2 Indikationen zur Urinzytologie

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1 Indikationen zur Urinzytologie P. Rathert, S. Roth.1 Einleitung 10. Ursachen des weiten Indikationsspektrums der Urinzytologie Urinzytologie als flächendeckende Urotheldiagnostik 10.. Hohe Treffsicherheit der konventionellen Urinzytologie (High grade) Therapiekontrolle nach operativer Therapie Urinzytologie und Hämaturie 1..5 Urinzytologie und Medikamentenabusus 1..6 Urinzytologie und Karzinogenexposition 1..7 Sonstige Indikationen zur Urinzytologie 13 P. Rathert, S. Roth, Urinzytologie, DOI / _, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 007

2 10 Kapitel Indikationen zur Urinzytologie.1 Einleitung Die Krebsstatistiken nicht nur der industrialisierten Regionen belegen eine weiter zunehmende Inzidenz urothelialer Tumoren (7 Kap. 4). Als wesentliche Voraussetzungen für eine effektive Therapie gilt auch bei diesen Malignomen eine frühzeitige Diagnosestellung des Primär- wie auch des Rezidivtumors (. Übersicht.1). Deshalb kommt der Urinzytologie als nichtinvasiver Untersuchungsmethode eine herausragende Bedeutung zu. Übersicht.1. Indikationen zur Urinzytologie 4 Mikro- und Makrohämaturie 4 Ungeklärte Algurie 4 Ungeklärte Dysurie 4 Urotheltumor: Verdacht primäre Diagnostik 4 Postoperative Urotheltumornachsorge: nach transurethraler Tumorresektion Verlaufskontrolle der Instillationstherapie Spülzytologie des Urethrastumpfes nach Zystektomie nach supravesikaler Harnableitung nach Anlage einer Darmersatzblase 4 Screening von Risikopatienten: Analgetika (Phenacetin) Abusus berufliche Kanzerogenexposition Nikotinabusus nach Strahlentherapie im pelvinen Bereich (gynäkologische Tumoren, Prostatakarzinom) 4 Verdacht auf vesikoenterale Fisteln 4 Penetrierend wachsende extraurologische Tumoren. Ursachen des weiten Indikationsspektrums der Urinzytologie..1 Urinzytologie als flächendeckende Urotheldiagnostik Da mehr als 95% aller urothelialen Karzinome an der Schleimhautoberfläche entstehen, werden sie durch die Abschilferung (Exfoliation) von Tumorzellen in den Urin nachweisbar. Bedeutsam ist dieser flächendeckende Aspekt der Urinzytologie insbesondere bei Dysplasien, flach wachsenden Tumorarealen und dem Carcinoma in situ, die einer endoskopischen, uroradiologischen und punktuell-bioptischen Diagnostik entgehen (. Abb..1)... Hohe Treffsicherheit der konventionellen Urinzytologie (High grade) Mit der konventionellen Urinzytologie können etwa 70% aller Urothelkarzinome diagnostiziert werden (Esposti et al. 1978, Murphy et al. 1986, Rübben et al. 1989, Koss 006). Diese rein numerisch zunächst relativ niedrig erscheinende Treffsicherheit geht hauptsächlich zu Lasten der biologisch wenig aggressiven, hochdifferenzierten Urotheltumoren, die in weniger als 50% der Fälle erkannt werden. Die von diesen Tumoren exfoliierten Zellen haben häufig nur geringe morphologische Malignitätskriterien im Sinne einer fehlenden Pathoanatomie. Zudem ist diese Unterscheidung von reaktiv bedingten Zellveränderungen infolge von Infekten oder Steinen ebenso wenig möglich wie eine Differenzierung gegenüber leichten Urotheldysplasien. Letztere haben jedoch für den Patienten keinen Krankheitswert (Jakse et al. 1986). Da die hochdifferenzierten Urotheltumoren in weniger als % invasiv wachsen (Seitz et al. 005) und als Exophyten einfach zu diagnostizieren sind, hat die unzureichende Treffsicherheit der konventionellen Urinzytologie bei diesen Tumoren keine wesentliche klinische Bedeutung (Murphy 006). Dagegen ist die Tumorerkennungsrate, d. h. die Sensitivität der konventionellen Urinzytologie bei den häufig invasiv wachsenden mittelgradig (G II) und entdifferenzierten Urotheltumoren (High grade) sehr hoch. Sie beträgt für die entdifferenzierten Urotheltumoren 85 90% und für das Carzinoma in situ nahezu 100% (Jakse et al. 1986, Koss 006, Murphy 006). Die Spezifität, also der Prozentsatz richtig negativer Befunde, liegt zwischen 78 und 95%. Die klinische Relevanz der hohen Sensitivität der konventionellen Urinzytologie bei entdifferenzierten Urotheltumoren lässt sich exemplarisch anhand des Carcinoma in situ aufzeigen (. Abb..1). Diese Wuchsvariante des Urothelkarzinoms kann als Begleitkarzinom hochdifferenzierter Tumoren auftreten und bedingt im weiteren Verlauf eine deutlich verschlechterte Prognose (Althausen et al. 1976). Da das Carcinoma in situ jedoch klinisch fast stumm ist und der (Weißlicht-)Zystoskopie meist entgeht, kommt der über 90%igen zytologischen Erkennungsrate eine wegweisende Bedeutung zu. Als Konsequenz einer entsprechenden präoperativen zytologischen Diagnose müssen bei der Tumorresektion multiple Biopsien der Blasenschleimhaut unabhängig von dem primär sichtbaren, exophytischen Tumorareal entnommen und eine subtile Abklärung der oberen Harnwege vorgenommen werden. Umgekehrt kann eine routinemäßig durchgeführte Biopsie im Rahmen einer Tumorresektion keinesfalls die zytologische Zusatzdiagnose ersetzen, da im Vergleich zu der flächendeckenden Zytologie mit der Biopsie nur ein geringer Prozentsatz des Urothels erfasst wird.

3 . Ursachen des weiten Indikationsspektrums der Urinzytologie 11. Abb..1. Während zystoskopisch lediglich die exophytischen Tumoren zu identifizieren sind, können mit der Urinzytologie auch exfoliierte Zellen flach wachsender Dysplasien und/oder Karzinome diagnostiziert werden. (Modifiziert nach Hofstädter) Harving et al. (1988) konnten zeigen, dass die Zytologie ein gleichzeitig bestehendes Carcinoma in situ sensitiver als multiple Biopsien erkennt...3 Therapiekontrolle nach operativer Therapie Die Verlaufskontrolle operativ behandelter Urotheltumoren variiert entsprechend der Vielfältigkeit der möglichen operativen Verfahren. Das Spektrum reicht von der Urinzytologie nach transurethraler Blasentumorresektion hinsichtlich eventueller Residual- oder Rezidivtumoren in der Blase und im oberen Harntrakt über die Urethraspülzytologie nach radikaler Zystoskopie bis zur zytologischen Kontrolle nach erfolgter supravesikaler Ableitung oder Anlage einer Darmersatzblase. Urinzytologie nach transurethraler Tumorresektion Eine transurethrale Tumorresektion führt zu deutlichen reaktiv-degenerativen Urothelveränderungen, die eine zytologische Beurteilung erschweren. Obwohl bereits 3 Tage nach einer Blasentumorresektion evtl. verbliebene Tumoren zytologisch zu erkennen sind (Müller et al. 1985), hat sich ein zeitliches Intervall von mindestens 7 Tagen zwischen Operation und zytologischer Kontrolle zur Optimierung der Lesbarkeit der Präparate und zur Erhöhung der Treffsicherheit bewährt. Urinzytologie des Urethrastumpfes nach Zystektomie und Darminterponaten Die Inzidenz eines Rezidivkarzinoms des Urethrastumpfes nach erfolgter radikaler Zystektomie beträgt 4% (Cordonnier u. Spjut 196) bis 18% (Gowing 1960). Da die Heilungschance der Rezidivtumoren des Urethralstumpfes mit dem Auftreten einer klinischen Symptomatik gering ist (Schellhammer u. Whitemore 1976), wurde immer wieder die prophylaktische Urethrektomie in Kombination mit der Zystektomie gefordert. Da sich dieses Vorgehen jedoch nur bei speziellen Indikationen wie beim Carcinoma in situ etablieren konnte, stellt sich das Problem einer effektiven Nachsorge. Die ungenügende Sensitivität der Urethroskopie als ausschließlicher Nachsorgemaßnahme zeigten Schellhammer u. Whitemore (1976), die nur die Hälfte der 4 Rezidivtumoren endoskopisch erkannten. Somit kommt der Spülzytologie der Urethra auch unter dem Aspekt der minimalen Invasivität eine wichtige Bedeutung zu. Obwohl die Beurteilung der zytologischen Präparate aufgrund der reaktiven Veränderungen infolge Spülirritationen mitunter schwierig ist, hat sie sich als effektiv erwiesen (Hermansen el 1988). Rein technisch sollte eine Spülung mittels eines dünnlumigen Einmalkatheters gegenüber einer externen Olivenapplikation im Meatus-urethrae-Bereich bevorzugt werden, um genügend Zellmaterial aus dem relevanten Bereich der proximalen Urethra zu erhalten (7 Kap. 7).

4 1 Kapitel Indikationen zur Urinzytologie Hinweis Nach supravesikaler Harnableitung oder Anlage einer Darmersatzblase sollte mindestens einmal jährlich eine urinzytologische Untersuchung erfolgen. Urinzytologie während intravesikaler Chemo-/Immun-Prophylaxe Die durch die intravesikale Chemo- bzw. Immuntherapie bedingten reaktiven zytomorphologischen Veränderungen erschweren eine zytologische Verlaufskontrolle erheblich (Roth u. Rathert 1989). Sie stellt jedoch nicht nur in Anbetracht des Mangels sonstiger nicht invasiver Maßnahmen eine wichtige Indikation der onkologischen Urinzytologie dar.! Die bisher eingeführten urinzytologischen Marker (7 Kap. 9) sind in dieser Situation kontrainidiziert. 4 Die Hämaturie ist unabhängig von der Ausprägung (Mikro- oder Makrohämaturie) das führende Leitsymptom urothelialer Karzinome. Aufgrund der Exfoliation von Tumorzellen in den Urin und der hohen Treffsicherheit ihres zytologischen Nachweises sollte die Urinzytologie die Standarduntersuchung bei der Hämaturieabklärung sein, wie dies in den Leitlinien der Amerikanischen Gesellschaft für Urologie bereits berücksichtigt ist. 4 Eine glomeruläre Blutungsgenese ist aufgrund charakteristischer Veränderungen der Erythrozytenmorphologie urinzytologisch mit einer über 90%igen Sensitivität und Spezifität diagnostizierbar. Eine Beurteilung ist im Rahmen der onkologischen Urinzytologie ohne spezielle Färbe- oder Mikroskopieeinrichtungen möglich (7 Kap. 10). In einer Verlaufsstudie bei 65 mit BCG instillierten Patienten zeigten Bretton et al. (1989), dass die Tumorfreiheit (Spezifität) bei 36 Patienten 3 Monate nach Therapie von der konventionellen Zytologie in 81% (9/36) der Fälle richtig erkannt wurde. Die parallel durchgeführte Durchflusszytometrie als automatisches Bildanalyseverfahren erreichte lediglich eine Spezifität von 56% (0/36)...4 Urinzytologie und Hämaturie Eines der häufigsten diagnostischen Probleme, mit dem der Urologe konfrontiert wird, ist die Hämaturie (7 Kap. 10). Problematisch ist weniger die Makrohämaturie des älteren Patienten, die obligatorisch als Signum male ominis betrachtet werden muss und einen sorgfältigen Karzinomausschluss erfordert, sondern vielmehr die persistierende Mikrohämaturie insbesondere jüngerer Patienten. Hinweis Warum ist die konsequente Nutzung der Urinzytologie im Rahmen der Hämaturieabklärung sinnvoll? 4 Nur mittels der mikroskopischen Analyse gelingt die Unterscheidung zwischen einer»echten«und einer»scheinbaren«, z. B. durch Farbstoffe, Medikamente oder einer Hämolyse bedingten Hämaturie Urinzytologie und Medikamentenabusus Die ersten Berichte aus Schweden im Jahre 1969 über den Zusammenhang zwischen chronischem Analgetikaabusus und Urotheltumoren des Nierenbeckens wurden skeptisch aufgenommen (Rathert et al. 1975). Zahlreiche kasuistische, pharmakologische und epidemiologische Studien haben jedoch zeigen können, dass insbesondere ein exzessiver Phenacetinabusus (mehr als 5 kg) nicht nur zu renalen Papillennekrosen führt, sondern insbesondere auch für die Induktion eines Urothelkarzinoms nach einer mittleren Latenzzeit von Jahren verantwortlich sein kann (Rathert et al. 1975, Porpaczy u. Schramek 1981). Obwohl inzwischen Phenacetin als Zusatz zu Analgetikamischpräparaten untersagt wurde, bleibt die urinzytologische Kontrolle von Patienten mit zurückliegendem Abusus auch in Zukunft erforderlich. Zudem muss abgewartet werden, inwiefern ein Austausch des Phenacetins gegen Paracetamol eine Problemlösung darstellt, da dem Para cetamol nahezu alle Metabolisierungswege des Phenacetins offenstehen (Rathert 1987)...6 Urinzytologie und Karzinogenexposition Seit Ludwig Rehn 1895 auf den Zusammenhang zwischen papillären Blasentumoren und einer Exposition mit Anilinfarbstoffen hinwies, wird die Frage möglicher exogener und endogener Karzinogene im Urin geprüft (7 Kap. 4).

5 . Ursachen des weiten Indikationsspektrums der Urinzytologie 13 Als sog. exogene Karzinogene urothelialer Tumoren sind die aromatischen Amine Alphanaphtylamin und Paraaminodiphenyl, die aus Intermediärprodukten in der Farbstoff-, Textil-, Leder- und Gummiindustrie entstehen, bekannt. Diese Tatsache hat zu der Anerkennung des Blasentumors als Berufskrankheit bei einer Tätigkeit in entsprechenden Betrieben geführt. Konsequenterweise werden von den Berufsgenossenschaften als arbeitsmedizinische Vorsorgeuntersuchungen bei Personenkreisen, die regelmäßig aromatischen Nitro- oder Aminoverbindungen ausgesetzt sind, zytologische Untersuchungen des Urinsedimentes vorgeschrieben (G 33-Berufsgenossenschaftliche Grundsätze 1981). Diese sollen je nach Vorbefund alle 6 1 Monate durchgeführt werden. Eine erhöhte Inzidenz an Urotheltumoren bedingt auch ein erhöhter Zigarettenkonsum. Weiterhin bedürfen Patienten nach Chemotherapie, Strahlentherapie im Beckenbereich (gynäkologische Tumoren, Prostatakarzinom) einer langjährigen Kontrolle (7 Kap. 4)...7 Sonstige Indikationen zur Urinzytologie Vesikoenterale Fisteln Der diagnostische Nachweis vesikoenteraler Fisteln ist oftmals schwierig. Trotz eleganter uroradiologischer Verfahren (Roth u. Rathert 1988) kann die Urinzytologie hilfreich sein, da auch zystoskopisch in maximal 40% eine Fistellokalisation gelingt. Typischerweise findet man neben allgemein entzündlichen Urinbestandteilen viele koliforme Bakterien und Faserbestandteile aus unverdauten pflanzlichen Essensresten und gelegentlich auch Darmepithelien. Penetrierend wachsende extraurologische Tumoren Auch wenn die Differenzierung nichturothelialer maligner Zellen urinzytologisch kaum möglich ist, können im Falle eines extraurologisch penetrierend wachsenden Tumors zumindest pathologisch verdächtige Zellen erkannt werden. In Einzelfällen können hieraus Rückschlüsse auf therapeutische Konsequenzen gezogen werden. Literatur Althausen AF, Prout GR, Daly JJ (1976) Non-invasive papillary carcinoma of the bladder associated with carcinoma in situ. J Urol 116: 575 Berufsgenossenschaftliche Grundsätze für arbeitsmedizinische Vorsorgeuntersuchungen,. Ausg. (1981). Genter, Stuttgart Bretton PR, Herr HW, Kimmel M, Fair WR, Whitemore WF jr., Melamed MR (1989) Flow cytometry as a predictor of response and progression in patients with superficial bladder cancer treated with bacillus calmette-guerin. J Urol 141: 133 Cordonnier JJ, Spjut HJ (196) Urethral occurrence of bladder carcinoma following cystectomy. J Urol 87: 398 Esposti PL, Edsmyr B, Tribukait B (1978) The role of exfoliative cytology in the management of bladder carcinoma. Urol Res 6: 197 Gowing NFC (1960) Urethral carcinoma associated with cancer of the bladder. 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