CDAD-Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe THERAPIE probiotisch oder antibiotisch?

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1 CDAD-Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe THERAPIE probiotisch oder antibiotisch? c G. Weiss Günter Weiss Medizinische Universität Innsbruck Universitätsklinik für Innere Medizin II Infektiologie, Immunologie, Rheumatologie, Pneumologie

2 Microbiology of C. difficile Ubiquitous gram-positive, spore-forming anaerobic bacillus Acquired via fecal-oral route Spores may survive for months in the hospital Proliferates when normal colonic flora altered c G. Weiss Broad spectrum antibiotics, chemotherapy, and GI drugs or procedures

3 Hypervirulente Stämme (NAP1/BI/027) verantwortlich für weltweite Ausbrüche erhöhte Morbidität und Mortalität produziert zusätzliches (binary) Toxin, das auch bei C. perfringens zu finden ist fehlende Kontrolle der Toxinproduktion (tcdc deletions)

4 C. difficile-associated Diarrhoe (CDAD) Erkrankungsspektrum Diarrhoe ohne Colitis Colitis ohne Pseudomembranen diffuses Erythem und Entzünduing Pseudomembranöse colitis in ca. 41% der Fälle (Olson Infect Control Hosp Epi 1994) Hinweis auf schwere Erkrankung asymptomatische Ausscheider c G. Weiss

5 Hohe AK-Titer gegen Toxin A verhindern Infektion bei Carriern Kyne et al. NEJM 2000 Kolonisierung von Gesunden mit C. diff. erhöht Risiko für Erkrankung um das c G. Weiss 6-fache (endogene Infektion) Zacharioudakis IM et al. Am J Gastroenterol 2015

6 Therapie- CDAD abhängig von Krankheitsschwere Absetzen des auslösenden Antibiotikums Effektive Therapie bei (sehr) leichten Durchfällen Weniger Relaps als mit Antibiotikatherapie der CDAD Teasley DG, et al. Lancet 1983; 2: c G. Weiss

7 Effekte verschiedener Antibiotika auf das Wachstum von C. difficile in vitro (72h) c G. Weiss Owens et al. CID 2008

8 Begleitende AB- Gabe verlängert Durchfalldauer Cornely et al. LANCET ID 2012

9 Nicht-Antibiotische Therapie Korrektur der Flüssigkeitsverluste und Elektrolytveränderungen Keine Antiperistaltika (Opiate) erhöhen die Invasivität der Erkrankung und die Komplikationsrate Krankenhaushygienische Maßnahmen!? c G. Weiss

10 Indikationen für Antiinfektivatherapie Evidenz für invasive Colitis (Fieber, Leukozytose) oder schwere Diarrhoe Persistierende Diarrhoe trotz Absetzen der auslösenden Antibiotika Notwendigkeit einer weiteren antibiotischen Therapie ABER:!! Keine Antibiotika für asymptomatische Toxinpositive Patienten!! Bartlett 2002, Aslam 2005 c G. Weiss

11 Initiale Therapie First LINE: Metronidazol per os 3x500mg oder 4x250mg Alternative: Vancomycin 4x mg per os (Nachteile: Kosten und Selektion von VRE) Dauer Tage cave: keine Toxinkontrolle, da bis zu 50% der Patienten 6 Wochen nach Therapie trotz Beschwerdefreiheit Toxinpositiv bleiben c G. Weiss

12 Rezente Studien: Vanco besser als Metronidazol!? Mehr Relapses mit Metronidazol (47% vs 20%) in Canada Pepin J et al. C Clin Infect Dis 2005 Jun 1;40(11): % Heilung, 28% Relaps, 20% Persistenz Musher DM et al. Clin Infect Dis 2005 Jun 1;40(11): bei schwerer Infektion: Vanco besser als Metronidazol clinical cure: 97% vs 76% p<0.02 Zar et al CID 2007;45:302 CAVE: unterschiedliche Dosierungsregime (USA vs. EUROPA)

13 Andere Therapien Bacitracin 4x25000U Fusidinsäure 3x500mg Teicoplanin 2x400mg Nitazoxanid 2x500mg Rifaximin 3x400mg Vancomycin, metronidazole, fusidic acid, nitazoxanide, teicoplanin, rifampin, rifaximin and bacitracin. In paired comparisons, no single antibiotic was clearly superior to others, though teicoplanin showed in some outcomes significant benefit over vancomycin and fusidic acid, and a trend towards benefit compared to metronidazole Nelson Cochrane Datase Syst Review 2011

14 Tolevamer Resinpolymer Bindet CD Toxin ohne Einfluß auf Darmflora In Phase III Studie Unterlegenheit zu Metronidazol/Vancomycin Louie et al. Abstract ICAAC 2007 c G. Weiss

15 Clinical success (A) by Clostridium difficile infection (CDI) severity in the combined studies (B) and recurrence (C). Tolevamer:. Weniger Wirksamkeit aber kaum Rezidivie im Vgl. zu Vanco oder Metronidazol Toxinbindung gut?! Stuart Johnson et al. Clin Infect Dis. 2014;59:

16 Fidaxomicin : macrocyclic antibiotic active in vitro against clinical isolates of C. difficile, including NAP1/BI/027 strains. Fidaxomicin: narrow spectrum antibioticum, activity against Gram positive aneareobes; little activity against gp non spore forming anaerobes; minimal systemic absorption, high fecal concentrations, and limited activity in vitro and in vivo against components of the normal gut flora,

17 Hauptindikation für Fidaxomycin:. Bei Rezidiv der Erkrankung oder bei Patienten mit hohem Risiko für KH-Rezidive Kelly et al. UptoDate 2016 Cornely et al. LANCET ID 2012

18 Messung des therapeutischen Erfolges Tägliche Inspektion: Leukozyten, Vitalparameter, Anzahl Stühle/Tag, abdominelle Untersuchung Besserung nach 1-2 Tagen, keine Diarrhoe nach 3-6 Tagen = Therapie ok Keine Besserung nach 2-3 Tagen = Wechsel auf Vancomycin Keine mikrobiologische Heilungskontrolle, da sinnlos Poutanen CMAJ 2004, Gerding CID 2008 c G. Weiss

19 Therapieversagen Non-Compliance Fehldiagnose (Patient mit osmotischer Diarrhoe) Nicht entdeckte Begleiterkrankung (zb chron. entzündl. Erkrankung, Colon irritabile, Malabsorption) Resistenz c G. Weiss

20 Therapie bei schwerer Infektion Alter >60 Jahre; Körpertemperatur >38.3 C, Albumin Spiegel >2.5mg/dL, Leukozytenzahl >15 G/L CT-Abdomen im Rahmen der chirurgischen Evaluierung (Perforation, Ileus, Obstruktion, Wandverdickungen, Megacolon) indiziert Initiale Vancomycintherapie ggf. Vancomycin Einläufe (plus Dekompressionscolosokopie) Nathanson Dis Col Rect 2001 Shelter Surg Endosc 2001 Apisarnthanarak CID2002 c G. Weiss

21 Fulminante Erkrankung (Ileus/Toxisches Megacolon) Vancomycin 4x250mg oral oder via nasogastrischer Sonde plus Metronidazol 4x500mg iv* plus ev. Vancomycin Retentions-Einlauf: 500mg/100ml NaCl via 18er FoleyKath. und 30ml Ballon im Rektum für 60min alle 6 Stunden Bei Verschlechterung (innerhalb 24h): rechtseitige Colektomie und lleostomie Gerding et al. CID 2008;46:S32 *fäkale Konzentration idem! iv=po Bolton Gut 1986

22 Findings of the comparative analyses in CDAD patients between the three treatment regimens with respect to the primary endpoints Endpoint No. (%) of patients Met p.o. (n = 121) Met i.v. (n = 42) Van p.o. (n = 42) P b Recovery 100 (82.6) 22 (52.4) 34 (81) <0.001 Continuing diarrhea 12 (9.9) 4 (9.5) 4 (9.5) 1 All-cause death 9 (7.4) 16 (38.1) 4 (9.5) <0.001 Ist Metronidazol i.v. bei CDAD wirklich effektiv? Wenisch C. et al. AAC 2012

23 c G. Weiss Oldfield et al. WJGPT 2014

24 Rezidiv 15-35% nach der ersten Episode 33-65% nach der 2. Episode, manchmal jahrelanges Relapsieren Beginn 2-30 Tage nach 1. Episode Risiko: wenig spezifische Antikörper gebildet Hohes Alter, Begleiterkrankungen Wenisch C, et al.. Clin Infect Dis 1996; 22:813 8 Pépin J, L, et al. Clin Infect Dis 2005; 40: McFarland LV et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20: Möglicherweise bis zu 50% Re-Infektionen mit demselben oder einem anderen CD Stamm Barbut JCM 2000, Noren ea JCM 2004 c G. Weiss

25 Patients (%) Effect of concomitant antibiotics on CDI recurrence 40 p<0.001 p=ns p<0.001 p=ns p<0.001 p= ,0 27,9 29,2 23,4 23,9 21,3 23, ,2 17,2 11,5 11,9 16,9 Fidaxomicin Vancomycin 0 CA +CA CA +CA CA +CA Treatment (Days 1 10) Follow-up (Days 11 40) At any time (Days 1 40) Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440 7.

26 Rezidivtherapie Erstes Rezidiv 14 Tage Vanco c G. Weiss Linevsky 1997, Tedesco , McFarland 2002 (163 Patienten!!), Gerding 2008

27 Pulstherapie Antibiotika wirken nur gegen vegetative Formen, AB-Pausen führen zum Auskeimen von Sporen Pulstherapie, um Sporen auskeimen zu lassen und dann zu elimineren und gleichzeitig eine Erholung der Darmflora zu ermöglichen Tedesco 1982, 1985 und McFarland 2002, Gerding 2008 c G. Weiss

28 Effectiveness of different treatment strategies for recurrent CDAD. Different vancomycin regimes (bars) compared to the frequency of recurrences ( ) in 200 patients followed for at least 2 months c G. Weiss post-treatment. Asterisks indicate one dose every 3 days J Med Microbiol 2005

29 Saccharomyces boulardii-therapie 1 g/day for four weeks in combination with either vancomycin or metronidazole in 124 patients with C. difficile diarrhea. S. boulardii had no effect on relapse rates in 64 patients who were treated for a first episode of C. difficile diarrhea (19 versus 24 percent with placebo). In contrast, S. boulardii was associated with a significant reduction in the relapse rate in the 60 patients who had a history of at least one prior episode of C. difficile diarrhea (35 versus 65 percent). c G. Weiss McFarland LV et al. JAMA 1994

30 Rezidivtherapie Erstes Rezidiv 14 Tage Vanco 2. Rezidiv Pulstherapie mit Vanco 1.Woche 125mg 4x 2. Woche 125mg 2x 3. Woche 125mg 1x 4. Woche 125mg jeden 2 Tag 5. und 6. Woche 125mg jeden 3. Tag Weitere Rezidive Saccharomyces boulardii 4x250mg plus Vanco (bei 2. Rezidiv) oder Fidaxomycin/Teico? Kombinationstherapie? Vanco+ Rifaximin (Johnson et al CID 2007) Vanco plus IVIG 0.4g/kg? Stuhltransplantion Alternativ bei 1. Rezidiv und hohem Risiko. Fidaxomycin c G. Weiss Linevsky 1997, Tedesco , McFarland 2002 (163 Patienten!!), Gerding 2008

31 Hohe AK-Titer gegen Toxin A verhindern Infektion bei Carriern Kyne et al. NEJM 2000 Kolonisierung von Gesunden mit C. diff. erhöht Risiko für Erkrankung um das 6-fache (endogene Infektion) c G. Weiss Zacharioudakis IM et al. Am J Gastroenterol 2015

32 Immunglobulintherapie!? Ziel: Bindung von Toxin A und B und damit Reduktion der KH- Schwere und des Rezidivrisikos 200 Patienten mit CDAD Metr/Vanco +/- Immunoglobuline Rezidivrisiko mit IG von 25 auf 7 % gesunken (Lowy et al. NEJM 2010) 18 Pat. + IgG vs. 18 Pat. ohne zusätzliche IG Kein Unterschied hinsichtlich des Outcomes der CDAD Juang et al. Am J Infect Control 2007 c G. Weiss

33 Antikörper gegen Toxin B schützen vor Rezidiven Relative Bedeutung wahrscheinlich abhängig von zirkulierenden Stämmen

34 Bezlotoxumab for Prevention of Recurrent Clostridium difficile Infection human monoclonal antibodies against C. difficile toxins A and B, two double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trials, MODIFY I and MODIFY II, involving 2655 adults receiving oral standard-of-care antibiotics for primary or recurrent C. difficile infection Participants received an infusion of bezlotoxumab (10 mg per kilogram of body weight), actoxumab plus bezlotoxumab (10 mg per kilogram each), or placebo; actoxumab alone was discontinued after a planned interim analysis. The primary end point was recurrent infection (new episode after initial clinical cure) within 12 weeks after infusion in the modified intention-to-treat population.

35 Participants with Recurrent Clostridium difficile Infection during the 12-Week Follow-up Period. Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:

36 Kaplan Meier Plot of Time to Recurrent C. difficile Infection. Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:

37 Probiotica für Therapie der CDAD There is insufficient evidence to recommend probiotic therapy as an adjunct to antibiotic therapy for CDAD. There is no evidence to support the use of probiotics alone in the treatment of CDAD c G. Weiss Pilai and Nelson, Cochrane Review 2008

38 19 published studies, comprising 6261 subjects. The incidence of CDI in the probiotic cohort, 1.6% (54 of 3277), was lower than of controls, 3.9% (115 of 2984) (P <.001). The pooled relative risk of CDI in probiotic users was 0.42 (95% confidence interval, ; I 2 = 0.0%). probiotics given within 2 days of antibiotic initiation produced a greater reduction of risk for CDI (relative risk, 0.32; 95% confidence interval, ; I 2 = 0%) than later administration (relative risk, 0.70; 95% confidence interval, ; I 2 = 0%) (P =.02). Administration of probiotics closer to the first dose of antibiotic reduces the risk of CDI by >50% in hospitalized adults. Gastroenterology 2017

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40 Stuhleinläufe bzw Transplantationen Bacteriotherapy using fecal flora: toying with human motions. Borody TJ; Warren EF; Leis SM; Surace R; Ashman O; Siarakas S J Clin Gastroenterol. 2004;38(6): Bacteriotherapy for chronic relapsing Clostridium difficile diarrhoea in six patients. Tvede M et al. Lancet 1989

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42 THERAPIE als Alternative bei REZIDIVEN CAVE: keine DATEN für AKUTTHERAPIE oder bei schwerer Erkrankung!!! Postigo et al. Infection 2012

43 Rates of Cure without Relapse for Recurrent Clostridium difficile Infection. van Nood E et al. N Engl J Med 2013;368:

44 Double blind, prospective trial 232 patients with recurrence CDI Frozen (114) or fresh (n=118) FMT via enema observation period 13 weeks Lee et al. JAMA 2016

45 Lee et al. JAMA 2016

46 Autologe versus Spender (allogen) FMT via Coloskopie nach mehr als 3x Rezidiv Kelly et al. Ann Int Med 2017

47 Single center, randomized study for recurrent CDI Orales Vanco für 2 Wochen mit anschließend fecal transplanation versus Vanco Taper Therapy für 6 Wochen

48 Hota et al CID 2017

49 Cost effectiveness of manamgement of multiple recurrences of CDI Baro et al. PLoS one 2017

50 Baro et al. PLoS one 2017

51 Kefir zusätzlich zu Antibiotikatherapie führte bei 21 von 25 Patienten mit mehrfachen Rezidiven zu einer erfolgreichen Therapie eines CD-Relapses Bakken et al. CID 2014

52 Retrospective study of 111 patients in Marseille, single center Hocquart et al CID 2017

53 Hocquart et al CID 2017

54 Überlebensvorteil einer FMT bei schwerer CDI Ist Metranidazol oder die höhere Zahl von Rezidivpatienten/Ribotyp 027 in der non-ftm Gruppe für höhere Mortalität bei schwerer CDI verantwortlich? Hocquart et al CID 2017

55 CID 2017

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57 80% ige Reduktion von CDI in England seit 2006 Ursachen? Vergleich nationaler Daten zur CDI Inzidenz whole genome sequenzing von >4000 CD Isolaten Phylogentische Analyse zur Evaluierung von CD Selektion und Transmission Analyse einer Assoziation mit Antibiotikaverschreibungspraxis Dingle et al. Lancet ID, 2017

58 Dingle et al. Lancet ID, 2017

59 Dingle et al. Lancet ID, 2017

60 Dingle et al. Lancet ID, 2017

61 Assoziation zwischen dem Verbrauch von Moxifloxacin und dem Auftreten von CDAD Wenisch JM et al AAC 2014 c G. Weiss

62 UNKLAR: VORGEHEN bei PERSISTENZ der ERKRANKUNG (Nichtansprechen auf Initialtherapie) Wertigkeit von Kombinationstherapien sowohl als auch c G. Weiss