Herstellung von Arzneimitteln auf Basis von Arzneipflanzen

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1 Herstellung von Arzneimitteln auf Basis von Arzneipflanzen BMELV-Workshop Neustadt, 25. und 26. Oktober 2010 Dr. Barbara Steinhoff Der Markt pflanzlicher Arzneimittel e.v. (BAH): ca. 320 Hersteller, davon ca. 30 bis 40 % pflanzliche Arzneimittel Phytopharmaka in D: ca. 22 % des Umsatzes an nicht-verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, überwiegend Selbstmedikation 2 1

2 Der Markt pflanzlicher Arzneimittel Hohe Akzeptanz durch die Bevölkerung Behandlung leichterer und/oder chronischer Beschwerden, Vorbeugung vor Erkrankungen Wirksam und relativ nebenwirkungsarm Demografische Entwicklung dürfte Verwendung von pflanzlichen Arzneimitteln fördern 3 Der europäische Phytopharmaka-Markt Markt: Umsatzanteile (aufgerundet) SP 3% B 2% CH 2% NL 2% CZ 2% A 2% andere 5% F 22% RUS 7% GB 4% PL 7% I 9% Quelle: IMS International/ BAH 2005 D 38% 4 2

3 Besonderheiten bei der Herstellung pflanzlicher Arzneimittel Ausgangsstoffe sind pflanzliche Drogen = durch Trocknen in einen lagerfähigen Zustand überführte Pflanzen(-teile), z. B. Kraut-, Blatt-, Rinden-, Wurzeldrogen etc. Drogenzubereitungen sind zerkleinerte oder pulverisierte Drogen Extrakte (Trockenextrakte, Dickextrakte, Flüssigextrakte), Tinkturen 5 Vereinfachtes Schema der Extrakt- und Tinkturherstellung Droge Quelle: Finzelberg LM = Wasser / Alkohol-Wasser-Mischungen Extraktion LM = pflanzl. Öl Ansatzgemisch pfl. Auszug LM = EtOH/Wasser LM Eindampfen Trocknung Spissumextrakt Ölmazerat Siccumextrakt Fluidextrakt Tinktur 1:1 1:5(10) Weichgelatinekapseln Dragees Tabletten Säfte Tropfen Salben 6 3

4 Anforderungen an pflanzliche Arzneimittel Hohe regulatorische Anforderungen (Zulassungs- oder Registrierungsverfahren), insbes. Qualität Gehalt an Inhaltsstoffen (Arzneibuch) und Abwesenheit von Verunreinigungen z. B. Schwermetalle, Pflanzenschutzmittel Produktion entsprechend GACP bzw. GMP mit vorgeschriebener Dokumentation (Angaben im Zulassungsverfahren; Überwachung durch Aufsichtsbehörden) 7 Zulassung/Registrierung Qualität Unbedenklichkeit Wirksamkeit Klinische Studien Bibliografische Daten, Monografien Tradition ( Registrierung) 8 4

5 Arzneibuch-Monografien Definition (Stammpflanze) Inhaltsstoffe (MindestGehalt; Spanne) Identitätsprüfungen Reinheitsprüfungen, z. B. fremde Bestandteile Gehaltsbestimmung Lagerung 9 "Besondere" Verunreinigungen Pflanzenschutzmittel Schwermetalle Aflatoxine Mikrobiologie 10 5

6 Pflanzenschutzmittel-Rückstände Europäisches Arzneibuch (Ph.Eur.) Kap Liste mit 70 Positionen (Stoffen bzw. Stoffgruppen) mit Grenzwerten Nicht gelistete Stoffe: Bezug auf Lebensmittelrecht (VO 396/2005) oder Grenzwert mit Formel ermitteln Methode nicht (mehr) vorgeschrieben, lediglich Anforderungen an die Validierung Aktivitäten der BAH-AG Kontaminanten: Datenbank mit zahlreichen Werten aus der Praxis zur Argumentation 11 Pflanzenschutzmittel-Rückstände EG-Verordnung 396/2005 (Lebensmittel) Unmittelbare Geltung in allen Mitgliedstaaten Keine nationale Umsetzung notwendig Anwendbar im Arzneimittel-Bereich (soweit nicht Ph.Eur.) Zusätzlich nationale Rückstands-Höchstmengenverordnung mit Strafvorschriften 12 6

7 Pflanzenschutzmittel-Rückstände Anhänge zur VO 396/2005 u. a. I: (Groups of) products to which MRLs apply (including herbal teas) II: MRLs formerly defined for products under EC Directives III: Temporary MRLs for defined products IV: Substances for which no MRLs are required Link to website: pesticides/regulation_ec_396_2005_en.htm EU Database (choose pesticides or products): 13 Schwermetalle Europäisches Arzneibuch: Grenzwerte für Schwermetalle in pflanzlichen Drogen Blei: 5,0 mg/kg Cadmium: 1,0 mg/kg Quecksilber: 0,1 mg/kg Bereitstellung von Daten der Arbeitsgruppe Kontaminanten und Publikation* Monografie Herbal Drugs Ph.Eur. 6.8 (gilt seit ) * Pharmeuropa Scientific Notes :

8 Mykotoxine Deutschland: Aflatoxin-Verbots-Verordnung vom 19. Juli 2000 Für Arzneimittel: Aflatoxin B1 2,0 µg/kg Summe der Aflatoxine 4,0 µg/kg B1, B2, G1, G2 Aflatoxin M1 0,05 µg/kg Neuerdings für Ochratoxin A Begrenzungen in einzelnen Ph.Eur.-Monografien, z. B. Süßholz 15 Mikrobiologische Qualität pharmazeutischer Zubereitungen Neuregelungen der Ph.Eur. Harmonisierung (ICH): Europa, USA, Japan Verschärfungen in Kategorie 3A des Kap (z. B. Faktor 2 statt 5) Prüfmethoden Kap (Gesamtkeimzahl) und (spezielle Mikroorganismen): weitreichende Änderungen Ausschließliche Anwendung der neuen Vorschriften seit

9 Mikrobiologische Qualität phamazeutischer Zubereitungen Neue Spezialregelungen für pflanzliche Arzneimittel Kapitel (Akzeptanzkriterien) (Methode) Kat. A (pflanzliche Tees) bisherige 4A (107) Kat. B (Extrakte) bisherige 3B (104) Kat. C: z. B. Drogenpulver und Extrakte ohne eine für Kat. B ausreichende Keimreduzierung (105) etwa bisherige 3B 17 GMP und Qualitätssicherungssystem Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice... (1. Ebene) Article 6: "The manufacturer shall establish and implement an effective pharmaceutical Quality Assurance (QA) System..." 18 9

10 GMP-Leitfaden (Guide to GMP) Ausgestaltung der Directive 2003/94/EC durch EG-GMP-Leitfaden (Guide to GMP) (2. Ebene) Teil I: Herstellung der (Fertig-)Arzneimittel Teil II: Herstellung der Wirkstoffe Verschiedene Anhänge (3. Ebene) 19 Neufassung Annex 7 ( ) Good Agricultural and Collection Practice Activity Part II of the GMP Guide Part I of the GMP Guide Collection, Cultivation and harvesting of plants, algae, fungi and lichens, and collection of exudates Cutting and drying of plants, algae, fungi, lichens and exudates Expression from plants and Distillation* Comminution, processing of exudates, extraction from plants, fractionation, purification, concentration or fermentation of herbal substances substances Further processing into a dosage form including packaging as a medicinal product 20 10

11 GACP: Good Agricultural and Collection Practice : Europam, EMA, WHO Wichtige und sinnvolle Empfehlung "to fill the gap" für pflanzliche Wirkstoffe, wenn GMPRegelungen nicht direkt anwendbar sind Hilfreich innerhalb des QS-Systems des pharmazeutischen Unternehmers Ziel: Hohe und gleichbleibende Qualität Seit 2006: EMA Guideline (HMPC) 21 Bedeutung des Anbaus in Deutschland Aus Sicht der verarbeitenden Industrie Sicherstellung hoher und gleichbleibender Qualität des Ausgangsmaterials und damit der Wirkstoffe pflanzlicher Arzneimittel Kurze Wege zwischen Anbauer und Abnehmer; Vertrauensbasis Viele Arzneipflanzen können in D angebaut werden 22 11

12 Bedeutung des Anbaus in Deutschland Umfassende Dokumentation nach GACP zu Anbau (z. B. Saatgut, Aussaat, Bewässerung, Pflanzenschutz, Ernte, Trocknung etc.) Zur Vorlage bei der Zulassungsbehörde und zur Dokumentation der WirkstoffHerstellung (Inspektion des AM-Herstellers durch Überwachungsbehörde) 23 Bedeutung Forschung und Entwicklung Aus Sicht der Abnehmer hohe Bedeutung zur Sicherstellung der Qualität, z. B. Züchtungsforschung zur Erzielung eines hohen Gehaltes an wichtigen (wirksamkeitsbestimmenden) Inhaltstoffen Bekämpfung von Schaderregern (Pilzbefall); Züchtung resistenter Sorten Optimierung von Trocknungsvorgängen etc

13 Bedeutung Forschung und Entwicklung Perspektiven bei F & E eher langfristig 25 Züchtungsprojekte mehrere Jahre Kontinuität wichtig für Vertrauensbasis Anbauer Abnehmer Kontinuität aufgrund regulatorischer Anforderungen (langfristige Festlegung von z. B. Spezifikationen) Längerfristige Produktionsplanung beim Wirkstoff-Hersteller Fazit aus Industrie-Sicht (I) Deutsche Phytopharmaka-Industrie weltweit starke Position Gute Perspektiven für inländischen Anbau, insbesondere hohe und gleichbleibende Qualität, Dokumentation, kurze Wege, Vertrauensbasis Verbesserung der Wirtschaftlichkeit und der internationalen Wettbewerbsposition auch aus Sicht der Phytopharmaka-Industrie wünschenswert 26 13

14 Fazit aus Industrie-Sicht (II) Verbesserung Wettbewerbsposition durch systematische Optimierung entlang der gesamten Wertschöpfungskette: Saatgut, Anbau, Ernte, Aufbereitung und Trocknung Wichtige Schritte mit dem Demonstrationsvorhaben anhand der "Modell-Pflanzen" Baldrian, Kamille, Melisse eingeleitet Vorteile des inländischen Anbaus gegenüber dem Weltmarkt nutzen 27 14