Neues vom Variablen Immundefekt

Transkript

1 Neues vom Variablen Immundefekt Prof. Dr. Klaus Warnatz Centrum für Chronische Immundefizienz CCI Abtlg. Rheumatologie and Klin. Immunologie, Medizin. Universitätsklinik Freiburg

2 Fallbericht Fr. XX 1981: Splenomegalie 12/94: Leukopenie and Thrombopenie Seit 09/98: Rez. respirat. Infektionen

3 Fallbericht Fr. XX Variabler Immundefekt (CVID) mit Lymphozytärer interstitieller Pneumonitis (LIP) Lymphoproliferativem Syndrom (Splenomegalie, Lymphadenopathie) Bizytopenie

4 Ursachenforschung

5 Eine Frage der Weltanschauung B Zelle T Zelle

6 B Zellentwicklung Knochenmark IgH-Gene IgL-Gene Stammzelle CD 34 + Plasma Zelle Pro-B DJ Pre-B I RAG DJ VpreB/ 5 CD 34 + CD 22 + CD 10 +/- CD 19 - CD 19 - CD 20 - CD 21 - CD CD CD138 + Pre-B II (L) VDJ VpreB/ 5 CD 10 + CD 20 - Pre-B II (S) Unreife RAG VDJ VJ CD 10 + CD 20 + PBl VDJ VJ mem B migm + CD 10 + CD 20 + CD 21 - fo B Blut MZ B Transit 1-2 CD 10 + CD CD Trans CD 21 int migm ++ migd + Marginal zone B Zelle CD 21 + CD CD 27 + CD 38 - migm ++ migd +/int Plasmablast CD 19 lo CD 21 lo CD 24 CD CD MZ B PBl B1 B Zelle? B1 Milz (Lymphknoten) Trans follikuläre B Zelle fo B Transit 2-3 migm int/+ migd + migm?? CD 19 +????? CD 21 + CD 24 + CD 27 CD 38 + mem B CD 21 + GC CD migm - CD 27 + migd - CD 38 + migg or A+

7 B Zellentwicklung Knochenmark IgH-Gene IgL-Gene Stammzelle CD 34 + Pro-B DJ Pre-B I RAG DJ VpreB/ 5 CD 34 + CD 22 + CD 10 +/- CD 19 - Pre-B II (L) VDJ VpreB/ 5 CD 10 + CD 20 - Pre-B II (S) Unreife RAG VDJ VJ CD 10 + CD 20 + VDJ VJ mem B migm + CD 10 + CD 20 + CD 21 - fo B Blut MZ B Transit 1-2 CD 10 + CD CD Trans CD 21 int migm ++ migd + Marginal zone B Zelle CD 21 + CD CD 27 + CD 38 - migm ++ migd +/int MZ B B1 B Zelle? B1 Milz (Lymphknoten) Trans follikuläre B Zelle fo B Transit 2-3 migm int/+ migd + migm?? CD 19 +????? CD 21 + CD 24 + CD 27 CD 38 + mem B CD 21 + GC CD migm - CD 27 + migd - CD 38 + migg or A+

8 Genetische Ursachen des CVID Genetik ca. 20% der CVID Fälle treten familär auf Assoziation HLA Typen (wohl nicht korrekt) Aktuell: 7 bekannte genetische Defekte Familie A Familie B P1 P2 P3 P4 ICOS Defizienz: 11 Patienten aus 5 Familien (B Grimbacher et al Nat Immunol 2003) CD19 Defizienz: 8 Patienten aus 6 Familien (M van Zelm et al NEJM 2006) BAFF-R Defizienz: 1 Patient (K Warnatz et al PNAS 2009) TACI Defizienz: >56 Patienten ca. 8% CVID (??) (U Salzer / Castigli et al Nat genet 2005) CD81 Defizienz: 1 Patient (M van Zelm et al JCI 2010) CD20 Defizienz: 1 Patient (T Kuijpers et al JCI 2010) CD21 Defizienz: 1 Patient (J Thiel et al unpublished) Y79C C104R S194X H81N A181E S144X R202H I87N K188M CRD1 CRD2 stalk TM intracellular domain Wahrscheinlich >80% komplexe Genese InsA202 InsG571

9 Aktivierung von B Zellen

10 Defekte des B Zellhilfsrezeptors CD19/81 Defekt: 8+1 Patienten CD21 Defekt: 1 Patient (M van Zelm et al NEJM 2006+JCI2010) CD225 (Thiel, Salzer, Rump, Schlesier et al in Vorbereitung) Gestörter Calcium Fluss Patient Kontrolle Blau = 0.05µg/ml anti IgM Rot = C3d µg/ml anti IgM Orange = mutc3d µg/ml anti IgM

11 Calcium Signal in B Zellen von CVID Patienten B Zellen CVID HD non-ia Ia Calcium 39 Kontrollen 53 CVID Patienten Calcium TIme (sec) HD, naïve B Zellen non-ia, naïve B Zelen Ia, naïve B Zellen Ia, 21low B Zellen anti-igm Ionomycin Ca 2+ Max./Nulllinie *** ** *** time (sec) 1.0 HD non Ia Ia Ia naive B-Zellen 21low B-Zellen Förster et al JI 2010

12 Ausblick Grundlagen CVID T-B Kooperation T Zellphänotypisierung T Zellfunktion B Zellrezeptor Signal Calcium Signalweg AKT- Foxo Signalweg ERK Signalweg Genexpression SOX5 Nukleotidrezeptoren GFP aigm CVID 21low SOX5 aigm afoxo1 aigm HD naiv aigm afoxo1

13 Störung des Keimzentrums Knochenmark IgH-Gene IgL-Gene Stammzelle CD 34 + Pro-B DJ Pre-B I RAG DJ VpreB/ 5 CD 34 + CD 22 + CD 10 +/- CD 19 - Pre-B II (L) VDJ VpreB/ 5 CD 10 + CD 20 - Pre-B II (S) Unreife RAG VDJ VJ CD 10 + CD 20 + VDJ VJ migm + CD 10 + CD 20 + CD 21 - fo B Blut MZ B Transit 1-2 CD 10 + CD CD Trans CD 21 int migm ++ migd + Marginal zone B Zelle CD 21 + CD CD 27 + CD 38 - migm ++ migd +/int MZ B B1 B Zelle? B1 Milz (Lymphknoten) Trans follikuläre B Zelle fo B Transit 2-3 migm int/+ migd + migm?? CD 19 +????? CD 21 + CD 24 + CD 27 CD 38 + mem B CD 21 + GC CD migm - CD 27 + migd - CD 38 + migg or A+

14 Der Lymphknoten Mensch: ca. 300 Lymphknoten Funktionen: - Immunologische Überwachung der Lymphe - Initiierung der adaptiven Immunantwort - Klonale Expansion antigenspezifischer Lymphozyten - Affinitätsreifung von B-Zellen Published in: anatomy health lymphystem medicine science on November 17,

15 modifiziert nach Janeway, et al., Immunobiology Vom Infektionsherd in den Lymphknoten DC-Reifung Präsentierzelle T Zellen Mempel et al Nature, 2004

16 Immunhistochemie des Lymphknotens CD20 CD30 CD20 MIB1 IgD BCL2 CD21 CD3 Pathopic Basel IgD

17 Gestörte B Zellhomöostase bei CVID Kontrolle CVID spät CVID früh CVID inflam Panel B1 IgD ~25% ~60% ~10% ~35% Panel B2 CD27 CD38 CD21 EUROClass Trial Wehr et al Blood 2008

18 Störungen des Keimzentrums Follikuläre Hyperplasie Diffuse Lymphadenitis bcl6 CD20 CD20 CD23 CD23 Dank an PD J. Böhm, Pathologie

19 Störungen des Keimzentrums Granulomatöse Lymphadenitis Follikuläre T Helfer Zellen HD Milz CD20 ICOS CXCR5 CD23 CD45R0 CD57 Dank an PD J. Böhm, Pathologie

20 Klinik

21 Häufigkeit einzelner PID in Europa Quelle: ESID.org

22 Lungenbeteiligung bei CVID Lungenentzündung ist nicht gleich Lungenentzündung Bakterielle Infektion Entzündung ohne Erreger,

23 Interstitielle Lungenbeteiligung bei CVID GLILD granulomatöse lymphozytär interstitielle Lungenerkrankung CT Thorax B Zellphänotyp in BAL HD Peripheral Blood Peripheral Blood CVID Ia patient BAL CD38, Histologie (LIP, J Böhm) Percentage of B cells (MEAN) p KW = CVID Ia p MW < p MW = Total CD19 + B cells CD21 low CD38 low B cells CD21 CVID non-iadisease control Rakhmanov et al PNAS 2009

24 Ausblick Klinik CVID LOCID Identifizierung einer Subgruppe mit kombinierten ID Inflammation Interstitielle Lungenbeteiligung bei CVID Korrelation radiol., histolog. und immunolog. Parameter Enteropathie bei CVID Korrelation klin., histolog. und immunolog. Parameter Immunsuppressive Therapie bei CVID Lymphoproliferation Biomarker für Lymphoproliferation bei CVID Splenektomie bei CVID

25 Therapie der Antikörpermangelsyndrome Therapie: Therapieziel: Neu: Immunglobulinsubstitution: iv (5/10%): 0,4g/kgKG alle 4 Wochen (ca. 25g/Monat) sc (16%):6-7g/Woche (ca. 4x10ml=6.4g) seit 12/2002 (D) Antibiotika: frühzeitig bei bakteriellem Infekt, Resistenztestung Wirkspektrum: Streptokokken, Hämophilus inf. Reduktion der Infekte durch Anheben der Serum IgG Talspiegel auf 7 (mind. 5) g/l Vermeidung von Folgeschäden Individuelle Spiegel: Ziel Infektfreiheit Höhere Spiegel bei Durchfall Höhere Spiegel bei Lungenerkrankung (Bronchiektasie) Unter 4 g/l IgG deutl. Anstieg der Infektneigung

26 Centre of Chronic Immunodeficiency (CCI) Div. of Rheumatology and Clinical Immunology University Medical Centre Freiburg Germany Prof. Dr. Hans Hartmut Peter, Prof. Dr. S. Ehl AG Warnatz S. Gutenberger M. Rakhmanov S.Haxelmans L. Bossaller N. Völxen J. Müller-Hepburn B. Keller C. Förster C. Wehr AG Eibel AG Jumaa H. Eibel B. Fischer H. Jumaa M. Rizzi AG Grimbacher Inst. für Pathologie UK Fr B. Grimbacher J.Böhm U. Salzer P. Fisch PID Ambulanz: S. Goldacker J.Thiel N.Venhoff M.Klima Immunlabor: M. Schlesier R.Draeger F.Hässler Internationale Kollaboration: EUROClass EUROPADnet JJ van Dongen Lab, S. Feske C.Cunningham-Rundles Sponsoren: DFG SFB620, EU FP7, BMBF Und vor allem unseren Patienten!