Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekroseklinische und epidemiologische Charakteristika. Wie stark steigend?

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1 Wie häufig und warum? Inzidenz und Pathogenese der Bisphosphonat- assoziierten Kiefernekrose Falk Wehrhan, Universitätsklinikum Mund-,, Kiefer- und (Direktor: Prof. Dr. Dr. F. W. Neukam) Friedrich-Alexander Alexander-Universität rnberg

2 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekroseklinische und epidemiologische Charakteristika Seit 2003 Fallberichte über exklusiv im Kiefer auftretende Nekrosen nach Aminobisphosphonat-Therapie Marx R et al., J Oral Maxillofac Surg 2003 Assoziation der Nekrosen zu i.v.-applikation der Aminobisphosphonate bei malignen Grunderkrankungen Ruggiero SL et al, JOMS, 2004 Assoziation der Nekrosen zu dentoalveolären Traumata/ Eingriffen Bilezikian JP, N Engl J Med 2006 Steigende Inzidenz seit 2003 Wie stark steigend?

3 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose- Datenevolution und Definition Medline- hinterlegte Kasuistiken zu ONJ Keine Definition der Erkrankung Keine Vergleichbarkeit von Inzidenz, Prävalenz, Diagnostik und Therapie gegeben Definition der Task Force ONJ (ASBMR in 2007) Intraoral freiliegender Knochen > 8 Wochen, Bisphosphonat-Exposition, keine Radiatio im Kopf-/ Hals- Bereich, fakultativ Schmerz, Schwellung, Parästhesie, Schleimhautulzeration Khosla S et al., JBMR (10): Seit 2007 stehen vergleichbare Analysen, Metaanalysen und Studien bezüglich Inzidenz, Prävalenz und Ätiopathologie zur Verfügung

4 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose- Wie häufig? - Datengrundlagen Datenquelle: Medline Datenaufbereitung: Fallberichte Systematische Literatur-Reviews Web-basierte Umfragen Anwendungsbeobachtungen der intravenös applizierten Aminobisohosphonate Randomisierte Studien Systematische retrospektive Studien

5 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose- Wie häufig?- Prävalenz und Datenqualität Retrospektive Analyse aller Fallberichte entsprechend ASBMR-ONJ-Task Force Definition per 10/2007: Prävalenz von ONJ 1-10% bei maligner Grunderkrankung (i.v. BP); 0,01-0,001% bei Osteoporose (orale BP) Khosla S et al., JBMR (10): Silverman S et al, Am J Med : Systematischer Literatur-Review , umfassend 368 Fälle von ONJ bei i.v.bp 94,5% bei maligner Grunderkrankung; 5,5 % bei nicht-maligner Grunderkrankung Woo et al., Ann Intern Med : Meta-Analyse (Betrachtung von 92 Studien) Prävalenz von 1-12% für ONJ bei maligner Grunderkrankung und i.v. BP Prävalenz <0,001 % für ONJ bei Osteoporose Khan A et al., J Rheumatology (3): Es fehlen Daten aus prospektiven, randomisierten Studien (Definition ONJ erst 2007 erfolgt!)

6 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose- Warum?- Erklärungsansätze zur Ätiopathologie Vermutung einer beeinträchtigten Vaskularisation im Knochen und eines beeinträchtigten ossären Turn-over im Kieferknochen durch Bisphosphonate ABER: Induktion Frakturheilung extrakranial und Prognoseverbesserung aseptischer Femurkopfnekrosen, Histologisch Vaskularisation im Kieferknochen unter BP gezeigt Amanat N et al., J Bone Miner Res, 2007 Agarwala A et al., Rheumatology 2002 Hansen T et al., J Oral Pathol Med 2006 Vermutung einer spezifischen, infektiösen Genese (Aktinomyceten) ABER: Nachweis eines unspezifischen, gramnegativen Erregerspektrums in ONJ- Läsionen Reid IR et al., Bone 2009 Hansen T et al., Virchow Arch 2006

7 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose- Warum nur im Kiefer? Bisphosphonat-assoziierte Nekrose im Kiefer? ONJ-alterierter Vermutung einer spezifischen Interaktion von Bisphosphonaten mit Kieferknochen: Osteoblasten der Mandibula sensitiver für BP als extrakraniale Osteoblasten in-vitro (hinsichtlich Osteomaturation) Stefanik D et. al, Oral Dis 2008 Kieferknochen Osteopetrose nur im Kieferknochen BP vor Adoleszenz- generalisierte Osteopetrose Whyte MP et al., JBMR, 2008 Whyte MP et al., N Engl J Med 2003 Reid IR, Bone, 2009 Was unterscheidet Kieferknochen und Knochen während des Wachtums von adultem, extrakranialen Knochen?

8 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose Warum?- Besonderheiten des Kieferknochens Die Neuralleiste und ihre Derivateosteogene Potenz im Viszerokranium Neuralleisten-Zellen Osteoinduktion und ossäre Homöostase im 1. Kiemenbogen BMPs Peripheres Nervensystem (Neuroglia, Schwann-Zellen) Endokrine Derivate Msx-1 Pigmentzellen Schwann-Zellen Kraniale Neuralleiste (Kieferknochen) Cbfa1 OSTEOINDUKTION Trainor PA at al., Int J Dev Biol, 2003

9 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose Warum?- Msx-1 exklusiv im Kiefer exprimiert? Msx-1 als homeobox-gen (Hox-like-Gen) stimuliert Osteoblastenproliferation und Differenzierung während Skelettentwicklung Newberry EP et al., J Biol Chem, 1997 Osteoblasten sind ausschließlich mesenchymaler Abstammung Vaglia et al., Int J Dev Biol 1999 Osteoblasten sind mesenchymaler und neuroektodermaler Abstammung (kraniale Neuralleiste) Vaglia et al., Int J Dev Biol 1999 Msx-1 ist osteoproliferativ und inhibiert terminale Differenzierung, Persistenz im maturen Viszerokranium Dodig M et al., J Biol Chem, 1996 Newberry EP et al., J Biol Chem, 1997 Orestes-Cardoso S et al., Connect Tissue Res, 2002 Überexpression Msx-1 Cherubismus Hatani T et al., Curr Med Chem, 2008 Hyckel et al., J Craniomaxillofac Surg, 2005

10 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose Warum?- eigene Untersuchung von Msx-1 und BMP-2/4 Msx-1, x 200 BMP-2/4, x 200 Alveolarknochen Msx-1, x 200 BMP-2/4, x 200 Bisphosphonatassoziierte Kiefernekrose

11 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose Warum?- Msx-1 in ONJ supprimiert Relative zelluläre Proteinexpression für Msx-1 Relative mrna-expression für Msx-1 Alveolarknochen ONJ Alveolarknochen ONJ Orales Mukoperiost Wehrhan et al., submitted to JBMR in 2009

12 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose Warum?- BMP-2/4 in ONJ induziert Relative zelluläre Proteinexpression für BMP-2/4 Relative mrna-expression für BMP-2 Alveolarknochen ONJ Alveolarknochen ONJ Orales Mukoperiost Wehrhan et al., submitted to JBMR in 2009

13 Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose Wie häufig und Warum?- Zusammenfassung Verlust des im Kieferknochen exprimierten Msx-1unter BP erklärt plausibel: Exklusivität der Bisphosphonat-Nekrose im Kiefer und Assoziation zu dentalchir. Traumata Bilezikian JP, N Engl J Med 2006 Nichtbeeinträchtigung des extrakranialen Knochenremodellings Agarwala A et al., Rheumatology 2002 Weitergehende Adressierung der osteobiologischen Spezifika des Kieferknochens notwendig und von Expertengruppe (ONJ-Task Force der ASBMR) als zielführend zur Klärung der Ätiopathologie beschrieben Khosla S et al., JBMR (10): Bei i.v.-applikation von BP bei Malignomen Risiko von ONJ 1-10%, bei Osteoporose < 0,01 % Verlässliche Inzidenz- und Prävalenzdaten sind nach Auswertung von klinischen, prospektiven und randomisierten Studien zu erwarten Silverman S et al, Am J Med : 33-45