Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin I Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. G. Adler

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1 Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin I Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. G. Adler Quantitative Bestimmung der Darmwand- vaskularisation bei Morbus Crohn mit kontrastverstärktem Ultraschall Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Christoph Mittrach aus Karlsruhe 2009

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Wolfgang Kratzer 2. Berichterstatter: PD Dr. Sandra Pauls Tag der Promotion: 18. Juni 2009

3 Inhaltsverzeichnis 3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Einleitung Allgemeines Ätiologie und Pathogenese Klinik und Verlauf Diagnosestellung Therapie Sonographie des Gastrointestinaltraktes Ziel der Studie Patienten und Methoden Patienten Methodik und Ablauf Quantitative Bestimmung der Darmwandvaskularisation Statistik Ergebnisse Anamnese Klinik Labor Ultraschallbefunde Korrelationen Diskussion Patientenkollektiv Darmwanddicke als Kriterium für eine Entzündung Doppleruntersuchung der verdickten Darmwand Darmwandverdickung und Kontrastverstärkeranreicherung als Ausdruck einer Entzündung? Alternative Untersuchungsverfahren im Vergleich mit endoskopischen bzw. histologischen Befunden Ausblick Zusammenfassung Literaturverzeichnis...58

4 Abkürzungsverzeichnis 4 Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung AMS Arteria mesenterica superior ASA Aminosalizylsäure (engl. -acid) BMI body-mass-index (kg/m 2 ) BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit bzw. beziehungsweise CDAI Crohn s Disease Activity Index CED Chronisch entzündliche Darmerkrankung CPA Color Power Amplification CRP C-reaktives Protein i.v. intravenös MHz Megahertz MI Mechanical Index mm Millimeter (10-3 Meter) ml Milliliter (10-3 Liter) MRT Magnetresonanztomographie NaCl Natriumchlorid PRF Pulsrepetitionsfrequenz RI resistance index ROI region of interest SAI Severity-Activity-Index Tab. Tabelle TNF Tumornekrosefaktor

5 Einleitung 5 1 Einleitung 1.1 Allgemeines Mit dem Begriff der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen werden unspezifische nichtinfektiöse Entzündungen des Intestinaltraktes beschrieben, die durch einen chronischen und in der Regel schubweisen Verlauf gekennzeichnet sind. Es werden dabei zwei Arten von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen unterschieden, nämlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (M. Crohn), die sich in ihrem Befallsmuster und der Entzündungsausbereitung unterscheiden: bei M. Crohn kommt es typischerweise zu segmental auftretenden, transmuralen Entzündungen aller Wandschichten des Gastrointestinaltraktes, wobei alle Abschnitte betroffen sein können. Im Gegensatz dazu ist die Ausbreitung der Entzündung bei Colitis ulcerosa kontinuierlich und schreitet vom Rektum her oralwärts. Die häufigste Lokalisation bei M. Crohn ist das terminale Ileum (81,1%) ist gefolgt von Coecum (57,7%) und Colon ascendens (48%) (35). Die Inzidenz wird mit etwa 4-6 Neuerkrankungen auf Menschen pro Jahr angegeben, das häufigste Erkrankungsalter liegt etwa zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Ein zweiter Erkrankungsgipfel im höheren Alter zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr wurde ebenfalls beobachtet. Im europäischen Vergleich zeigt sich ein Nord-Süd-Gefälle mit deutlich höheren Prävalenzen für Nordeuropa gegenüber Südeuropa. Die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sind in Industrieländern mit amerikanisch-europäischer Lebensweise häufiger anzutreffen als in anderen Regionen der Welt wie beispielsweise Südostasien oder Südamerika. Es wird angenommen, dass etwa 1,4 Millionen Menschen in den USA und etwa 2,2 Millionen Menschen in Europa an einem M. Crohn erkrankt sind (35,57,60,61,105). 1.2 Ätiologie und Pathogenese Die Ätiologie des M. Crohn ist bis heute noch ungeklärt. Als auslösende Faktoren werden verschiedene Theorien diskutiert, wie beispielsweise das Vorliegen einer genetischen Disposition, einer autoimmunen Genese (durch Störung der Immunmodulation) oder einer Infektion als Auslöser. Die Unterschiede in der geographischen Verteilung legen außerdem den Schluss nahe, dass Umweltfaktoren ebenfalls eine

6 Einleitung 6 wichtige Rolle spielen könnten. Als einer der bedeutendsten Risikofaktoren wurde beispielsweise das Zigarettenrauchen identifiziert. Für die wichtige Rolle genetischer Einflüsse könnte die familiäre Häufung in etwa 10-20% bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder M. Crohn sprechen. Zusätzlich konnte eine erhöhte Prävalenz bei eineiigen gegenüber zweieiigen Zwillingen beobachtet werden (45,50,81,96,97,119). Ferner ist eine Fehlregulation der intestinalen Immunantwort gegenüber körpereigenen Antigenen für das Entstehen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung Gegenstand der Diskussion. Man nimmt an, dass es zu einer sich selbst unterhaltenden Entzündungsreaktion kommt, die durch ein Ungleichgewicht an pro- und antiinflammatorischen Mediatoren hervorgerufen wird (95,96). Denkbar ist auch, dass chronisch entzündliche Darmerkrankungen Folge einer persistierenden bakteriellen Infektion sind. Als Auslöser hierfür werden insbesondere Mycobacterium paratuberculosis, Masernviren und Listeria monocytogenes diskutiert. Mit der persistierenden Infektion steht auch eine Störung der Mukosabarriere im Zusammenhang, was bedeutet, dass das intestinale Epithel eine erhöhte Permeabilität gegenüber proinflammatorischen Stoffen aufweist, die chronisch entzündliche Darmerkrankungen auslösen können. Schwierig bleibt jedoch herauszufinden, ob es sich primär um eine Infektion als Auslöser handelt, oder um eine sekundäre Infektion bei bereits vorgeschädigter Mukosa (29,45,61,117,119). 1.3 Klinik und Verlauf Die Patienten präsentieren sich häufig mit abdominellen, teils kolikartigen Schmerzen vor allem im rechten Unterbauch sowie mit Diarrhöen ohne Blutabgang. Meistens besteht auch eine leichte bis deutliche Temperaturerhöhung, besonders im akuten Schub der Erkrankung. Die Erkrankung verläuft schubweise, das heißt, dass auf einen akuten entzündlichen Schub häufig ein beschwerdefreies Intervall folgt. Als chronisch wird eine Persistenz der Beschwerdesymptomatik über 6 Monate angesehen, welche durch die kontinuierliche Stimulation und chronische Aktivierung des intestinalen und systemischen Immunsystems verursacht wird. Die Klinik wird im Wesentlichen vom Ausmaß und der Lokalisation der Entzündung bestimmt. Auch extraintestinale Symptome mit wie Arthritis, Erythema nodosum, Pyoderma gangränosum, Uveitis und Iritis können initiale Symptome sein und die Diagnose erschweren.

7 Einleitung 7 Infolge der gestörten Darmfunktion kann es zu Mangelerscheinungen kommen, die eine Vielzahl von Komplikationen bedingen. Zu nennen sind Gallensäuremangel, Eiweißmangel und Vitaminmangel mit dem Risiko der Entwicklung von Gallen- und Nierensteinen, Ödemen, Anämie, Osteomalazie, Wachstumsstörungen oder Wundheilungsstörungen. Histologisch finden sich neben Störung der Kryptenarchitektur und diskontinuierlicher Infiltration der Mukosa durch Lymphozyten und Plasmazellen bei einem Großteil der Patienten granulomatöse Veränderungen der Darmschleimhaut, die betroffenen Darmabschnitte sind ödematös verdickt und geschwollen. Granulome sind bei Kindern häufiger zu beobachten. Differentialdiagnostisch müssen vor allem die Yersiniose und die Tuberkulose in Betracht gezogen werden (87,110,113). Als Folge der entzündlichen Gewebsinfiltration mit vermehrter Expression von Matrixfaktoren sowie Proliferation von Fibroblasten und glatten Muskelzellen kann es zu fibrotischen Strikturen des Darmlumens kommen. Ferner können sich abgekapselte Entzündungsherde (Abszesse) intramural oder intraabdominell bilden. Der Krankheitsverlauf und nicht zuletzt auch die Therapie werden vor allem durch die sich aus den oben genannten Veränderungen ergebenden Komplikationen bestimmt. 1.4 Diagnosestellung Die Diagnose beruht auf der Anamnese, der klinischen Untersuchung, den laborchemischen und mikrobiologischen Untersuchungen, sowie den bildgebenden Verfahren wie der Sonographie, Gastroskopie, Coloskopie und der Dünndarmdarstellung konventionell-radiologisch oder mittels Magnetresonanztomographie (MRT-Sellink). An bildgebenden Verfahren steht die Sonographie als schnell verfügbares und belastungsarmes Verfahren vor allem in der Primärdiagnostik und der Verlaufskontrolle (zum Nachweis eines Therapieerfolges) im Vordergrund. Eine Ultraschalluntersuchung kann ohne besondere Vorbereitungen durchgeführt werden, ist wiederholt möglich und liefert leicht reproduzierbare Ergebnisse. Die Sonographie ermöglicht darüber hinaus eine gezielte Darstellung der intra- und extramuralen pathologischen Veränderungen (36,58,71,103,108) (Aktivität und der Ausdehnung der Entzündung, besteht eine Ischämie?). Bei der sonographischen Untersuchung von Dick- und Dünndarm können mit großer Sensitivität Veränderungen an der Darmwand nachgewiesen werden, während die Endoskopie und die konventionellen Röntgenunter-

8 Einleitung 8 suchungen des Gastrointestinaltraktes nur Veränderungen der Schleimhautoberfläche erfassen. Durch die gezielte Darmsonographie kann heute vielen Patienten die belastende und zum Teil schmerzhafte endoskopische Untersuchung erspart werden, beispielsweise im akuten Schub der Erkrankung. Von Bedeutung für die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sind vor allem die Primär- bzw. die Basisdiagnostik und die Verlaufsbeobachtungen nach Therapieeinleitung. Bei Verdacht auf eine Erstmanifestation eines M. Crohn wird dennoch die Endoskopie eingesetzt. Diese ist sowohl zur makroskopischen als auch mikroskopischen Diagnosestellung erforderlich, in der Verlaufsdiagnostik ist sie jedoch in der Regel nicht erforderlich, da keine Studien vorliegen, die einen Zusammenhang zwischen endoskopischem Befund und therapeutischer Entscheidung belegen. Ähnlich wie bei der Colitis ulcerosa ist bei M. Crohn mit langjährigem Verlauf die Karzinominzidenz erhöht (6,41,93). Die endgültige Diagnose eines M. Crohn wird häufig durch den histologischen Befund der während einer tiefen Coloskopie entnommenen Biopsien diagnostisch gesichert. Nachteil ist jedoch, dass für endoskopische Untersuchungen teils aufwendige Vorbereitungen notwendig sind, die nicht von allen Patienten (insbesondere mit einer starken Beschwerdesymptomatik) toleriert werden. Ein weiterer Nachteil ist, dass der Dünndarm einer direkten Endoskopie nicht zugänglich ist, beurteilbar sind allenfalls das terminale Ileum oder die proximalen Jejunumschlingen. Zwar sind kapselendoskopische Untersuchungen mit der Möglichkeit der Erfassung sämtlicher Darmabschnitte zum Teil schon im Einsatz, aber eine kostengünstige Alternative stellen sie noch nicht dar. Darüber hinaus sollten obstruktive Veränderungen im Vorfeld ausgeschlossen werden, was möglicherweise zusätzliche und eventuell auch belastende Verfahren wie Röntgenuntersuchungen zur Folge haben kann. Des Weiteren sind begleitende Komplikationen für die Kapselendoskopie ebenfalls nicht erfassbar (10,14). Zur Beurteilung des Dünndarmes wurde vor allem früher die konventionelle Doppelkontrastuntersuchung des Dünndarmes nach Sellink eingesetzt. Dieses radiologische Verfahren eignet sich zwar zur Beurteilung der endoskopisch nicht einsehbaren Darmabschnitte und zur Darstellung von Komplikationen, aber man erkauft sich dies mit einer deutlichen Strahlenbelastung. Mit den technisch immer ausgereifteren Schnittbildverfahren wie Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomogra-

9 Einleitung 9 phie (MRT) konnte zwar die Strahlenbelastung reduziert bzw. ganz ausgeschaltet werden (die konventionelle Dünndarmdiagnostik wird daher heute nur noch selten angewendet), aber beide Verfahren sind dennoch aufwendig und teilweise mit abführenden Vorbereitungsmaßnahmen verbunden. Insgesamt ist es aber möglich, die extraluminalen Veränderungen in einer Untersuchung zu erfassen und zu beurteilen. Wichtig ist jedoch, dass gerade bei Schwangeren bzw. Frauen im gebärfähigen Alter und bei Kindern eine radiologische Untersuchung mit Zurückhaltung betrachtet werden muss. Zur Einschätzung der Krankheitsaktivität wurden eine Vielzahl verschiedener Aktivitätsindizes vorgeschlagen, die bekanntesten sind der Crohn s-disease-activity- Index (CDAI) nach Best und der Severity-Activity-Index (SAI) nach Goebell (8,43). Hierbei fließen sowohl objektive (z.b. laborchemische) Parameter, als auch subjektives Angaben wie Befinden des Patienten und Stärke der Bauchschmerzen ein. Aufgrund des komplexen Erscheinungsbildes und des unvorhersehbaren Verlaufes des M. Crohn ist eine objektive Beurteilung der Erkrankung anhand von Indizes nur schwer möglich. Eine therapeutische Strategie alleine anhand des CDAI einzuleiten ist fragwürdig, da der CDAI auch stark von den begleitend auftretenden Komplikationen abhängig zu sein scheint (10,38). Als Teilaspekt betrachtet ist der weit verbreitete CDAI jedoch eine nützliche Hilfestellung, um die Entzündungsaktivität einschätzen zu können, was für die Einleitung, die Reduktion oder die Beendigung einer medikamentösen Behandlung von Bedeutung sein kann. 1.5 Therapie Eine Heilung bei M. Crohn ist bisher nicht möglich. Daher erfolgt meist die symptomatische Behandlung zunächst konservativ bestehend aus parenteraler Ernährung, aus (Eliminations-)Diät und supportiver Therapie, wie ballastfreier Ernährung oder laktosefreier Kost. Gegebenenfalls müssen Vitamine, Elektrolyte oder Eiweiße und Kalorien substituiert werden. Medikamentös stehen 5-Aminosalizylsäurederivate (5-ASA wie z.b. Mesalazin), Kortikosteroide (z.b. Prednisolon) oder Immunsuppressiva (Azathioprin) und TNF- Antikörper (Infliximab) zur Verfügung, bei Vorliegen von Fisteln kann eine medikamentöse Behandlung mit Metronidazol zur Bekämpfung von anaeroben Bakterien versucht werden.

10 Einleitung 10 Indikationen zur chirurgischen Intervention bestehen bei akuten Komplikationen wie Abszessbildung, persistierenden Fisteln, Stenosen mit Ileus, Peritonitis oder (selten) Perforation. Die operative Therapie hat jedoch nur einen palliativen Charakter, eine Heilung kann nicht erreicht werden. Innerhalb von 10 Jahren nach Diagnosestellung müssen etwas mehr als die Hälfte der Patienten mindestens einmal operiert werden (17,18,56). Eine frühzeitige Diagnosestellung mit Einschätzung der Entzündungsaktivität ist daher für die Einleitung einer stadiengerechten medikamentenbasierten Therapie extrem wichtig, des Weiteren müssen andere (entzündliche) Darmerkrankungen von einem M. Crohn abgegrenzt werden. 1.6 Sonographie des Gastrointestinaltraktes Wie schon erwähnt, hat die Sonographie als nichtinvasives Verfahren in der Akutdiagnostik abdomineller Beschwerden (z.b. Appendizitis-, Divertikulitis- und Ileusdiagnostik) aufgrund der schnellen Verfügbarkeit und der geringen Belastung für den Patienten einen hohen Stellenwert erreicht und stellt in vielen Fällen in der Primärdiagostik und in der Verlaufskontrolle die Methode der Wahl dar (27,32,34). Die Bedeutung der Darmsonographie bei M. Crohn wurde in mehreren Studien aufgezeigt. Bei Patienten mit aktiver Erkrankung konnte bei 71-95% der Untersuchten mit einer Spezifität von bis zu 94% eine Darmwandverdickung nachgewiesen werden (18,51,53,77,113). Für die sonographische Darstellbarkeit von Komplikationen sind in einigen Studien ebenfalls sehr hohe Sensitivitäten und Spezifitäten nachgewiesen worden (44,72). Die mittels Ultraschall erhobenen Veränderungen in der Darmwand konnten in histologischen Untersuchungen bestätigt werden (14,27,37,80) Darmwanddicke Sonographisch wegweisend bei entzündlichen Darmerkrankungen ist die Wandverdickung des Darmes, die sich im Querschnitt als ringförmige Kokarde und im Längsschnitt als langgestreckte, meist echoarme Wandverdickung über 4 mm Dicke darstellt. Üblicherweise lässt sich die gesunde Darmwand mit hochauflösenden Schallköpfen in fünf Schichten einteilen (Tabelle 1 und Abbildung 1).

11 Einleitung 11 Tabelle 1: Sonographische Darmwandschichtung mit histologischem Korrelat Sonographie Histologie 1. echoreiche Schicht Eintrittsreflex, Mukosa 2. echoarme Schicht Mukosa 3. echoreiche Schicht Submukosa 4. echoarme Schicht Muscularis propria 5. echoreiche Schicht Serosa/Subserosa, Austrittsreflex 1 Eintrittsreflex, Mukosa 2 Mukosa 3 Submukosa 4 Muscularis propria 5 Serosa/Subserosa, Austrittsreflex Abbildung 1: Verdickte Darmwand bei Morbus Crohn mit noch erkennbarer Wandschichtung (Ultraschallbefund / Schema) Eine Differenzierung der Wandschichten ist in der Akutphase aufgrund der crohntypischen transmuralen Entzündungausdehnung oft nicht mehr möglich, in ausgeprägten Fällen ist nur eine verdickte, homogen echoarme und verwaschene Darmwandstruktur zu erkennen. Die Peristaltik entzündeter Darmschlingen ist häufig vermindert oder ganz aufgehoben, die wandverdickten Darmsegmente lassen sich nur schwer komprimieren. Das Darmlumen ist im Vergleich zu normalen Darmschlingen deutlich eingeengt, was auf die Einwanderung von Entzündungszellen in die Darmwand, der begleitenden ödematösen Darmwandschwellung und einer fibrotischen Umwandlung zurückzuführen ist. Im Colon kann es zu einem Verlust der Haustrierung kommen. Die Mehrzahl der Studien, welche die Korrelation zwischen klinischen und labor-

12 Einleitung 12 chemischen Parametern und der sonographisch gemessenen Darmwanddicke oder dem Volumen der verdickten Darmwand untersuchten, zeigen einen Zusammenhang zwischen Darmwanddicke und klinischer Aktivität (repräsentiert durch CDAI, BSG oder CRP) (30,65,69,108,118). Mayer et al. konnten in einer 2000 vorgelegten Studie diese Ergebnisse nicht reproduzieren, was mit einer möglicherweise verzögerten Rückbildung der Darmwandverdickung im Vergleich zu den sich schneller normalisierenden Laborparametern erklärt ist. Auch Maconi et al diskutierten eine nicht-enzündungsbedingte Genese der Darmwandverdickung. Sie erklärten die geringe Korrelation der Wanddicke mit dem CDAI bei Patienten mit stummer Crohnerkrankung mit dem Vorliegen von überwiegend fibrotischen Veränderungen der Darmwand. Hierbei ist die Darmwand deutlich verdickt, was eine stenosierenden Wirkung zur Folge haben kann. Dies ist insbesondere für eine weitere Therapie von Bedeutung, da eine medikamentöse Behandlung nur bei entzündlichen Stenose sinnvoll ist, fibrotische Stenosen aber einer chirurgischen Therapie zugeführt werden müssen (54,69,76) Beurteilung von begleitenden Komplikationen Es ist klinisch unverzichtbar, die Ausbreitung des Morbus Crohn so umfassend wie möglich zu erfassen. So lässt sich im Ultraschall neben der Lokalisation und der Länge der betroffenen Darmsegmente auch das Befallsmuster genau beurteilen. Zusätzlich können begleitende Komplikationen wie Abszesse, Fisteln und Stenosen (Abbildung 2) frühzeitig erfasst werden und nach Therapieeinleitung im Verlauf beobachtet werden. Gerade im Hinblick auf die geringe Belastung für den Patienten stellt die Sonographie eine Alternative zu den teils aufwendigen und belastenden endoskopischen bzw. radiologischen Verfahren dar (4,15,39,53,58,66,72,73,82,99,103). Maconi et al. zeigten in einer prospektiv durchgeführten Studie, dass die Sonographie im Vergleich mit radiologischen Methoden (Röntgenübersichtsaufnahme, Doppelkontrastdarstellung des Dünndarms) und intraoperativ erhobenen Befunden eine effiziente Alternative in der Erstdiagnostik darstellt und mit hoher Genauigkeit die Lokalisation und Ausdehnung aufzeigt. Zusätzlich erzielte der Ultraschall bei einem Verdacht auf Vorliegen von Dünndarmstrikturen und beim Vorliegen von Abszessen ebenfalls eine hohe Sensitivität und Spezifität. Einzig die Detektion von Fisteln bleibt umstritten, hier werden unterschiedliche Sensitivitäten in der Literatur angegeben

13 Einleitung 13 (39,66,73). Dies führen die Autoren unter anderem auf die vermehrte Gasbildung insbesondere bei enteroenterischen Fisteln, die durch Rezirkulation von Darminhalt und ein progredientes Bakterienwachstum, zurück. Ähnliche Ergebnisse bezüglich der Reproduzierbarkeit und der genauen Erfassung der Pathologien im Ultraschall zeigten die Studien von Calabrese et al und Fraquelli et al Als diagnostisches Hilfsmittel wählte die Arbeitsgruppe um Calabrese zusätzlich die orale Kontrastierung des Darmes mit einer iso-osmolaren Lösung, wobei sich die Art der Untersuchung im Vergleich mit konventionellem Ultraschall und der radiologischen Dünndarmdarstellung als am besten geeignet im follow-up unter Therapie herausstellte (21,36). Abbildung 2: Abszess / Fistel / Stenose mit prästenotischer Dilatation Darmwandvaskularisation Mit der farbcodierten Duplex-Sonographie und der Power-Doppler-Sonographie stehen Methoden zur Verfügung, die es ermöglichen, die bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen auftretenden Veränderungen der Gefäße innerhalb der Darmwand und des Mesenteriums darzustellen. Dies ist nicht-invasiv möglich (92) und zeigt die schon in älteren angiographischen Studien nachgewiesenen Neovaskularisation und Vasodilatation bei aktivem Morbus Crohn im akuten Schub (33,49,51,63,109). Auch in der Verlaufsbeobachtung bei Patienten mit M. Crohn im Power Doppler-Modus bestätigten sich Vaskularisationsveränderungen in der Darmwand. Neueste Untersuchungen konnten im Powermode auch eine Hypervaskularisation im Bereich der Fistelwand mit Darstellung von arteriellen Dopplerspektren bei Patienten mit M. Crohn nachweisen (73). Aufgrund dieser Weiterentwicklungen nahmen Limberg et al. eine semiquantitative Klassifikation zur Beurteilung der Darmwandvaskularisation in vier Stadien vor (58), wobei sich mit eine vermehrte Gefäßfül-

14 Einleitung 14 le mit zunehmendem Stadium nachweisen ließ (Abbildung 3). Bisher existiert jedoch keine Studie, die diese vorgeschlagene Beurteilung der Darmwandvaskularisation mit klinischen, laborchemischen Parametern oder anderen bildgebenden Verfahren korreliert hat. Stadium 1: verdickte Darmwand, Schichtung teilweise erhalten, keine Gefäße Stadium 2: verdickte Darmwand, Schichtung teilweise erhalten, vereinzelt kurze Gefäße sichtbar Stadium 3: verdickte Darmwand, Schichtung aufgehoben, langstreckige Gefäße sichtbar Stadium 4: verdickte Darmwand, Schichtung aufgehoben, langstreckige Gefäße bis ins umgebende Mesenterium sichtbar Abbildung 3: Schematische Darstellung der Darmwand mit Veränderungen der Durchblutung (semiquantitative Einteilung nach Limberg [58]). W=Wand, L=Lumen Untersuchungen im Dopplermodus (Farbdoppler, Continuous wave Doppler) wurden vor allem zur Beurteilung der Blutflußgeschwindigkeit in den größeren Gefäßen durchgeführt. Die Bestimmung der Flussparameter der Arteria mesenterica superior und inferior (Änderungen des Gefäßwiderstandes (resistance index), der Flussgeschwindigkeit und des Flussvolumens) scheinen zur Abschätzung der Krankheitsaktivität allerdings nur bedingt geeignet zu sein. Verschiedene hierzu durchgeführte Studien zeigen, dass die Ergebnisse stark untersucherabhängig / winkelabhängig und folglich nicht immer reproduzierbar sind. Die Bedeutung der Flussparameter in der Verlaufskontrolle ist somit eingeschränkt zu verwerten (13,20,42,52,62,68,70,79, ,120). Eine Weiterentwicklung ist der Powerdoppler (amplitudencodierter Doppler). Hierbei ist es möglich, sehr langsame Flussgeschwindigkeiten in sehr kleinen Gefäßen darzustellen. Im Gegensatz zu den konventionellen Dopplerverfahren ist diese nicht abhängig vom einfallenden Dopplerwinkel und erleichtert somit die Untersuchung. Kratzer, Föller et al. zeigten, dass sich die im Powerdoppler gemessene Vaskularisation je nach Entzündungsgrad oder unter Therapie ändert und eine Korrelation mit dem CDAI aufweist. Sie folgerten daher, dass die Verfahren ein

15 Einleitung 15 zusätzliches Instrument in der Beurteilung der Krankheitsaktivität darstellt (55) Neue Entwicklungen: harmonic-imaging Die fortschreitende technische Entwicklung und Weiterentwicklung der Ultraschallgeräte brachten neue Verfahren hervor, die eine verbesserte Bildqualität und einen erhöhten Kontrast lieferten. Hierzu zählen das vor allem in der Leberdiagnostik angewandte harmonic-imaging (2 nd -harmonic-imaging, tissue-harmonic-imaging und contrast-harmonic-imaging), sowie die schon länger eingesetzten Echosignalverstärker. Die harmonic-imaging Verfahren beruhen alle auf demselben physikalischen Prinzip, nämlich dass eine reflektierte Ultraschallwelle nicht nur aus ihrer Grundfrequenz (Fundamentalfrequenz), sondern auch aus Ober- und Untertonschwingungen besteht, die zum Bildaufbau benutzt werden können. Diese nichtlinearen Frequenzen entsprechen einem Vielfachen der Fundamentalfrequenz. Dieser Effekt wurde erstmals bei Kontrastverstärkern beobachtet: durch die Ultraschallwellen werden die in einem Echosignalverstärker enthaltenen Gasbläschen in Schwingungen versetzt und sie verformen sich. In Abhängigkeit von der eingestrahlten Schallenergie tritt dabei eine vorwiegend aus nichtlinearen (harmonischen) Frequenzen bestehende Rückstreuung auf. Hierfür sind die Eigenschwingungen der Gasbläschen (microbubbles) und auch deren Größenänderung verantwortlich. Die so entstandenen harmonischen Signale besitzen im Gegensatz zu den Fundamentalfrequenzen zwar niedrigere Amplituden, sie sind aber schmalbandiger (d.h. es kann eine höhere Ortsauflösung erreicht werden) und sie weisen niedrigere Amplituden der für die Artefakte verantwortlichen Nebenschwingungen auf (d.h. die Kontrastauflösung wird besser durch weniger Artefakte). Die harmonischen Echos entstehen relativ tief im Gewebe, so dass sie unbeeinflusst von Streuungen sind, wie sie beispielsweise durch die Haut oder dem subkutanen Fett verursacht werden. Das 2 nd -harmonic-imaging wird vor allem im Powerdopplermodus in Kombination mit Kontrastverstärkern eingesetzt und verbessert die Detektion von Blutflußsignalen in kleinsten Gefäßen. Das Prinzip ist folgendes: Durch die Echosignalverstärker wird das Dopplersignal soweit angehoben, dass ein Bildaufbau alleine mit der zweiten harmonischen Schwingung (doppelte Grundfrequenz) möglich ist. Die Fundamentalfrequenzen werden mittels eines Filters ausgeblendet. Die Filterung geht jedoch zu Lasten der räumlichen Auflösung, daher ist diese Technik

16 Einleitung 16 eingeschränkt einsetzbar. Bei der tissue-harmonic-imaging Technik ist die Gabe eines Kontrastverstärkers nicht erforderlich, da der Effekt der nicht-linearen Reflektion von sich aus im Körpergewebe beobachtet werden kann. Die Ultraschallwellen fungieren wie Druckwellen, die das Gewebe komprimieren und sich in diesen Abschnitten schneller ausbreiten als in den umliegenden. Auf diese Art werden die Wellenformen verzerrt und es entstehen wiederum harmonische Frequenzen. Zusätzlich kann die sogenannte Phaseninversionstechnik angewandt werden. Dabei werden zwei Ultraschallimpulse kurz hintereinander gesendet, wobei der zweite Impuls um 180 zum ersten phasenverschoben / invertiert ist. Werden die reflektierten Signale addiert, löschen sich die linearen und ungeraden Signale aus, die geraden harmonischen Signalanteile werden verstärkt. Wie oben erwähnt ist hierzu kein Kontrastverstärker notwendig. Man erhält sowohl eine bessere räumliche Auflösung als auch einen besseren Kontrast. Bei der neuen Technik des contrast-harmonic-imaging wird ein Echosignalverstärker appliziert. Neben den Dopplersignalen und den von den Kontrastmittelbläschen reflektierten nichtlinearen Frequenzen wird wiederum die Phaseninversionstechnik zum Bildaufbau angewendet. Als Resultat erhält man eine sehr gute Abgrenzbarkeit der kontrastmittelgefüllten Gefäße im B-Bild (1,2,5) Ultraschallkontrastverstärker Die Einführung der Ultraschallkontrastverstärker stellte einen wichtigen Fortschritt in der Sonographie dar. Ultraschallkontrastverstärker erweitern und ergänzen die Fähigkeiten und die diagnostische Aussagekraft sowohl der konventionellen, als auch der Farbdoppler- bzw. Powerdopplersonographie. Neben den durch konventionelle und Doppler-Sonographie gewonnenen morphologischen Informationen und Aussagen über Flussverhältnisse, sind dynamische Untersuchungen eine notwendige Ergänzung, um zuverlässig Gewebe klassifizieren zu können (z.b. entzündlich oder narbig verändertes Gewebe) und um weitere Informationen gewinnen zu können. Die Entwicklung von intravasalen Kontrastverstärkern ermöglichte eine verbesserte Darstellung von Arterien, Venen und Kapillaren. Seit Einführung der Ultraschallkontrastverstärker wurde das Anwendungsspektrum zusehends erweitert, so dass sie heute in der

17 Einleitung 17 Echokardiographie, der Angiologie und der Abdomensonographie eingesetzt werden. Während in der Abdomensonographie zunächst nur die Leber in Bezug auf Läsionen untersucht wurde, zeigten neueste Untersuchungen eine verbesserte Visualisierung der Darmwanddurchlutung und crohnspezifischer Komplikationen. Maconi et al. zeigten, dass mit kontrastverstärktem Ultraschall enteroenterische Fisteln deutlicher dargestellt werden konnten und dass der gemessene Blutfluß bzw. der resistanceindex in der Arteria mesenterica superior (AMS) mit der Entzündungsaktivität korrelierte. Andere Studien konnten diese Ergebnisse reproduzieren und folgerten zusätzlich, dass auch sehr kleine abszessverdächtige oder phlegmonöse Raumforderungen besser und schneller mit kontrastverstärktem Ultraschall diagnostiziert werden können. Nach Ansicht der Autoren ist dieses Verfahren der Computertomographie in dieser Hinsicht gleichwertig, aufgrund der fehlenden Strahlenbelastung ist die Sonographie sogar im Vorteil, insbesondere bei engmaschigen Verlaufskontrollen. Kratzer et al. konnten zeigen, dass es auch möglich ist, bei Crohnpatienten mit stenosierenden Darmprozessen, diese in primär entzündlich oder primär fibrosierend einzuteilen, was für die Erarbeitung eines Therapiekonzepts wichtig ist (24,25,33,54,73,89,90,91,94). In der Zwischenzeit sind Kontrastverstärker durch die Weiterentwicklung und kontinuierliche Verbesserung der Ultraschallsysteme ein fester Bestandteil in der Ultraschalldiagnostik. Einschränkender Faktor bei der Anwendung älterer Kontrastverstärker wie Levovist ist der nur kurz andauernde Kontrasteffekt. Die Ursache ist der nötige hohe mechanische Index, der zu einer relativ schnellen Zerstörung der Mikroblasen und damit zum Verlust des Kontrasteffektes führt. Es konnten daher nur einzelne Momentaufnahmen z.b. des Lebergewebes in der Spätphase gemacht werden (sog. delayed intervall imaging ). Die Entwicklung neuer Kontrastverstärker wie SonoVue und neuer technischer Verfahren wie des wideband-harmonic-imaging Verfahrens machten es möglich, mit niedrigerer Schallintensität bzw. niedrigem Mechanischen Index (Low-MI) zu untersuchen (1,2,44). SonoVue ist ein Ultraschallkontrastverstärker der zweiten Generation. Die wässrige Lösung besteht aus kleinen Gasbläschen, die in diesem Fall das inerte, schwer wasserlösliche und nicht toxische Gas Schwefelhexafluorid enthalten. Die Gasbläschen sind von einem weichen Phopholipidmonolayer umhüllt und werden so stabilisiert. Die geringe Wasserlöslichkeit und die Umhüllung führen zu einer hohen

18 Einleitung 18 Druckstabilität, so dass die Mikrobläschen eine Passage durch die Lungenkapillaren überstehen, was bei den anfänglich entwickelten Kontastverstärkern ein Problem darstellte. Zusätzlich zeichnen sich die Gasbläschen durch vorteilhafte Schwingungseigenschaften (nichtlineare Echoantwort) vor allem bei niedrigen Schallenergien aus. Somit lässt sich die Gewebeperfusion bei niedrigem Mechanischem Index in Echtzeit (Real-Time) untersuchen. Bisher waren nur im Spektraldopplerverfahren quantitative Befunde möglich. Mit der Einführung spezieller Softwareprogramme auf der Basis der Videodensitometrie besteht mit neuesten high-end Geräten die Möglichkeit, eine Quantifizierung von Ultraschalldaten durchzuführen. Dazu wird in einer region of interest (ROI) eine Grauwertanalyse durchgeführt Die Einführung neuer Bild- Quantifizierungs-Verfahren ermöglicht es erstmals quantitative Messungen nach Kontrastverstärkergabe durchzuführen (111,112). Über erste Ergebnisse der SonoVue -verstärkten Low-MI Sonographie bei malignen Leberläsionen berichten Solbiati et al. (107). Studien mit den neuen Kontrastverstärkern unter Verwendung der Pulsinversionssonographie an Myokard, Niere und Leber waren den älteren kontrastverstärkten Untersuchungen (im High-MI Modus) deutlich überlegen (98). Untersuchungen zur Beurteilung der Darmwandvaskularistion mit entsprechender Technologie (Low-MI Pulsinversionssonographie) und SonoVue lagen bis vor kurzem nicht vor, dennoch zeigen Ergebnisse einer noch nicht publizierten Studie von Quaia et al., dass nach Einleiten einer antiinflammatorischen Therapie eine abnehmende Vaskularisation der Darmwand im kontrastverstärkten Ultraschall nachweisbar ist (gemessen an der abnehmenden Grauwertdichte) und diese mit dem ebenfalls abnehmenden CDAI korreliert (88). 1.7 Ziel der Studie Ziel unserer Studie war es, im Rahmen einer Pilotstudie die Möglichkeit der quantitativen Bestimmung der Darmwandvaskularisation mit der wideband-harmonic-imaging Sonographie unter Verwendung des Kontrastverstärkers SonoVue und einer speziellen Auswertungssoftware (HDI-Lab) bei Patienten mit Morbus Crohn zu untersuchen. Ferner sollte herausgearbeitet werden, ob mit diesem Verfahren eine objektive Beurteilung der Entzündungsaktivität bei Morbus Crohn möglich ist. Hierzu wurden

19 Einleitung 19 die klinischen und laborchemischen Entzündungsparameter mit dem Sonographiebefund korreliert.

20 Patienten und Methoden 20 2 Patienten und Methoden 2.1 Patienten Im Zeitraum von Oktober 2001 bis Januar 2003 wurden insgesamt wurden 21 Patienten mit histologisch gesichertem Morbus Crohn über die Crohn- und Colitis- Ambulanz der Abteilung Innere Medizin des Universitätsklinikums Ulm in die prospektive Studie aufgenommen. Als Einschlusskriterien galten neben der histologischen Diagnosesicherung die sonographische Darmwandverdickung von mindestens 5 mm und eine akute Schmerzsymptomatik (Annahme eines akuten Schubes der Erkrankung). Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie war ein Mindestalter von 18 Jahren. Die Patienten mussten nach ausführlicher Erläuterung des Studienablaufes (im Einzelnen sind dies Anamnese mit ausführlichem Fragebogen, körperliche Untersuchung, Blutentnahme und entsprechende Darmdiagnostik) die Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie schriftlich erklären. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit bzw. Kontraindikationen gegenüber Ultraschallkontrastverstärkern, Patienten mit einem akuten chirurgisch behandlungsbedürftigen Abdomen oder mit einem nachgewiesenen Darmtumor. Patientinnen mit einer fraglichen oder gesicherten Schwangerschaft wurden ebenfalls nicht in die Studie aufgenommen. Alle Untersuchungen erfolgten prospektiv. Die Genehmigung der Studie ist erfolgt durch die Ethikkomission der Universität Ulm, Antragsnummer 179/ Methodik und Ablauf Anamnese Am Tag der Aufnahme in die Studie wurde eine ausführliche Anamnese erhoben insbesondere mit detaillierter Darstellung der crohnspezifischen Beschwerden. Die Daten wurden auf speziell erstellten anonymisierten Fragebögen dokumentiert. Erfragt wurden neben sozialer Anamnese, Suchtgewohnheiten und dem Verlauf des Körpergewichtes im Speziellen nach Familienanamnese mit Blick auf eine familiäre Häufung von (gastrointestinalen) Erkrankungen, Voroperationen (allgemein und in Zusammenhang mit M. Crohn), Begleiterkrankungen und crohnspezifische Komplika-

21 Patienten und Methoden 21 tionen, Charakteristik der Beschwerden, extraintestinale Manifestationen des M. Crohn. Erhoben wurden auch vegetative Parameter wie Stuhlfrequenz und Stuhlkonsistenz, aber auch psychische Parameter wie depressive Verstimmung. Zusätzlich sollten die Patienten eine persönliche Einschätzung der Schmerzqualitiät abgeben. Im Anschluß erfolgte eine körperliche Untersuchung (unter anderem Lokalisation der abdominellen Schmerzen, auskultatorischer und palpatorischer Befund), die Erfassung der Vitalparameter (Blutdruck, Puls), der Körpertemperatur, des Gewichtes und der Körpergröße. Bei jedem Patienten erfolgte eine Blutentnahme mit Bestimmung von Blutbild, Entzündungsparameter wie C-reaktives Protein (CRP) und Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG). Aus den so erhaltenen Daten wurden die derzeit etablierten Aktivitätsindizes wie der Crohn s Disease Activity Index (CDAI) und der Severity Activity Index (SAI) bestimmt. Diese sollten später zur Korrelation mit den im Ultraschall erhobenen Werten herangezogen werden Ultraschalluntersuchung Sämtliche Ultraschalluntersuchungen wurden mit einem HDI 5000 von Philips/ATL (Advanced Technologies Laboratories, Bothell/USA) nach einer nächtlichen Nüchternperoide von einem erfahrenen Untersucher durchgeführt. Zunächst wurde die orientierende Untersuchung des Oberbauches in Rückenlage durchgeführt, anschließend die Darmsonographie mit Aufsuchen der wandverdickten Dünndarmschlinge(n). Die Beurteilung erfolgte bei allen Patienten zuerst mit einem 2-4 MHzbzw. 4-7 MHz-Konvexschallkopf, dann wurde ein 5-12 MHz-Linearschallkopf wegen des höheren Auflösungsvermögens eingesetzt. Die Fokusposition sowie die Eindringtiefe wurden individuell angepasst. Waren Darmwandverdickungen nachweisbar, wurden die Stelle der maximalen Wandverdickung im Bereich des terminalen Ileums aufgesucht, diese in zwei Ebenen dargestellt und dokumentiert. Lag ein segmentaler Befall an mehreren Stellen vor, so wurden die übrigen verdickten Darmabschnitte ebenfalls dokumentiert. Ebenso wurden die Lage und Länge des betroffenen Darmabschnitts erfasst. Weiteres Augenmerk wurde auf die Darmwandschichtung, die Peristaltik und das minimale Restlumen des entzündeten Darmsegments, sowie begleitende Komplikationen wie Fisteln, Abszessen, Stenosen bzw. prästenotische Dilatationen gerichtet. Alle erhobenen Befunde wurden auf den vorgesehenen Dokumentationsbögen dokumentiert

22 Patienten und Methoden 22 und teilweise als Screenshot bzw. als Videoaufzeichnung auf einer Workstation gespeichert Semiquatitative Beurteilung der Darmwandvaskularisation Im Bereich der größten Darmwandverdickung wurde die Darmwandvaskularisation zunächst im Power-Doppler-Modus nach der von Limberg vorgeschlagenen semiquantitativen Klassifikation auf einer Skala von 0 bis 4 beurteilt (Abbildung 3) (58). Dabei betrug die Puls-Repititions-Frequenz (PRF) bei Verwendung des 5-12 MHz- Schallkopfes 1000 Hz, bei Verwendung des 4-7 MHz Schallkopfes 500 Hz. Die Persistenz des Power-Dopplers wurde auf niedrig, der Wandfilter auf mittel und die Power-Sensitivität auf hoch eingestellt. Die Power-Doppler-Verstärkung (CPA) wurde erhöht, bis der Ausschnitt ganz von Farbe bedeckt war ( Color-Blooming ), dann wieder reduziert, so dass nur noch Gefäße zu sehen waren. Die Durchschnittlichen CPA-Werte waren 88,47% (5-12 MHz-Schallkopf) bzw. 43% (4-7 MHz-Schallkopf). Die Bildwiederholungsfrequenz lag zwischen 8 und 14 Hz Kontrastverstärkte Sonographie Es schloss sich eine Untersuchung im wideband-harmonic-mode (Puls-Inversion, Philips/ATL) mit niedriger Sendeleistung bzw. niedrigem mechanischem Index (Low- MI) an. Hierbei wurden die Untersuchungen ausschließlich mit dem 2-4 MHz Schallkopf durchgeführt, da die entsprechende wideband-harmonic Software nur bei diesem Schallkopf zur Verfügung steht. Der Mechanische Index (MI) wurde zu Beginn jeder Untersuchung auf 0,1 eingestellt und wurde im Verlauf individuell optimiert. Die Empfangsverstärkung (Gain) wurde so gewählt, dass die Darmwandstrukturen nur noch schemenhaft zu erkennen waren. Der Fokus wurde im unteren Drittel, etwas unterhab der zu untersuchenden Darmwandstruktur gesetzt. Es folgte die Injektion des Kontrastverstärkers SonoVue (Bracco Altana Pharma, Konstanz / Deutschland) als Bolus in 1,2 ml - Einheiten über eine Venenverweilkanüle (Venflon 20 GA) über 2 Sekunden. Voruntersuchungen ergaben, dass sich mit dieser Dosierung die Darmwandstrukuren am besten untersuchen lassen, da bei höheren Dosen Überstrahlungseffekte eine Beurteilung unmöglich machten. Nach jeder Injektion wurden 5 ml NaCl 0,9% nachinjiziert. Der Zeitpunkt der maximalen Signalintensität wurde

23 Patienten und Methoden 23 dokumentiert (Vaskularisierungs-Peak). Zu den Zeitpunkten 0 Sekunden (Baseline) sowie 30, 60, 90 und 120 Sekunden nach Injektion des Kontrastverstärkers wurden die sonographischen Daten an eine mit dem Ultraschallgerät verbundene Workstation übertragen. Hier wurde mittels einer speziellen Software (HDI-Lab, V. 1.91c) eine Quantifizierung der durch den Kontrastverstärker angestiegenen Helligkeit vorgenommen. Zusätzlich wurden alle Untersuchungen anonymisiert auf Video aufgezeichnet und die erhobenen Daten auf standardisierten Auswertungsbögen dokumentiert. 2.3 Quantitative Bestimmung der Darmwandvaskularisation Die quantitative Beurteilung der Vaskularisation erfolgte jeweils an der Stelle der größten Darmwandverdickung rechnergestützt mit Hilfe der HDI-Lab-Software Philips/ATL (111). Nach Definition einer region of interest (ROI) (Durchmesser 5 mm) in der betreffenden Region der ventralen Darmwand wurde die Helligkeit der ROI zum Zeitpunkt vor der Kontrastverstärkergabe (Baseline) sowie im Abstand von jeweils 30 Sekunden bis zum Zeitpunkt zwei Minuten nach Gabe von SonoVue gemessen. Die Differenz des Nativ-Wertes (baseline) von der maximalen Signalintensität stellt die absolute Veränderung der Vaskularisation über die gemessene Zeit dar. Dieser Wert wurde als eine quantifizierbare Größe für die Vakularisation in der Darmwand betrachtet (Abbildung 4).

24 Patienten und Methoden 24 nativ nach SonoVue ventrale Wand ventrale Wand ROI ROI dorsale Wand 30 Sek nach Kontrastverstärker SonoVue ---- Baseline --- Abbildung 4: Quantifizierung der Kontrastmittelaufnahme der Darmwand: Festlegen einer region of interest (ROI) im Nativ-Bild; Kontrastverstärkeranreicherung in der verdickten Darmwand; Kurvenverlauf der Helligkeitszunahme nach Kontrastverstärkergabe in der verdickten und hypervaskularisierten Darmwand im Vergleich zum Nativbild 2.4 Statistik Die statistische Auswertung wurde mit dem Statistikprogramm Statistical Package for the Social Siences (SPSS 11.0) durchgeführt. Auf Normalverteilung wurde mit Hilfe des Kolmogorov-Smirnov-Tests geprüft. Die Ergebnisse der semiquantitativen Untersuchung nach Limberg, der quantitativen Vaskularisationsbestimmung nach Kontrastverstärkergabe und die unterschiedlichen klinischen und laborchemischen Veränderungen wurden durch Bestimmung der Produkt-Moment-Korrelation nach Pearson korreliert. Bei nicht normalverteilten bzw. ordinalskalierten Variablen wurde die Rangkorrelation nach Spearman angewandt. Die statistische Signifikanz wurde in allen Fällen auf einem 95%- und 99 %-Signifikanz-Niveau getestet.

25 Anzahl Ergebnisse 25 3 Ergebnisse Insgesamt wurden 26 Patienten in die Studie eingeschlossen, wobei eine Auswertung nur bei 21 Patienten erfolgen konnte (Untersuchung technisch bei zwei Patienten nicht möglich, ein Patient lehnte Untersuchung ab und zwei Patienten konnten wegen organisatorischen Problemen nicht eingeschlossen werden). Das Patientenkollektiv teilte sich in 13 weibliche und 8 männliche Probanden (geschlechtsbezogene prozentuale Verteilung 62 % bzw. 38%) im Alter von Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 33,8 Jahren Anzahl männlich Anzahl weiblich >60 Alter (Jahre) Abbildung 5: Altersverteilung des Patientenkollektivs 3.1 Anamnese Eine crohntypische Symptomatik bestand bei den Patienten durchschnittlich seit 13,9 11,0 Jahren (Range 0,6-48,3 Jahre), eine histologische Sicherung der Diagnose erfolgte im Mittel nach 10,4 Jahren (Range 0-28,1 Jahre, Standardabweichung 8,5 Jahre). Bezüglich allgemeiner Voroperationen waren zum Zeitpunkt des Studieneintritts bereits 9 Patienten ileocoecalreseziert worden, bei 5 dieser Patienten wurde im Verlauf zusätzlich eine Ileumresektion durchgeführt. Desweiteren waren 9 Patienten appendektomiert. Bei drei dieser Patienten steht die Erstdiagnose des M. Crohn

26 Ergebnisse 26 wohl mit der histologischen Untersuchung des Präparates der Appendix in Zusammenhang. Darüber hinaus waren drei Frauen gynäkologisch voroperiert, zwei Patienten war zuvor die Gallenblase entfernt worden. Als Komplikationen trat in einem Fall ein Ileus auf, es wurden drei Abszessspaltungen und vier Fistelexzisionen durchgeführt. Eine graphische Darstellung der Voroperationen zeigt Abbildung 6. Anzahl der Voroperationen Ileocoecalresektion Appendektomie 9 9 Ileumresektion 5 Fistel 4 gyn. OPs Abszeß 3 3 Cholezystektomie 2 Ileus Abbildung 6: Anzahl der (abdominellen) Voroperationen bei Studieneintritt (Mehrfachnennung möglich) Die familiäre Anamnese bezüglich Darmerkrankungen ergab bei vier Probanden ein gehäuftes Auftreten von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Je einmal war der Bruder bzw. die Mutter erkrankt, bei einer Patientin war bei beiden Schwestern ein M. Crohn diagnostiziert worden. Im Falle eines Patienten waren beide Geschwister an nicht näher klassifizierten Fisteln operiert worden, möglicherweise auch in Zusammenhang mit M. Crohn stehend. In einem Fall lag bei der Tante eine Colitis ulcerosa vor. In zwei Fällen war ein Colonkarzinom bei den Großeltern bekannt, ein Patient hatte einen näheren Verwandten mit Polypen im Colon, ein Elternteil wurde aufgrund eines Ileus operiert. Die häufigste nicht mit dem Dick- oder Dünndarm assoziierte familiäre Erkrankung war ein erhöhter Blutdruck (insgesamt sechsmal angegeben).

27 Ergebnisse 27 Das Befallsmuster war unterschiedlich. Am häufigsten fand sich ein Befall des terminalen Ileums (12 Personen) bzw. bei operierten Patienten des neoterminalen (9 Personen) Ileums. Jeweils in zwei Fällen waren das Jejunum und das Colon betroffen, bei einem Patient lag ein Befall der Appendix vor. Eine Manifestation im oberen Gastrointestinaltrakt (Mund, Ösophagus und Magen) fand sich nur bei jeweils einem Patienten. Am unteren Colon bzw. dem Rektum war ebenfalls nur bei einem Patienten eine Crohnläsion bekannt (siehe Abbildung 7). Ösophagus - 5 % (1 Patient) Magen - 5 % (1 Patient) Jejunum - 10 % (2 Patienten) (neo)terminales Ileum - 100% (21 Patienten) Appendix - 5 % (1 Patient) Colon - 10 % (2 Patienten) Rektum - 5 % (1 Patient) Abbildung 7: Manifestationsstellen des M. Crohn Bei 17 Patienten waren seit Erstdiagnose Komplikationen wie Abszesse, Fisteln, Stenosen und Analfissuren aufgetreten, wobei nur vier Patienten eine aufgrund einer Fistel und drei Patienten aufgrund eines Abszesses bereits voroperiert waren (Operationen in Zusammenhang mit M. Crohn). Darmstenosen lagen anamnestisch bei insgesamt 6 Patienten vor, diese wurden aber weitgehend konservativ behandelt, nur ein Patient war zweifach aufgrund eines Ileus operiert worden. Drei Patienten berichteten über anale bzw. perianale Läsionen, die mit dem M. Crohn in Zusammenhang gebracht werden konnten. Zwei Patientinnen waren bereits cholezystektomiert.

28 Ergebnisse 28 Anzahl der Komplikationen Fistel 11 Stenose 6 Anale / perianale Läsionen 3 Abszeß Abbildung 8: Anzahl der bisher aufgetretenen crohntypischen Komplikationen (teilweise konservativ oder operativ behandelt; Mehrfachnennung möglich) Bei Erhebung der crohntypischen assoziierten Symptome wurden am häufigsten Arthralgien genannt (7 Patienten), die mäßig bis stark ausgeprägt waren. In jeweils zwei Fällen war ein Erythema nodosum sowie eine Stomatitis aphthosa zu beobachten, drei Patienten litten zusätzlich an einer Iridozyklitis oder Uveitis. Vier Patienten hatten ein Malassorptionssyndrom. Bei jeweils einem Patient waren Gallen- bzw. bei zwei Patienten Nierensteine bekannt, die bei M. Crohn gehäuft beobachtet werden können. Arthralgien 7 Malabsorptionssyndr. 4 Iridozyklitis/Uveitis 3 Erythema nodosum 2 Stomatitis aphtosa 2 Nephrolithiasis 2 Cholecystolithiasis Anzahl Abbildung 9: Crohntypische assoziierte Symptome

29 Ergebnisse 29 Der durchschnittliche body-mass-index (BMI) betrug 21,6 kg/m 2, wobei bei 5 Patienten anamnestisch ein auffälliger Gewichtsverlust von bis zu 8 kg innerhalb eines Monats zu eruieren war. Das Durchschnittsgewicht des Kollektivs lag bei 65,1 kg (Range kg) bei einer durchschnittlichen Körpergröße von 1,73 m. Insgesamt 10 Patienten berichteten über chronische Diarrhoen mit teils wässrigen, teils schleimigen Stuhlgängen. Als normal beschrieben 9 Patienten ihre Stuhlgewohnheiten, nur zwei Patienten gaben Obstipation an. Die Stuhlfrequenz der gesamten Studiengruppe lag bei 2,1 Stühlen pro Tag. Bei 5 Patienten war zusätzlich Blut im Stuhl aufgefallen. Übelkeit und Erbrechen fand sich bei 8 bzw. bei zwei Patienten. Dennoch bezeichneten 12 Patienten ihren Appetit als gut, immerhin 6 Patienten als mittelmäßig und nur drei Patienten als schlecht. Insgesamt 9 Patienten hielten eine Diät aufgrund von Unverträglichkeiten gegenüber Nahrungsmitteln ein. Fast die Hälfte der Probanden (10/21) gab einen regelmäßigen Koffeingenuß von durchschnittlich 390 ml pro Tag an; etwas mehr als die Hälfte der Befragten (11/21) gab zusätzlich auch einen regelmäßigen Nikotinabusus in Form von Zigaretten an (durchschnittlich 13,6 packyears). Allergien bestanden hauptsächlich gegen Hausstaub und Pflaster (29% bzw. 33% der Befragten), etwas seltener gegen Pollen (19%). Bezüglich der Unverträglichkeit gegenüber Medikamenten gaben fünf Patienten eine Unverträglichkeit gegenüber Penicillin an, jeweils ein Patient auf Azathioprin, Sulfasalazin, Jod, Omeprazol, Ranitidin und Paspertin. Eine Patientin zeigte eine allergische Disposition gegebüber Nickel und Zink. Zum Studieneintritt litten 13 Patienten an überwiegend stechenden und kolikartigen Bauchschmerzen, die zum Großteil im rechten Unterbauch lokalisiert waren. Am seltensten wurden Schmerzen im linken Abdomen genannt. Insgesamt 8 Patienten gaben keine abdominellen Schmerzen an. Die Bauchschmerzen bei 10 der 13 Patienten persistierten seit etwa durchschnittlich 12 Tagen (zwischen einem und 28 Tagen), die übrigen drei Probanden gaben eine persistierende Schmerzsymptomatik seit mehr als 3 Monaten an (zwischen 112 und 270 Tage). Die Schmerzintensität zum Untersuchungszeitpunkt wurde bei einer Skala von 0 bis 3 (keine bis starke Schmerzen) mit einem Median von 2 angegeben, die Schmerzintensität im akuten Schub dahingegen mit einem Median von 3. Die Anzahl der bereits