Extended Pancreas Donor Program Die EXPAND-Studie

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1 Extended Pancreas Donor Program Die EXPAND-Studie Synopse Name des Initiators Universitätsklinikum Regensburg Name des Prüfprodukts Nicht-AMG-, nicht-mpg-studie Vergleichsbehandlung Erfolg der Transplantation mit Spenderorganen von Standardspendern im Vergleich zu Spenderorganen mit erweiterten Kriterien bei SPK/PK Studientitel EXTENDED PANCREAS DONOR PROGRAM THE EXPAND STUDY Länder Deutschland Studientyp und Begründung Es handelt sich um eine Prüfarzt-initiierte, prospektive, nicht-randomisierte Machbarkeitsstudie, bei der Empfänger von Pankreasorganen mit erweiterten Spenderkriterien (SPK oder PTA) mit Patienten verglichen werden, die SPK oder PTA mit Spenderorganen von Standardspendern erhalten. Die simultane Pankreas-Nieren-Transplantation (Simultaneous Pancreas Kidney SPK) oder alleinige Pankreas-Transplantation (Pancreas Transplantation alone PTA) sind für Patienten mit (juvenilem) Diabetes mellitus Typ1 und verminderter Nierenfunktion lebensrettende Verfahren. Obwohl die Warteliste für SPK und PTA länger wird, nimmt die Anzahl der Pankreastransplantationen im Eurotransplant- (ET-) Gebiet ab ( Ein Hauptgrund für diese Abnahme ist die Tatsache, dass eine große Zahl an Pankreata, die für die Transplantation möglicherweise geeignet wären, durch das ET Pankreas Zuteilungssystem (ET pancreas allocation system EPAS) ausgeschlossen wird. Diese Kriterien beinhalten eine Organ-spezifische Ausschlussgrenze für ein Spenderalter > 50 Jahre und/oder einen BMI > 30. Das bedeutet, dass Spender, die älter als 50 Jahre sind oder einen BMI von 30 oder mehr haben, zurzeit nicht als Organspender in Frage kommen. Diese Pankreata werden direkt der Inselzelltransplantation zugeteilt (Eurotransplant Manual Version Mai 26, 2009). EXPAND-Studie Synopse Version 2.0 ( ) Seite 1 von 7

2 Die Organ-spezifische Ausschlussgrenze wurde einst etabliert, um Spenderpankreata für die Inselzelltransplantation zur Verfügung zu stellen. Obwohl 173 Pankreata der Inselzelltransplantation zugeteilt und entnommen wurden, wurden 2008 nur 17 Inselzelltransplantationen im gesamten ET-Gebiet durchgeführt (ET-Daten). In Deutschland wurden 2009 nur zwei Inselzelltransplantationen durchgeführt. Die besten Ergebnisse nach der Inselzelltransplantation werden mit Organen von jungen adipösen Spendern erzielt. Bezüglich der Zuteilung besteht kein Interessenskonflikt zwischen kompletten Organen und Inselzelltransplantation, das einzige aktive deutsche Inselzellzentrum wird an der EXPAND-Studie teilnehmen. Entsprechend den Empfehlungen der EXPAND-Studiengruppe, sollen währenddessen erweiterte Spenderpankreata regional über das beschleunigte Vermittlungsverfahren den Zentren angeboten werden. Die Zentren sollen dann entscheiden, ob dieses Organ komplett transplantiert wird, oder für Inselzellen verwendet wird. Da das Durchschnittsalter für einen Post-mortem-Organspender im ET-Gebiet im Moment bei 58 Jahren liegt, gibt es eine strenge Spenderselektion nach Alter, die zur Organknappheit führt. In Deutschland lag die Gesamtzahl der Organspender 2008 bei Allerdings waren nur 510 Spender zwischen 3 und 50 Jahre alt und daher für die Pankreasspende geeignet. Von den 510 Spendern wurden nur 183 Pankreata (36 % aller möglichen, altersbeschränkten Pankreasspender) entnommen und 127 (25 %) transplantiert (DSO, Deutsche Stiftung für Organtransplantation e.v.). Zusammengefasst wurden 676 Spender aufgrund des Alters noch nicht einmal für die Pankreasspende überprüft, unabhängig von allen anderen medizinischen Voraussetzungen. Zusätzlich waren etwa 13 % nur wegen des BMI für die Pankreasspende nicht geeignet. Darüber hinaus werden im ET-Gebiet Pankreata ohne lokale Priorität verteilt, was durch den Transportweg zu längerer Ischämiezeit führt. Allerdings gibt es Daten von anderen Zuteilungsgebieten weltweit (UNOS oder UK), die zeigen, dass ein guter allgemeiner Transplantationserfolg mit Spendern erzielt werden kann, die die festgelegten Zuteilungskriterien, definiert durch ET (älter als 50 und BMI > 30) überschreiten, wenn die kalte Ischämiezeit kurz gehalten wird. In Großbritannien wurde im Jahr 2000 ein lokales Entnahme- und Zuteilungssystem eingerichtet, das zu einem steilen Anstieg der Pankreastransplantation führte. Darüber hinaus wurde 2004 in Oxford innerhalb dieses neuen Zuteilungssystems das derzeit weltweit größte und erfolgreichste Pankreastransplantationsprogramm gestartet, mit umfassendem Gebrauch von Pankreata mit erweiterten Spenderkriterien, das zu ausgezeichneten Ergebnissen führt. Diese erweiterten Kriterien unterliefen die Spender-BMI-Beschränkung und akzeptierten Spender zwischen 8 und 68 Jahren. Mittlerweile wurden 350 SPK und PTA mit einem exzellenten 1-Jahres-Überleben bei Pankreas von 91 %, Überleben der Nieren von 95 % und einem Patientenüberleben von 96 % durchgeführt. In einer retrospektiven Analyse der Eintragungen im US-amerikanischen Netzwerk für Organbeschaffung und Transplantation (organ procurement and transplantation network OPTN) wurden SPK von jungen Spendern mit 776 SPK von Spendern über 45 Jahre verglichen. Es wurde gezeigt, dass Patienten, die von älteren Spendern transplantiert wurden, die gleiche Überlebenszeit hatten wie Patienten, die über 1,5 Jahre auf jüngere Spender gewartet hatten. Die früher transplantierten Patienten sind ab der Transplantation unabhängig von der Dialyse und Insulin mit entsprechend höherer Lebensqualität und niedrigeren EXPAND-Studie Synopse Version 2.0 ( ) Seite 2 von 7

3 Langzeitschäden. Gute Ergebnisse werden schon mit erweiterten Pankreasspendern in USA und auch in einer deutschen Studie erzielt. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde in den USA ein neues Pankreasverteilungssystem etabliert, bei dem Standard-Pankreata (Spenderalter < 50 Jahren und BMI < 30) zuerst lokal, dann regional und dann auf nationaler Ebene angeboten werden und erweiterte Pankreata (Spenderalter > 50 Jahre oder BMI > 30) nur lokal. Zusammenfassend zeigen diese Daten auch für das ET-Gebiet die Notwendigkeit eines neuen Zuteilungssystems, um Patienten auf der Warteliste eine ausreichende Anzahl von Organen anbieten zu können. Wir schlagen daher ein neues Pankreaszuteilungssystem vor, bei dem Pankreata von Spendern im Alter von Jahren oder einem BMI von mit einer kalten Ischämiezeit < 12 h regional zugeteilt werden. Um die Hypothese zu beweisen, dass Pankreasspenden mit erweiterten Spenderkriterien sicher und mit gleichem Ergebnis in Empfängern verwendet werden können, ist eine prospektive vergleichende multizentrische Machbarkeitsstudie nötig. Ein gutes Beispiel einer erfolgreichen Änderung der Zuteilungsregeln ist das europäische Programm für ältere Patienten (European Senior Donor Program ESDP) für Nieren, das sogenannte Altes für Alte -Programm (old for old program). Innerhalb dieses Programms werden Nieren von Spendern über 65 Jahren regional an Patienten über 65 Jahren zugeteilt, innerhalb relativ kurzer Ischämiezeit ohne HLA-Abstimmung. Für diesen Zweck wurde eine vergleichende Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit dieser Zuteilungsänderung zu beweisen. Die Standard-Immunsupression für SPK oder PTA beinhaltet eine Induktionstherapie mit Antikörpern. Die Erhaltungstherapie wird meistens mit einer Kombination aus Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil durchgeführt. Bei Calcineurininhibitoren zur Erhaltungstherapie wird Tacrolimus gegenüber Cyclosporin bevorzugt. Myfortic nach SPK zeigt gegenüber Cell Cept in einem großen Einzelzentrumsvergleich einen günstigen Effekt. Corticosteroide werden einem Großteil der Patienten verabreicht; jedoch sind Steroid-Vermeidungs- und Steroid-Absetzungsprotokolle verstärkt im Kommen. Zielsetzungen Das Hauptziel dieser Studie ist: Überleben des Pankreastransplantats 3 Monate nach der Transplantation. Die sekundären Ziele beinhalten: 1. Gesamtüberleben nach 1 Jahr 2. Insulinfreies Überleben des Pankreastransplantats nach 1 Jahr 3. Gesamtüberleben des Pankreastransplantats nach 1 Jahr 4. Überleben des Nierentransplantats nach 1 Jahr 5. Eintreten und kumulative Dauer einer Nierenersatztherapie nach Tx 6. Dauer und Menge an Insulinbedarf nach Tx EXPAND-Studie Synopse Version 2.0 ( ) Seite 3 von 7

4 7. Infektionskomplikationen innerhalb des ersten Jahres 8. Kardiovaskuläre Ereignisse innerhalb des ersten Jahres 9. Verlust des Pankreastransplantats und notwendige Explantation 10. Nierentransplantatsfunktion nach einem Jahr 11. Akute Abstoßung von Niere und/oder Pankreas, bewiesen durch Biopsie, innerhalb des ersten Jahres 12. Zeit auf der Transplantationswarteliste Methodik Dies ist eine Prüfarzt-initiierte, prospektive, nicht-randomisierte Machbarkeitsstudie, bei der Empfänger von Pankreasorganen mit erweiterten Spenderkriterien (SPK oder PTA) mit Patienten verglichen werden, die SPK oder PTA mit Spenderorganen von Standardspendern erhalten. Diese Studie wird in 20 deutschen Transplantationszentren durchgeführt. Alle Patienten, die eine SPK oder PTA erhalten sollen, werden prinzipiell in die Studie eingeschlossen. Patienten auf der Warteliste müssen ihre Einverständniserklärung abgeben, wenn sie dem Empfang eines erweiterten Spenderpankreastransplantats zustimmen. Wenn der Patient dem Programm und der Teilnahme an der Studie zustimmt und ein erweitertes Pankreastransplantat erhält, wird der Patient als Studiengruppenpatient eingeschlossen. Erhält der Patient ein Pankreastransplantat mit normalen Kriterien (gleichgültig ob er oder sie zugestimmt hat, ein erweitertes Spendertransplantat zu bekommen) und einverstanden ist, an der Studie teilzunehmen, wird dieser Patient als Kontrollgruppenpatient dokumentiert und nachverfolgt. Im Fall, dass 50 % aller in Deutschland transplantierten Organe eingeschlossen werden, plus die Zuteilung der etwa 35 Organe mit erweiterten Kriterien, ist der Einschluss von 75 Patienten pro Jahr möglich (einschließlich einer Ausfallrate von 10 %), was in 2 Jahren 166 mögliche Patienten ergibt. Einschlusskriterien Folgende Einschlusskriterien werden angewendet: oder und Empfänger eines zugeteilten Standardorgans Empfänger eines Organs von einem Spender zwischen 50 und 60 Jahren ODER mit einem BMI kalte Ischämiezeit 12 h (nur lokale Zuteilung der Organe, optimalerweise sollte das entnehmende Operationsteam das Transplantationsteam sein). negative Kreuzprobe Alter > 18 Jahre primäre SPK, PAK oder PTA Patienten mit standardisierter immunsuppressiver Behandlung mit Tacrolimus (Prograf ), [verabreicht nach zentrumsspezifischer Talspiegel-Praxis] MPA EXPAND-Studie Synopse Version 2.0 ( ) Seite 4 von 7

5 (Myfortic ) ab Tag 5 nach der Transplantation (vorausgehend zu Tag 5 kann MMF (Cell Cept ) als i.v. Medikation verabreicht werden aufgrund reduzierter gastrointestinaler Passage und unsicherer Absorption der oral applizierten Medikation) und zentrumsspezifischer Steroidbehandlung. Auswahlkriterien: Die Patienten werden in einem laufenden prospektiven Verfahren ausgewählt. Alle Patienten, die ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben haben, werden in die finale Auswahl auf einer intention-to-treat Basis eingeschlossen, wie im detaillierten Statisitikanalyseplan im Protokoll beschrieben. Es ist sicherzustellen, dass die Patienten während der Studie verblindet bleiben, um aussagekräftige Ergebnisse von den Lebensqualitätsfragebögen zu erhalten. Ausschlusskriterien Folgende Ausschlusskriterien werden angewendet: Bösartige Krankheiten innerhalb der letzten 5 Jahre vor PTA / SPK außer Plattenepithelkarzinom und Basalzellkarzinom der Haut. Pankreas Retransplantation. Immunisierte Patienten mit einem präformierten Antikörpertiter > 5 %. Potentiell gebärfähige Frauen ohne entsprechende Kontrazeption. Patienten mit einer psychologischen, familiären, soziologischen oder geographischen Gegebenheit, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und den Nachbeobachtungszeitplan beeinträchtigt. Patienten unter Vormundschaft (z.b. Individuen, die nicht in der Lage sind, ihre Einverständniserklärung freiwillig zu geben). Einverständniserklärung, Randomisierung und Start der Behandlung Die Einverständniserklärung muss vor der PTA oder SPK Transplantation eingeholt werden. Die Patienten auf der Warteliste werden befragt, ob sie bereit sind, an der Studie teilzunehmen und ein Organ mit erweiterten Spenderkriterien zu akzeptieren. Sie werden ausführlich über die Vor- und Nachteile und mögliche Nutzen oder Gefahren informiert, die mit der Annahme eines Organs mit erweiterten Kriterien einhergehen. Wenn der Patient dem Programm und der Teilnahme an der Studie zustimmt und letztendlich ein erweitertes Pankreastransplantat erhält, wird der Patient als Studiengruppenpatient geführt. Erhält der Patient ein Pankreastransplantat mit normalen Kriterien (gleichgültig ob er oder sie zugestimmt hat ein erweitertes Spendertransplantat zu bekommen) und die Einverständniserklärung abgeben hat, an der Studie teilzunehmen, wird dieser Patient als Kontrollgruppenpatient dokumentiert und nachverfolgt. Die Patienten bleiben bezüglich des erhaltenen Organtyps verblindet. Immunsuppressives Behandlungsschema Da es sich um eine nicht-amg-beobachtungsstudie handelt, bei der die Empfänger von PTA / SPK verglichen werden, wird die übliche immunsuppressive Behandlung aus einer zentrumsspezifischen Induktionstherapie mittels Antikörper, zentrumsspezifischer Behandlung mit Calcineurininhibitoren (alle deutschen Zentren verwenden Tacrolimus) und der Verwendung von Mycophenylat (Mofetil) w/o EXPAND-Studie Synopse Version 2.0 ( ) Seite 5 von 7

6 Steroiden bestehen. Sollte ein Zentrum Steroide verwenden, wird die Absetzung 6 Monate nach Transplantation empfohlen. Generell wird die Verwendung von Mycophenolat (Myfortic ) empfohlen, seit klinische Daten vorliegen, dass gastrointestinale Nebenwirkungen bei mit dieser Substanz, verglichen mit MMF (Cell Cept ), gemildert sind. Auswertungskriterien Primärer Endpunkt: Überleben des Pankreastransplantats 3 Monate nach Transplantation. Das Überleben des Pankreastransplantats 3 Monate nach Transplantation wurde als primärer Endpunkt definiert. Organe von Insulinfreien Patienten mit einem normalen Nüchternblutzuckerspiegel von mg/dl (3,3 7,8 mmol/l) in peripherem venösem Blut werden als funktionierend angesehen. Daher werden alle Patienten mit einem pathologischen Nüchternblutzuckerspiegel nach 3 Monaten als Ereignis gezählt, bezogen auf den primären Endpunkt des Überlebens des Pankreastransplantats. Sekundäre Endpunkte: 1. Gesamtüberleben nach 1 Jahr 2. Insulinfreies Überleben des Pankreastransplantats nach 1 Jahr 3. Gesamtüberleben des Pankreastransplantats nach 1 Jahr 4. Überleben des Nierentransplantats nach 1 Jahr 5. Eintreten und kumulative Dauer einer Nierenersatztherapie nach Tx 6. Dauer und Menge an Insulinbedarf nach Tx 7. Infektionskomplikationen innerhalb des ersten Jahres 8. Kardiovaskuläre Ereignisse innerhalb des ersten Jahres 9. Verlust des Pankreastransplantats und notwendige Explantation 10. Nierentransplantatsfunktion nach einem Jahr 11. Akute Abstoßung in Niere und/oder Pankreas, bewiesen durch Biopsie, innerhalb des ersten Jahres 12. Zeit auf der Transplantationswarteliste Sicherheit: Die Sicherheitsauswertung wird mit Informationen aus den folgenden Beurteilungskriterien erzielt: körperliche Untersuchung (einschl. Gewicht), Vitalzeichen (Blutdruck, Puls, Temperatur), Blutzellbestimmung, Thrombozytenzahl, Blutchemie, nüchternes Lipidprofil, Blut Harnstoff-Stickstoff (BUN) oder Harnstoff, Serumkreatinin und Überwachung der unerwünschten Ereignisse. Alle gebährfähigen Frauen führen einen qualitativen Urin-Schwangerschaftstest während den Prä- EXPAND-Studie Synopse Version 2.0 ( ) Seite 6 von 7

7 Studien-/Baselineuntersuchungen durch und danach, falls klinisch indiziert. Die Patienten werden während der Studie auf das Auftreten von Infektionen, Abstoßungen und unerwünschte Ereignisse hin beobachtet. Alle unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet. Unerwünschte Ereignisse, die unaufgefordert vom Patienten berichtet werden oder als Ergebnis der generellen Befragung durch den Prüfarzt oder durch körperliche Untersuchung entdeckt werden, werden aufgezeichnet. Die Dauer (Start- und Enddatum), Schwere, Ursache und Beziehung zur Studie, und eine Bewertung ob das Ereignis schwerwiegend war, wird notiert. Statistische Methoden und Fallzahlberechnung Das aktuelle Pankreastransplantatüberleben nach 3 Monaten liegt bei etwa 80 %. Bei einem angenommenen Pankreastransplantatüberleben von nicht weniger als 60 % bei Patienten, die ein erweitertes Spenderorgan erhalten, ist die errechnete benötigte Anzahl dieser Patienten 34 mit einer Power von 0,8 und einem α-wert von 0,05. Mit einer angenommenen maximalen Ausfallrate von etwa 5 % werden insgesamt 36 Patienten, die ein Organ mit erweiterten Spenderkriterien erhalten, benötigt. Die Kontrollgruppe, bestehend aus Empfängern eines Standardorgans, soll mindestens die gleiche Anzahl an Patienten enthalten. Dies könnte in einer Rekrutierungszeit von 3,5 Jahren erreicht werden. Mit einem primären Endpunkt bei 3 Monaten nach Transplantation, wird sich die Gesamtdauer der Studie auf etwa 4 Jahre belaufen. Die Berechnung der Fallzahlgröße wurde mit dem NCSS-PASS 2000 durchgeführt. Die Fallzahlgröße wurde basierend auf exakten binominalen Wahrscheinlichkeiten bestimmt. EXPAND-Studie Synopse Version 2.0 ( ) Seite 7 von 7