tumorinduzierte Thrombozytopenie Systemischer Lupus erythematodes Medikamente Thrombozytopenie nach Bluttransfusion Therapie der primären immunbedingten Thrombozytopenie Ruhighaltung Plättchentransfusion Glukokortikoide Azathioprin 28

5 Cyclophosphamid Vincristin (Vinca-Alkaloide) Danazol Ciclosporin Humane Immunglobuline G Splenektomie Prognose Ursachen einer Anämie beim Hund Primäre und sekundäre immunhämolytische Anämie Definition primäre und sekundäre immunhämolytische Anämie Pathogenese Immunologische Subtypen der immunbedingten hämolytischen Anämie Intravaskuläre und extravaskuläre Hämolyse Antikörperklassen Klinisches Erscheinungsbild Signalement Alters- und Geschlechtsverteilung Anamnese und klinische Untersuchung Labordiagnostik Hämatokrit und Erythrozyten Schweregrad der Anämie Erythrozytenindizes Erythrozytenmorphologie im Blutausstrich Anisozytose Polychromasie Sphärozytose Normoblasten Retikulozyten Objektträgeragglutination Leukozyten Klinisch-chemische Blutuntersuchung Harnuntersuchung Bestimmung von Gerinnungsparametern Knochenmarkspunktion Weiterführende Diagnostik Antiglobulin-Test (Coombs-Test) Indirekter Antiglobulintest Direkter Antiglobulintest (DAT) oder Direkter Coombs-Test DAT mit monospezifischen Antiseren DAT mit polyspezifischen Antiseren Falsch negative DAT-Ergebnisse Falsch positive DAT-Ergebnisse Der Papain-Test ELISA Radioimmunoassay Enzyminduzierter indirekter Antiglobulin-Test Direkter enzymgekoppelter Antiglobulin-Test Sekundäre immunbedingte hämolytische Anämien Infektionen mit Blutparasitosen und Bakterien 48

6 Tumorinduzierte immunvermittelte Hämolyse Akute Entzündungen Virale Infektionen und Impfungen Medikamentell verursachte Immunhämolyse Systemischer Lupus erythematodes Inkompatible Bluttransfusion Therapie der primären immunhämolytischen Anämie Transfusionstherapie Glukokortikoide Azathioprin Cyclophosphamid Danazol Ciclosporin Humane Immunglobuline G Splenektomie Weitere therapeutische Maßnahmen Komplikationen bei immunhämolytischer Anämie Disseminierte intravasale Koagulation Pulmonale Thrombembolie Akutes Nierenversagen Verlauf Prognose 58 III. EIGENE UNTERSUCHUNGEN Material und Methoden Patienten Methoden Eigene Untersuchungen Anamnese Klinische Untersuchung Röntgen- und Ultraschalluntersuchung Hämatologische Untersuchung Differentialblutbild/Erythrozytenmorphologie Retikulozyten Klinisch-chemische Blutuntersuchung Harnuntersuchung Plasmatische Gerinnung Knochenmarkspunktion Direkter Antiglobulin-Test Objektträgeragglutination Weiterführende Untersuchungen Thrombozyten-gebundene Antikörper Serum-Antikörperspiegel gegen Babesiose, Ehrlichiose, Leishmaniose, Dirofilariose Antinukleäre Antikörper Therapie und Verlauf Primäre immunbedingte Thrombozytopenie Primäre immunhämolytische Anämie Histopathologische Untersuchung 67

7 IV. ERGEBNISSE Hunde mit primärer immunbedingter Thrombozytopenie Signalement Ergebnisse und Befunde bei Erstvorstellung Anamnese Klinische Allgemeinuntersuchung Hämatologische Untersuchung Thrombozyten Hämatokrit Leukozyten Klinisch-chemische Blutuntersuchung Harnuntersuchung Röntgen- und Ultraschalluntersuchung Röntgen Abdomen Röntgen Thorax Ultraschalluntersuchung des Abdomens Plasmatische Gerinnung Weiterführende Untersuchungen Serum-Antikörperspiegel gegen Blutparasitosen Thrombozyten-gebundene Antikörper Coombs-Test Antinukleäre Antikörper Knochenmarkspunktion Gelenkpunktion Therapie Bluttransfusion Flüssigkeitstherapie Antibiose/H 2 -Blocker Immunsuppressive Therapie Verlauf Behandlungsgruppe Prednisolon Behandlungsgruppe Prednisolon/Azathioprin Behandlungsgruppe Prednisolon/Azathioprin/Vincristin Hunde mit sekundärer immunbedingter Thrombozytopenie Signalement Ergebnisse und Befunde bei Erstvorstellung Anamnese Klinische Allgemeinuntersuchung Hämatologische Untersuchung Thrombozyten Hämatokrit Leukozyten Klinisch-chemische Blutuntersuchung Harnuntersuchung Röntgen- und Ultraschalluntersuchung Röntgen Abdomen Röntgen Thorax Ultraschalluntersuchung des Abdomens Plasmatische Gerinnung 84

8 Weiterführende Untersuchungen Serum-Antikörperspiegel gegen Blutparasitosen Thrombozyten-gebundene Antikörper Coombs-Test Antinukleäre Antikörper Knochenmarkspunktion Zusammenfassung Hunde mit Grundkrankheit und negativem Nachweis Thrombozyten-gebundener Antikörper Hunde mit primärer immunhämolytischer Anämie Signalement Ergebnisse und Befunde bei Erstvorstellung Anamnese Klinische Allgemeinuntersuchung Hämatologische Untersuchung Hämatokrit und Erythrozytenmorphologie Hämatokrit/Hämoglobinkonzentration, Erythrozytenzahl Erythrozytenindizes, -morphologie Objektträgeragglutination Leukozyten Normoblasten Thrombozyten Retikulozyten Klinisch-chemische Blutuntersuchung Harnuntersuchung Plasmatische Gerinnung Röntgen- und Ultraschalluntersuchung Röntgen Abdomen Ultraschalluntersuchung Abdomen Röntgen Thorax Weiterführende Untersuchungen Serum-Antikörperspiegel gegen Blutparasitosen Thrombozyten-gebundene Antikörper Coombs-Test Antinukleäre Antikörper Knochenmarkspunktion Therapie Bluttransfusion Flüssigkeitstherapie Antibiose/H 2 -Blocker Immunsuppressive Therapie Verlauf Behandlungsgruppe Prednisolon Behandlungsgruppe Prednisolon/Azathioprin Behandlungsgruppe Prednisolon/Cyclophosphamid Hunde mit sekundärer immunhämolytischer Anämie Signalement Ergebnisse und Befunde bei Erstvorstellung Anamnese 103

9 Klinische Allgemeinuntersuchung Hämatologische Untersuchung Hämatokrit und Erythrozytenmorphologie Hämatokrit, Hämoglobinkonzentration, Erythrozytenzahl Erythrozytenindizes,-morphologie Objektträgeragglutination Leukozyten Thrombozyten Retikulozyten Klinisch-chemische Blutuntersuchung Harnuntersuchung Plasmatische Gerinnung Röntgen- und Ultraschalluntersuchung Röntgen Abdomen Ultraschalluntersuchung Abdomen Röntgen Thorax Weiterführende Untersuchungen Serum-Antikörperspiegel gegen Blutparasitosen Thrombozyten-gebundene Antikörper Coombs-Test Antinukleäre Antikörper Pathologische Untersuchung Zusammenfassung Hunde mit Grundkrankheit und negativem Coombs-Test-Ergebnis Hunde mit primärer immunbedingter Thrompozytopenie und primärer 110 immunhämolytischer Anämie (Evans Syndrom) 5.1. Signalement Ergebnisse und Befunde bei Erstvorstellung Anamnese Klinische Allgemeinuntersuchung Hämatologische Untersuchung Thrombozyten Hämatokrit, Hämoglobinkonzentration, Erythrozytenzahl, Erythrozytenindizes, -morphologie Objektträgeragglutination Leukozyten Normoblasten Retikulozyten Klinisch-chemische Blutuntersuchung Harnuntersuchung Röntgen- und Ultraschalluntersuchung Röntgen Abdomen Röntgen Thorax Ultraschalluntersuchung Abdomen Plasmatische Gerinnung Weiterführende Untersuchungen Serum-Antikörperspiegel gegen Blutparasitosen Thrombozyten-gebundene Antikörper Coombs-Test Antinukleäre Antikörper 116

10 Knochenmarkspunktion Therapie Bluttransfusion Flüssigkeitstherapie Antibiose/H 2 -Blocker Immunsuppressive Therapie Verlauf Behandlungsgruppe Prednisolon Behandlungsgruppe Prednisolon/Azathioprin 118 V. DISKUSSION Primäre immunbedingte Thrombozytopenie Anamnese Alters-, Rasse- und Geschlechtsverteilung Klinische Befunde Labordiagnostische Befunde Nachweisverfahren für Tc-gebundene Antikörper Verlauf der Patienten mit pitp Sekundäre immunbedingte Thrombozytopenie Primäre immunhämolytische Anämie Anamnese Alters-, Rasse- und Geschlechtsverteilung Klinische Befunde Labordiagnostische Befunde Nachweis erythrozytärer Antikörper Therapie der piha Verlauf der Hunde mit piha Sekundäre immunbedingte hämolytische Anämien Evans Syndrom Anamnese Alters-, Rasse-, Geschlechtsverteilung Klinische Befunde Labordiagnostische Befunde Therapie und Verlauf 140 VI. ZUSAMMENFASSUNG 142 Immunbedingte Thrombozytopenie 142 Immunhämolytische Anämie 143 Immunbedingte Thrombozytopenie und immunhämolytische Anämie 144 (Evans Syndrom) VII. SUMMARY 145 Immune-mediated thrombocytopenia 145 Immune-mediated hemolytic anemia 146 Immune-mediated thrombocytopenia and immune-mediated hemolytic anemia 147 (Evans syndrome) VIII. LITERATURVERZEICHNIS 148 IX. ANHANG 177

11 Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen abs. = absolut Alb. = Albumin AIHA = autoimmunhämolytische Anämie ALT = Alanin-Aminotransferase ANA = Antinukleäre Antikörper AST = Aspartat-Aminotransferase AP = alkalische Phosphatase Aza. = Azathioprin Bili = Bilirubin C = Komplement DAT = Direkter Antiglobulin-Test DELAT = direct enzyme-linked antiglobulin test DIC = disseminierte intravasale Koagulation Ec = Erythrozyten ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay Ery = Erythrozyt FC-PIFA = flow cytometric platelet immunofluorescence assay FSP = Fibrinspaltprodukte GLDH = Glutamatdehydrogenase Glu = Glukose GP = Glykoprotein higg = humanes Immunglobulin G Hkt = Hämatokrit Hst = Harnstoff IHA = immunhämolytische Anämie ITP = immunbedingte Thrombozytopenie K = Kalium korr. = korrigiert Krea = Kreatinin m = männlich MCHC = mean corpuscular hemoglobin concentration MCV = mean corpuscular volume MI-PIFA = microscopic platelet immunofluorescence assay MPV = mean platelet volume Na = Natrium PCV = packed cell volume PF-3-Test = Plättchen-Faktor 3-Test piha = primäre immunhämolytische Anämie pitp = primäre immunbedingte Thrombozytopenie Pred. = Prednisolon Prot. = Protein PT = Prothrombinzeit PTT = Partielle Thromboplastinzeit rel. = relativ Reti. = Retikulozyten RMSF = Rocky Mountain Spotted Fever siha = sekundäre immunhämolytische Anämie sitp = sekundäre immunbedingte Thrombozytopenie

12 SLE = Systemischer Lupus erythematodes Tc = Thrombozyten u.u. = unter Umständen w = weiblich z.b. = zum Beispiel z.t. = zum Teil

13 DANKSAGUNG: An dieser Stelle möchte ich allen danken, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben. Zunächst danke ich Herrn Prof. Brunnberg für die Überlassung dieses Themas für meine Dissertation. Dadurch konnte ich wertvolle klinische Erfahrung an der Klinik für kleine Haustiere erwerben. Nicht kleiner fällt das Dankeschön für Frau Dr. Kohn aus. Sie stand mir mit wertvollen Ratschlägen, kritischen aber fruchtbaren Anmerkungen zur Seite und opferte viele Stunden für Korrekturarbeiten. Desweiteren bin ich Herrn Prof. Leibold und seinen Mitarbeitern zu Dank verpflichtet. Ohne sie hätte ich ein wichtiges Handwerkszeug meiner Arbeit, den Coombs-Test, nicht erlernen können. Dieses Dankeschön betrifft auch die Untersuchung der Blutproben unserer Patienten auf Tc-gebundene Antikörper sowie die parallele Bestimmung des Coombs-Testes zu Beginn meiner Arbeit. Herrn Prof. Giger danke ich für die interessanten Anregungen und die umfassenden Korrekturen, die zu einer Bereicherung meiner Arbeit beigetragen haben. Mein Dank gilt auch allen Kolleginnen und Kollegen, Assistenzärzten und Mitarbeitern im Labor der Klinik für kleine Haustiere. Sie trugen zu wichtigen Patientendaten bei oder tolerierten mich mit meinem großen Platzbedarf in den Räumlichkeiten des Labors. Ich danke aufrichtig Barbara und Gunther Fenge, guten Freunden unserer Familie, für ihre großzügige finanzielle Unterstützung. Besonderer Dank gilt Corinna Horst und Carsten Grußendorf, die mir über computertechnische Probleme hinweghalfen, und Vera Eckmann sowie den Kollegen meiner neuen Arbeitsstelle für das unermüdliche Korrekturlesen meiner Doktorarbeit. Nicht zuletzt danke ich meiner Eva für ihr entgegenkommendes Verständnis. Sie mußte auf viele gemeinsame Stunden verzichten, da diese meiner Doktorarbeit gewidmet waren. An dieser Stelle danke ich meinem Vater und Eva s Eltern für die seelische und liebevolle Unterstützung. Wichtige Beiträge, wenn Aufmunterung notwendig war.

14 LEBENSLAUF: Name: Rolf Engelbrecht Geburtsdatum: Geburtsort: Hof Schule: Angerschule Hof (Grundschule) Schiller-Gymnasium Hof Allgemeine Hochschulreife Zivildienst: Bund Naturschutz in Bayern e.v Kreisgruppe Hof Studium: WS 90/91-WS 96/97 Studium der Veterinärmedizin an der Freien Universität Berlin Approbation als Tierarzt Beruf: Doktorand an der Klinik und Poliklinik für kleine Haustiere an der Freien Universität Berlin Seit Assistenzarzt an der Tierärztlichen Klinik Dr. Vogel, Nürnberg

15 Selbständigkeitserklärung Hiermit versichere ich, Rolf Engelbrecht, die vorliegende Dissertation selbständig sowie nur mit den in dieser Arbeit aufgeführten Hilfsmitteln und Hilfen verfaßt zu haben. Diese Arbeit wurde noch in keinem früheren Promotionsverfahren angenommen oder abgelehnt.

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