Aktuelles zur Endokarditis

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1 Traunstein/Trostberg KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I Aktuelles zur Endokarditis ( die infektiologische Perspektive) T. Glück Kliniken Südostbayern 1

2 KH-Aufnahme/ 1000 Population p.a Wer bekommt eine Endocarditis? Risikofaktoren: Herzfehler kongenital Rheumatisch (in Europa stark abnehmend, Rarität!) degenerativ früher durchgemachte Endocarditis Herzklappenersatz i.v.-drogenabusus Haemodialyse nosokomial (Katheter, Schrittmachersonden!) Alter ( schlechter Zahnstatus?) Ø 58,6 J. (1998) Ø 60,8 J. (2009) Daten aus dem NIS (repräsentative US-Entlass-Statistik) Inzidenz: 8,5/ p.a. (1998) 12,7/ p.a. (2009): +2,4% p.a. intracardiale "devices": 13,3% 18,9% S. aureus 37,6% 49,3% (53,3% MRSA) 2

3 Erregerspektrum bei Endocarditis Streptokokken zusammen 80% Staphylokokken Erkrankung der Älteren! Hoen N Engl J Med 2013 "Health care-associated" Endocarditis spanische Studie; n=292 Endocarditiden, "health care associated" = a) nosokomial (>2d nach Aufnahme bis < 6 Wo nach Entlassung) b) nosohusial (vaskuläre Manipulation < 6 Mo vor Sympt.-Beginn) Health care associated insgesamt 28,4 % (81% nosokomial, 19% nosohusial) Community acquired 71,6 % Alter 65,3 Jahre 57,8 Jahre 0,001 Erreger Staphylokokken 55,4 % 28,3 % 0,005 Enterokokken 22,9 % 7,7 % 0,005 Klappen-OP 22,9 % 45,9 % 0,005 Mortalität Krankenhaus 45,8 % 22,0 % 0,005 1 Jahr 59,5 % 29,6 % 0,005 P 3

4 Endocarditis-Inzidenz - nach Alter und Ursache französische Studie (2008) n=497 Selton-Suty Clin Infect Dis 2012 Welche Pat. mit S. aureus -Bakteriämie entwickeln eine Endocarditis? 736 Patienten aus INSTINCT und SABG (dt. und US -S. aureus Bakteriämie-Beobachtungsstudien, 3 Monate f/u) 6,8% der Pat. mit S. aureus - Bakteriämie entwickelten eine Endocarditis Kaasch AJ Clin Infect Dis

5 Welche Pat. mit S. aureus -Bakteriämie entwickeln eine Endocarditis? Risikofaktoren für IE: Bakteriämie > 4 d intracardiales "device" Dialyse Klappe Pacer Spondylitis/Spondylodiscitis sonstige Osteomyelitis nur einer von 53 Pat., die innerhalb von 3 Monaten eine IE entwickelten, hatte nicht mind. ein pos. Kriterium Sensitivität 98,5%, neg. prädikt. Wert 99,5% IE-Risiko ~ Zahl Kriterien (am häufigsten: Bakteriämie >4d: 85%, intracardiales Fremdmaterial 38%) Pat. völlig ohne diese Kriterien benötigen evtl. kein TEE Kaasch AJ Clin Infect Dis 2011 Endokarditis - Symptome Fieber > 38 C 96% Schwäche, AZ-Minderung 75% erhöhtes CRP 62% erhöhte BKS 61% neues Herzgeräusch 49% neurolog. Symptome 40% Splenomegalie 11% Splinter Hämorrhagien 9% Janeway-Läsionen 5% Konjunktivale Blutungen 5% Osler-Knötchen 3% Roth spots 2% nach: Murdoch, Arch Intern Med 2009 ; Bayer u. Scheld,

6 Endocarditis - Diagnose Die Diagnose basiert auf: der Klinik dem Erregernachweis (in Blutkulturen) der Echokardiographie Wertung anhand der (modifizierten) Duke-Kriterien Li JS, Clin Inf Dis 2000 Durack DT, Am J Med 1994 Regeln zur Blutkulturdiagnostik: Minimum 2 Paar, bei Endocarditis-Verdacht eher 3-4 Paar Zeitpunkt weniger entscheidend als die Blutmenge, (5-10 ml/flasche) - auch unabhängig vom Fieber in jedem Fall vor Beginn der Antibiotikatherapie Entnahme nie durch Venenkatheter, sondern durch neue Venenpunktion (mind. 1 min. Desinfektion!) keine "Belüftung" der aeroben BK-Flasche BK-Flaschen so schnell als möglich ins Labor Mitteilung des Endocarditis-Verdachtes an das Labor 14 d Bebrütung nach: Naber/PEG, deutsche S2-Leitlinie Endocarditis

7 Kontamination bei Blutabnahme durch periphere Venenkatheter? Autor Setting /n Infektionsrate Katheter Ramsock C, et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000 Pädiatrische Notaufnahme (n=2431) Infektionsrate peripher 3,4 % 2,0 % (p=0,04) Ehrenstein B, et al. Infection 2005 Internistische Notaufnahme (n=376) 8,3 % 3,3 % (p=0,15) Stohl S, J Clin Microbiol 2011 Intensivstation (n=13076) 8,2 % 3,7 % (p=0,001) Kelly AM, et al. Emerg Med Australas 2013 Notaufnahme (n=472) 3,2 % 3,6 % (OR 0,9) Duke - Definition: Hauptkriterien 1. kultureller Nachweis von typischen eine IE verursachenden Erregern aus zwei getrennten Blutkulturen mit A. typischen Erregern einer Endokarditis S. viridans, S. bovis oder HACEK-Organismen oder S. aureus oder Enterokokken, ambulant erworben und ohne Fokus oder: B. Erregern passend zur IE aus wiederholt positiven Blutkulturen mindestens 2 pos. BKs im Abstand von mind. 12h oder 3 positive BKs bzw. die Mehrzahl von 4 oder mehr BKSs (1-letzte >1 h Abstand) oder: C. positiver Kultur für C. burnetti oder Phase 1 -IgG-AK gegen C. burnetti > 1: Endokardiale Beteiligung A. Positive Echokardiographie für eine IE flottierende intrakardiale Masse auf einer Klappe oder dem Halteapparat oder Abszess oder neue Dehiszenz einer Prothese B. neue Klappeninsuffizienz Li, Clin Inf Dis

8 Duke - Definition: Nebenkriterien 3.1. Prädisposition für Endocarditis: hohes Risiko: frühere Endokarditis, Aortenklappenfehler, rheumat. Herzfehler, Kunstklappen, komplexe zyanot. Herzfehler mittleres Risiko: Mitralklappenprolaps mit Insuff., Mitralstenose, Pulmonalstenose, HOCM niedriges Risiko: Vorhof-Sept.-Defekt, ischäm. Herzerkrankung, Z.n. Bypass-OP, Mitralklappenprolaps ohne Insuffizienz 3.2. Fieber > 38ºC 3.3. Vaskuläre Phänomene (z.b. Janeway-Läsionen) 3.4. Immunologische Phänomene (z.b. Osler-Knötchen, Glomerulonephritis) 3.5. Mikrobiolog. Befunde: BK, die nicht die Hauptkriterien erfüllen, Serologien, etc. Definitive E.: 2 Haupt od. 1 Haupt und 3 Neben od. 5 Neben Mögliche E.: 1 Haupt und 1 Neben od. 3 Neben Li, Clin Inf Dis 2000 Modifizierte Kriterien der europäischen LL

9 CT-Diagnostik bei Endocarditis? geht nur mit 64-Zeiler, am besten dual-source CT etwas besser als TEE bei Abszessen in etwa gleiche Erkennungsrate von Vegetationen CT dtl. schlechter bei Klappensegel- Perforationen PET-CT-Diagnostik bei Endocarditis falsch positiv/falsch negativ in ca. 5% besser in der Detektion von Klappenring- Abszessen als TEE gute zusätzliche Detektion von peripheren Abszessen/Aneurysmata KOSTEN (!!) - sicher nur als optionales Instrument in unklaren Situationen 9

10 MiBi-Diagnostik Endocarditis V.a. Endokarditis nach Klinik und Echocardiographie + + Indentifikation Massenspektrometrie Blutkultur en Antibiotika Resistenz Agar Kultur - und Agar Kultur Blutkulturen negativ Serologie - + Coxiella burnetti Bartonella henselea Bartonella quintana Legionella pneumophila Brucella spp Mycoplasma spp Aspergillus spp Mikrobiologische Indentifikation Indentifikation Massenspektrometrie oder Routine Indentifikation Blut PCR Staphylococcus aureus; Tropheryma whipplei, Pilze, Escherichia coli, Streptococcus gallolyticus, Streptococcus mitis, Enterococcus spp. - PCR-Techniken bei Klappen-OP Antimikrobielle Empfindlichkeitstestung Antimikrobielle Empfindlichkeitstestung Antinukleäre Antikörper Antiphospholipid Antikörper FISH Habib, Eur Heart J 2015 (ESC) französische Multicenter-Studie 2,5% 62,7% 34,8% 39,8% 60,6% 63,9% mit vorangegangener Antibiotika-Therapie 10

11 Wann PCR-Diagnostik der entfernten Klappe? Kürzlich passiert Pat. mit akuter Endocarditis MiBi: S. aureus (6/6 BK pos.) rasche hämodynam. Verschlechterung OP an Tag 4 der Therapie Klappe Pathologie FiSH-Diagnostik??! außerhalb von Studien m.e. nur bei unklarer Erregersituation sinnvoll!!! Wirklich nichtinfektiöse Endocarditis Seltene Komplikation von: systemischer Lupus Erythematodes (Libmann Sacks Endokarditis) Antiphospholipid Syndrom Rheumatoide Arthritis malignen Erkrankungen Marasmus Rheumatisches Fieber Sepsis Verbrennungen 11

12 Habib, Eur Heart J 2015 (ESC); Baddour, Circulation 2015 (AHA) Infektiöse Endokarditis: allgemeine Bemerkungen zur Therapie MHK-Bestimmung für die Isolate obligat! auch bei guter in-vitro Empfindlichkeit lange Therapiedauer mit hoher Dosierung erforderlich hohe Erregerzahl mit langsamem Metabolismus "Inokulum-Effekt" Penetration in Vegetationen Biofilm bakterizider Wirkmechanismus wahrscheinlich günstig Tierexperimentelle Daten: hohes Potential für Relapse bei bakteriostatischen Substanzen Synergie von ß-Laktam und Aminoglykosiden - klinisch für alle Isolate relevant (??) Kombinationen mit in-vitro Antagonismus (z.b. Pen G + Chloramphenicol) im Tierexperiment schlechter Therapieschema für Endokarditis durch Viridans- Streptokokken od. S. gallolyticus* (bovis) mit Penicillin-MHK < 0,125 ug/ml od. 0,125-0,5 ug/ml * assoz. mit GI-Neoplasie 12

13 Streptokokken-Endocarditis (n=212) retrospektive Studie multivariate Analyse: einzige mit Therapieerfolg assoziierte Faktoren: Penicillin 6 x tgl. vs. 4 x tgl. (unabhängig v. Gesamtdosis) (OR 3) Abszess oder schwerer Klappenfehler (OR 0,3) Gentamicin-Kombitherapie: Datenlage tierexperimentelle und in vitro-ergebnisse: Synergie ß-Laktam/Aminoglykosid "treatment success" 1. Metaanalyse Falagas, J Antimicrob Chemother 2006 aus >1500 Endocard. - Studien nur 4 RCTs 3 S. aureus 1 Streptokokken Ergebnis: Ø Unterschied Mono- vs. Komb. bzgl. Behandlungserfolg od. Überleben ( sign. weniger Nephrotox. bei Monotherapie) Überleben 2. Metaanalyse (Cochrane) bei Pat. mit Endocarditis und Sepsis kein Benefit durch Kombinationstherapie (sign. höhere Nephrotoxizität bei Komb.) Paul, Cochrane Database

14 modifiz. nach: Habib, Eur Heart J 2015 (ESC); Baddour, Circulation 2015 (AHA) Therapieschema für Staphylokokken-Endokarditis (S. aureus, koagulasenegative Staphylokokken) oder Cefazolin ((Cefuroxim)) (oder Cefazolin/ Cefuroxim) Problem in der europäischen LL von 2015 Habib, Eur Heart J 2015 (ESC) 14

15 Cotrimoxazol für S. aureus - Sepsis? israelische Studie bei Pat. mit schwerer S. aureus-infektion n=252, davon 36% mit Bakteriämie 135 TMP/SMX 2 x 320/1600 mg/d (2 x 4 Amp); 117 Vancomycin 2 x 1g i.v. Outcome insgesamt kein statistisch sign. Unterschied im Überleben Therapieversagen: 38% TMP/SMX, 27% Vancomycin (p= n.s.) Mortalität bei Pat. mit Bakteriämie: 34% TMP/SMX, 18% Vancomycin (RR=1,9; 0,92-3,93) TMP/SMX eher nicht für schwere S. aureus-infektionen nehmen! Rifampicin-Kombination bei Nativklappen- Endocarditis durch S. aureus?? retrospektive Fall-Kontroll-Studie n=42 Standard-Th. + Rifa (Ø 20 d); n=42 Standard-Th. Mortalität: 21% (Standard + Rifa) vs. 5% (ohne Rifa) Bakteriämie-Dauer: 5,2 d vs. 2,1 d Rifa-NW: 52 % sign. Medikamenteninteraktionen 21 % Rifampicin-Resistenz 21 % Hepatotoxizität (alle assoziiert mit chron. Hepatitis C) also: Rifampicin nur für Fremdkörperinfektionen!!! 15

16 Therapieschema für Endokarditis durch Enterokokken, Streptokokken mit Penicillin-MHK > 0,5 ug/ml sowie Abiotrophia spp. und Granulicatella spp. empfohlen insbesondere bei Niereninsuffizienz und / oder high level Aminoglykosid-Resistenz Habib, Eur Heart J 2015 (ESC); Baddour, Circulation 2015 (AHA)???! Rationale: Penicilline und Cephalosporine wirken an sog. PBP Ceftriaxon "sensibilisiert" die PBP für die Bindung von Penicillin (ohne eigene antibiot. Aktivität) Nephrotoxizität 16

17 ???! Nephrotoxizität Empfehlung zur Endocarditis-Initialtherapie. oder bei nicht identifiziertem Erreger (worst case!!) oder Cefazolin = Wirksamkeit gegen Streptokokken, Enterokokken, Staphylokokken Cave: hoch nephrotoxisch!! = Wirksamkeit hauptsächlich gegen Staphylokokken Habib, Eur Heart J 2015 (ESC) 17

18 Empfehlung zur Endocarditis-Initialtherapie. oder bei nicht identifiziertem Erreger (worst case!!) wichtig: Anamnese epidemiologischer Zusammenhang (siehe Tab. 6 in Baddour, Circulation 2015) akute Präsentation (S. aureus, ß-hämolyt. Strep., gramneg. Bakt.) Vancomycin (2 x 1 g i.v.) + Cefepim (2(-3) x 2 g i.v.) subakute Präsentation (S. aureus, vergr. Strep., Enterokokken, HACEK) Vancomycin (2 x 1 g i.v.) + Ampicillin/Sulbactam (4 x 3 g i.v.) Kunstklappe innerhalb 1. Jahr (Staphylokokken, Streptokokken, gramneg. Bakt.) Vancomycin + Rifampicin + Cefepim + Gentamicin nach dem 1. Jahr (S. aureus, vergr. Strep., Enterokokken) Vancomycin + Ceftriaxon Baddour, Circulation 2015 (AHA) orale ambulante nein!! Endocarditis-Therapie??? Optionen?? Cipro/Rifa bei Staphylokokken-E. nach i.v.-drogenabusus wirksam 2 kleine Serien, n=14, 10 wurden 4 Wo behandelt, alle 10 geheilt n=44; Standard-i.v. und p.o. Cipro/Rifa gleich wirksam Dworkin, Lancet 1989 Heldmann, Am Med J 1996 Linezolid oral wie i.v. gleich wirksam (aber kein gutes Endocarditis-Antibiotikum). ambulante i.v.-therapie 1 x tgl. möglich mit Ceftriaxon bei Streptokokken (1 x 2 g/d i.v.) Daptomycin (1 x (6) 9 mg/kg/d i.v.) Probleme: Überwachung (sept. Embolie), i.v. Zugang, Laborkontrollen,.. in Europa nicht empfohlen 18

19 Vorschlag für eine klinische Studie (n=400) basierend auf anekdotischen Berichten und 12 eigenen Pat. mit switch i.v. p.o. 19

20 Umfrage an 625 Ärzten bzgl. Endocarditis-Therapie-Praxis 31% hielten Umstellung auf orale Therapie für gerechtfertigt ( 25% machen nie Gentamicin Talspiegel 33 % würden Enterokokken-IE primär mit Ampicillin/Ceftriaxon behandeln ) Weitere Aspekte der Endocarditis- Therapie: Antikoagulation "ambulante Therapie seltene Erreger "metastatische Foci" incl. infiz. Aneurysmata Follow-up Baddour, Circulation 2005 (AHA/ACC) Habib, Eur Heart J 2015 (ESC) 20

21 Endocarditis - Prognose Nicht assoziiert mit Letalität waren: - männliches Geschlecht - Diabetes - kongenitale Vitien - i.v. Drogenabusus - maligne oder sonstige chron. Erkrankungen - Dialyse - im Krankenhaus erworbene E. n=2871 Murdoch, Arch Intern Med 2009 Wann chirurgische Intervention bei Endokarditis? Habib, Eur Heart J 2015 (ESC); ähnlich: Baddour, Circulation 2005 (AHA/ACC) 21

22 Prognose-Verbesserung durch Klappenchirurgie? Kunstklappenendokarditis: Operation die beste Lösung? 1025 Fälle mit Klappenendokarditis 490 (48%) mit Frühoperation primäre Auswertung: - niedrigere Krankenaussterblichkeit 22% ( Operation) versus 27 % (Med. Therapie) - niedrigere 1 Jahres Mortalität 27% (Operation) versus 37% (Med. Therapie) adjustiert nach klinischem Schweregrad, Alter, etc.: kein Unterschied im 1-Jahres-Überleben 22

23 168 Patienten mit Kunstklappen-Endocarditis 168 S. aureus Mortalität 48,2 % 579 andere Erreger Mortalität 32,9 % früher Klappenersatz (< 60d) bei 44,3 % der S. aureus- Infektionen 1 Jahr Mortalität 33,8 % vs. 59,1 % bei späterer OP multivariat: keine sign. Assoziation 1J.-Mortalität (RR 0,67) "case by case" Wie lange nach Klappenersatz in der akuten Phase antibiotisch behandeln? keine guten Studien abhängig von: - Dauer der präop. AB-Therapie - Erreger - intraop. Befund/Ausdehnung in jedem Fall Zyklus komplettieren Mindestens 14 Tage postop. falls intraoperativ gewonnene Kultur positiv postoperativ kompletter Zyklus daher: die entfernte Klappe muss zum Mikrobiologen, incl. evtl. PCR (nicht zum Pathologen!!) 23

24 das ist die größte Serie es gibt keine randomisierten Studien Aktuelle Entwicklungen in der Endokarditis-Therapie Zunahme der Erkrankung insgesamt Zunahme nosokomialer Endokarditis (mit schlechterer Prognose) Duke-Kriterien modifiziert (neue Bildgebung!) Kultur-negative Endocarditis ist ein Problem (Vortherapie!)!! neue LL: empfohlene Antibiotika-Therapien revidiert Aminoglykosid-Toxizität neue LL schränken Rolle stark ein Stellenwert von Linezolid, Daptomycin, Tigecyclin mangels größerer Serien noch unklar weiterhin keine orale Therapie Klappenersatz "Case by Case", Outcome ist o.k. Leitlinien befolgen! 24