Behandlung des Diabetes das Neueste vom Neuen bei Inkretinmimetika

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1 Behandlung des Diabetes das Neueste vom Neuen bei Inkretinmimetika Bernhard Ludvik 1. Medizinische Abteilung mit Diabetologie, Endokrinologie und Department für Nephrologie Krankenanstalt Rudolfstiftung Wien

2 Zusammenfassung der Inkretin-Wirkungen im Glukosestoffwechsel GLP-1 wird als Reaktion auf Nahrungsaufnahme sezerniert Betazellen: Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion Modifiziert nach Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: GLP- 1 GLP- 1 GLP- 1 GLP- 1 GLP- 1 GLP- 1 GLP- 1 Förderung des Sättigungsgefühls und Verminderung des Appetits Alphazellen: Postprandiale Glukagonsekretion Leber: Glukagon vermindert die Glukose-freisetzung aus der Leber Magen: Hilft bei der Regulation der Magenentleerung GLP- 1 GLP- 1

3 GLP1 Ausschüttung bei Typ 2 Diabetes Toft-Nielsen et al. JCEM 2001;86:

4 2-hr Postprandialer Plasma GLP (pmol/l) GLP-1-Spiegel deutlich niedriger unter DPP-4 Hemmern im Vergleich zu GLP-1 Rezeptoragonisten Ausgang Sitagliptin/Vildagliptin Exenatid/Liraglutid x 50 8x x 0 Plasma GLP-1 Plasma Exenatid Plasma Liraglutid Ahren et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; Degn et al. Diabetes 2004; DeFronzo RA Curr Met Res Opin 2008

5 Entwicklung von Exenatid: ein Inkretinmimetikum Exenatide (Exendin-4) Synthetic version of salivary protein found in the Gila monster Approximately 50% identity with human GLP-1 Binds to known human GLP-1 receptors on cells in vitro Resistant to DPP-4 inactivation Exenatide GLP-1 Human H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH 2 Site of DPP-4 Inactivation Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117: Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.

6 GLP-1 Rezeptoragonisten: Pharmakologie Struktur von GLP-1 Rezeptoragonisten Humanes GLP-1 Hls AlnGluGlyThrPheThrSerAspVal SerSer TyrLeuGlu GlyGln Ala Ala LysGluPheLle Ala TrpLeuVal LysGlyArg Gly Liraglutid Hls AlnGluGlyThrPheThrSerAspVal SerSer TyrLeuGlu GlyGln Ala Ala LysGluPheLle Ala TrpLeuVal ArgGlyArg Gly Exenatid Glu C-15 Fettsäure Hls GlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGlu Ala Val ArgLeuPheLle GluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSer Gly AlaProProProSer Lixisenatid Hls GlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGlu Ala Val ArgLeuPheLle GluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSer Gly AlaProProSerLysLysLysLysLysLys Pharmakokinetik verfügbarer GLP-1 Rezeptoragonisten GLP-1 Rezeptoragonist t 1/2 GLP-1 Rezeptoraffinität Dosierung Humanes GLP-1 ~ 1-2 Minuten Exenatid BID ~ 2.4 Stunden ~ 1x 2x täglich Liraglutid ~ 13 Stunden ~ 1x 1x täglich Exenatid QW ~ 2 Wochen ~ 1x 1x wöchentlich Lixisenatid 3-4 Stunden ~ 4x 1x täglich GLP-1 = glucagon-like peptide-1; LAR = long-acting release

7 HbA1c Verminderung in verschiedenen Studien mit Inkretinmimetika Lira vs. Exe BID 1 26 weeks n=233 BL: 8.2 n=231 BL: 8.1 Exe QW vs. Lira 2 26 weeks n=461 BL: 8.5 n=450 BL: 8.4 Exe QW vs. Exe BID 3: 30 weeks n=148 BL: 8.3 n=147 BL: 8.3 Liraglutide 1.8 mg Exenatide BID Exenatide QW Treatment difference vs. comparator: *p=0.02; **p<0.0001; p= Buse et al. Lancet 2009;374:39 47 (LEAD-6); 2. Buse et al. Lancet 2012; epub ahead of print: Nov 7, (DURATION-6); 3. Drucker et al. Lancet 2008;372: (DURATION-1).

8 Gewichtsverminderung in verschiedenen Studien mit Inkretinmimetika Lira vs. Exe BID 1 26 weeks n=233 BL: 93 n=231 BL: 93 Exe QW vs. Lira 2 26 weeks n=461 BL: 91 n=450 BL: 91 Exe QW vs. Exe BID 3: 30 weeks n=148 BL: 102 n=147 BL:102 Liraglutide 1.8 mg Exenatide BID Exenatide QW Treatment difference vs. comparator: *p=0.0005; p=ns

9 Die Microsphere-Technologie im Detail Typical pinched raisin shape DeYoung MB, Diabetes Technology & Therapeutics 2011;13(11)

10 Plasma Exenatide (pg/ml) Kontinuierlicher Aufbau der Exenatide- Konzentrationen bis zum Steady State Erhalt des Steady State mit den nachfolgenden Dosen Zeit (Wochen) Es werden kontinuierliche Plasmaspiegel von etwa pg/ml erreicht Exenatide-Konzentrationen von mehr als pg/ml, die häufiger zu gastrointestinalen Nebenwirkungen führen, werden i. d. R. nicht erreicht Kim D et al. Diabetes Care 2007;30(6):

11 Veränderung adjustierter Mittelwerte HbA 1c (%) Studienprogramm DURATION: HbA 1c -Senkung um 1,3% bis 1,9% unter wöchentlichem Depot-Exenatide (Bydureon) Depot-Exenatide versus: Baseline (%) Sitagliptin (100 mg tägl.) od. Pioglitazon (45 mg tägl.),1 n= Wochen 0 Exe 2xtgl.,2 n= Wochen Exe 2xtgl.,3 n= Wochen Liraglutid 1,8 mg,4 n= Wochen 8,5 8,4 Insulin glargin #,5 n= Wochen 8,6 8,5 8,5 8,3 8,3 8,5 8,4 8,3 8,3-0,5-1,0 Durchschnittliche HbA 1c -Senkung -0,9% um 1,3 % bis 1,9-0,9% % ,5-1,5%* -1,2% -1,5% -1,6% -1,3% -1,5% -1,5% -1,3% -2,0 Depot-Exenatide Sitagliptin -1,9% Exe 2xtgl. Pioglitazon Daten nach Wochen; *p<0,0001 vs Sitagliptin bzw. p=0,0165 vs Pioglitazon; p=0,0023; p<0,0001; p=0,02; p=0,017; ITT Population; #Modifizierte ITT Population; Exe=Exenatide. Modifiziert nach 1. Bergenstal RM, et al. Lancet 2010; 376:431-9; 2. Drucker DJ, et al. Lancet 2008; 372: ; 3. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: ; 4. Buse JB, et al. Lancet 2013; 381:117-24; 5. Liraglutid Insulin glargin

12 Veränderung adjustierte Mittelwerte im Körpergewicht (kg) Sekundärer Endpunkt der DURATION Studien: Veränderung des Körpergewichts vs. Baseline* Depot-Exenatide versus: Baseline (kg) 4 Sitagliptin (100 mg tägl.) od. Pioglitazon (45 mg tägl.), Exe 2xtgl., Exe 2xtgl., Liraglutid 1,8 mg, Insulin glargin #, ,8 2 +1, Durchschnittliche Gewichtsabnahme* -0,8 um 2,3 kg bis 3,7 kg ,4-2,3-2,3-2,7-2,6-4 -3,7-3,6-3,6-5 Depot-Exenatide Sitagliptin Exe 2xtgl. Liraglutid Pioglitazon * Exenatide ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht. Gewichtsreduktion ist ein Zusatzeffekt und war ein sekundärer Endpunkt in klinischen Studien. Daten aus Wochen; p=0,0002 vs Sitagliptin bzw. p<0,0001 vs Pioglitazon; p<0,0001; ITT Population; #Modifizierte ITT Population; Exe=Exenatide. Modifiziert nach 1. Bergenstal RM, et al. Lancet 2010; 376:431-9; 2. Drucker DJ, et al. Lancet 2008; 372: ; 3. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: ; 4. Buse JB, et al. Lancet 2013; 381:117-24; 5. Diamant M, et al. Lancet 2010; 375: Insulin glargin

13 BYDUREON Pen, 2mg lt Bescheid des Hauptverbandes der österr. Sozialversicherungträger: Bydureon 24. Aug Bei Patientlnnen mit Diabetes Typ II Die Behandlung mit Exenatid hat nur als Drittlinien-Therapie nach Ausschöpfung der Therapiemöglichkeiten mit kostengünstigeren, oralen Erst- und Zweitlinientherapien aus dem EKO im Grünen und Gelben Bereich zu erfolgen (ATC Codes A10BA02, A10BB, A10BX02, A10BD, A10BG, A10BH). Die Therapie darf nur ab einem HbA1c-Wert von 8,0% begonnen werden. Die Behandlung mit Exenatid darf nur bei Patientlnnen ab einem Body Mass Index von 30 kg/m 2 begonnen werden. Erstverordnung nur durch Fachärztlnnen für lnnere Medizin mit Erfahrung auf dem Gebiet der Diabetes-Behandlung oder durch spezialisierte Zentren. Angabe von Ausgangsgewicht, -BMI und -HbA1c bei Therapiebeginn. Die Therapie wird nach 6 Monaten evaluiert, dabei muss eine Reduktion des HbA1c um 1% und eine Gewichtsreduktion um mindestens 3 kg gegenüber dem Ausgangswert bei Therapiebeginn erreicht werden. Exenatid darf nur in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff, mit einem Thiazolidindion oder in Kombination mit Metformin und einem Thiazolidindion eingesetzt werden. Exenatid darf nicht mit lnsulinen, DPP-IV-Hemmern, SGLT2-Hemmern oder Gliniden kombiniert werden. Exenatid darf nicht als Monotherapie eingesetzt werden. Kein Einsatz bei mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz. Exenatid eignet sich für eine chef(kontroll)ärztliche Langzeitbewilligung für 6 Monate (L6).

14 Das Dulaglutid Molekül Verlängerte Aktivität ermöglicht eine einmal wöchentliche Anwendung 1,2 Alanin in Position 8 wurde entfernt und durch Glycin ersetzt, um dem Abbau durch DPP-4 zu verhindern 3 Zwei GLP-1 Analoga wurden an den Fc-Anteil eines IgG4-Antikörpers angekoppelt. Aufgrund der Molekülgröße ergibt sich ein verlängertes Zeit-Wirk- Profil und eine minimale renale Clearance 4-5 Ein optimierter Aminosäure-Linker wurde eingefügt, um die Rezeptorbindung zu verbessern und die Halbwertszeit zu verlängern 1,4 Molekülgröße 59,7 kda 6 Linker GLP-1 Analogon Modifizierte IgG4-Fc-Domäne Fc = kristallisierbares Fragment; IgG4 = Immunglobulin G4. 1. Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(4): ; 2. Barrington P, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(5): ; 3. Pabreja K, et al. Br J Pharmacol (5): ; 4. Umpierrez G, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(5): ; 5. Madsbad S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(5): ; 6. Barrington P, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(5):

15 HbA 1c Senkung (%) HbA 1c -Senkung in den AWARD-Studien AWARD-5 1 (52-Wochen) AWARD-6 2 AWARD-1 3 (26-Wochen) (26-Wochen) HbA 1c - Ausgangswert 8,1% (65 mmol/mol) 8,1% (65 mmol/mol) 8,1% (65 mmol/mol) Hintergrundtherapie MET MET MET+TZD ** ** vs. Sitagliptin vs sitagliptin vs. Liraglutid 1,8 mg vs liraglutide Dulaglutid 1,5 mg Dulaglutid 0,75 mg Vergleichssubstanz Plazebo vs. Exenatide 2x-täglich p < 0,001 Überlegenheit vs. Sitagliptin p <0,0001 Nichtunterlegenheit vs. Liraglutide p < 0,001 Überlegenheit vs. Exenatide p <0.001 superiority vs sitagliptin p < 0,001 Überlegenheit vs. Plazebo ** p < 0,001 vs. Plazebo

16 Veränderung des Körpergewichts (kg) Gewichtsveränderung* in den AWARD-Studien AWARD-5 1 (52-Wochen) AWARD-6 2 (26-Wochen) AWARD-1 3 (26-Wochen) Hintergrundtherapie MET MET MET + TZD ## * ** ** ## ## vs. Sitagliptin ## p < 0,001 vs. Sitagliptin Dulaglutid 1,5 mg Dulaglutid 0,75 mg # vs. Liraglutid 1,8 mg # p < 0,05 vs. Liraglutid Vergleichssubstanz Plazebo vs. Exenatide 2x-täglich ## p < 0,001 vs. Exenatide ** p < 0,001 vs. Plazebo; * p < 0,05 vs. Plazebo.

17 Anteil der Patienten mit Übelkeit (%) Das Auftreten von Übelkeit unter Dulaglutid 1,5 mg ist mit der unter Liraglutid 1,8 mg vergleichbar : AWARD Dulaglutid (1,5 mg) (n=299) Liraglutid 0,6 mg 1,2 mg 1,8 mg Dosiserhöhung über die ersten 3 Behandlungswochen (n=300) Zeit (Wochen) Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):

18 Dulaglutid-Fertigpen (Trulicity) Gebrauchsfertiger Pen 1 Kein Anmischen oder Entlüften nötig Integrierte, nicht sichtbare Nadel Jeder Pen enthält nur 1 Dosis Automatische Applikation per Knopfdruck 1 Einfache Anwendung von Patienten bestätigt*,2 *Ergebnis einer Studie zur Benutzerfreundlichkeit: von 99% der Patienten (N=211) bestätigt.3

19 Liraglutid: LEADER: Studiendesign CV: cardiovascular; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1RA: glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA 1c : glycated hemoglobin; MEN-2: multiple endocrine neoplasia type 2; MTC: medullary thyroid cancer; OAD: oral antidiabetic drug; OD: once daily; T2DM: type 2 diabetes mellitus. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June , New Orleans, LA, USA.

20 Primary and key secondary outcomes CV: cardiovascular; MACE: major adverse cardiovascular event; MI: myocardial infarction. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June , New Orleans, LA, USA.

21 Baseline characteristics (mean ± SD unless stated) *Heart failure includes New York Heart Association class I, II and III. BMI: body mass index; HbA 1c : glycated hemoglobin. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June , New Orleans, LA, USA.

22 Verminderung von Herztod, Herzinfarkt und Schlaganfall CV death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke. The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June , New Orleans, LA, USA.

23 Verminderung des Herztodes The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportionalhazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June , New Orleans, LA, USA.

24 Verhinderung von renalen (Nieren-) Ereignissen Macroalbuminuria, doubling of serum creatinine, ESRD, renal death The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; ESRD: end-stage renal disease; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June , New Orleans, LA, USA.

25 Liraglutide (Victoza): Zusammenfassung der LEADER-Studie Verminderung des kardiovaskulären Endpunkts um 13% Verminderung des Auftretens von Nierenkomplikationen um 22% Verminderung der Gesamtsterblichkeit um 15% Liraglutid verminderte HbA 1c, Körpergewicht und die Häufigkeit von Hypoglykämien Liraglutid wurde gut vertragen, es kam gelegentlich zu Nebenwirkungen im Magen-Darmbereich und einem Anstieg von Enzymen der Bauchspeicheldrüse und der Herzfrequenz HbA 1c : glycated hemoglobin; MACE: major adverse cardiovascular event. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June , New Orleans, LA, USA.

26 Inkretinmimetika Senken Blutzucker, Körpergewicht und Blutdruck Können Herz-Kreislaufereignisse und Nierenkomplikationen verhindern (Liraglutid/Victoza) Vermindern die Sterblichkeit (Liraglutid/Victoza) Werden gut toleriert, es können Übelkeit, Durchfall sowie ein Anstieg der Enzyme der Bauchspeicheldrüse auftreten.