Poststationäres Management Helicobacter pylori positiver Patienten im Raum Aschaffenburg

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1 Aus der Medizinischen Klinik II des Klinikums Aschaffenburg Prof. Dr. med. W. Fischbach und der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg Direktor: Prof. Dr. med. H. Einsele Poststationäres Management Helicobacter pylori positiver Patienten im Raum Aschaffenburg Inaugural Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Julius-Maximilians-Universität Würzburg vorgelegt von Evelyn Weber aus Köln Würzburg, April 2016

2 Referent: Korreferent: Dekan: Prof. Dr. Wolfgang Fischbach Prof. Dr. Michael Scheurlen Prof. Dr. Matthias Frosch Tag der mündlichen Prüfung: Die Promovendin ist Ärztin

3 Für meine Familie, meine engsten Freunde und meinen besten Freund & Ehemann

4 Inhaltsverzeichnis: 1 Einleitung Allgemeines zu Helicobacter pylori Geschichte Pathomechanismus Epidemiologie und Klinik einer Helicobacter pylori-infektion Prävalenz Übertragung Klinik Diagnose, Therapie, Follow-Up Diagnostik Nicht-invasive Testverfahren Invasive Testverfahren S3-Leitlinien-Empfehlungen zur Diagnostik Therapie Indikation zur Therapie Therapieempfehlungen First Line Second Line Third Line Penicillin-Allergie Adhärenz Resistenzen Therapie-Adjuvantien Follow-Up 19 2 Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit 21 3 Material und Methoden 22 4 Ergebnisse 27

5 5 Diskussion 37 6 Zusammenfassung 45 7 Literaturverzeichnis 47 8 Abkürzungen 9 Lebenslauf 10 Danksagung

6 1 Einleitung 1.1 Allgemeines zu Helicobacter pylori Geschichte Entgegen der Vermutungen Anfang des 19. Jahrhunderts, ist der Magen durch seinen ph-wert von 1-2 kein steriles Organ. Es gibt ca. 200 Bakterienspezies, die den Magen kolonisieren können (Bik et al. 2006). Bereits 1906 berichtete die Deutsche Medizinische Wochenschrift von einem Bakterium, welches im Mageninhalt von Patienten mit Magenkarzinomen aufgefunden wurde (Krienitz 1906) identifizierten zwei australische Forscher, Barry Marshall und Robin Warren, ein Bakterium, das pathogene Schleimhautveränderungen im Magen verursachen kann (Marshall und Warren 1984; Malfertheiner et al. 2009). Um diesen Keim und seine pathogene Wirkung näher aufzuschlüsseln, verabreichte sich B. Marshall eine Suspension. Im Versuchsverlauf entwickelte er eine Gastritis, woraus das Bakterium re-isoliert werden konnte. Neben der beschriebenen Gastritis rief das Bakterium in anderen Fällen auch Ulzerationen hervor (Marshall und Warren 1985). Diese Entdeckung führte zu einem Paradigmenwechsel. Zuvor war davon ausgegangen worden, dass eine Ulzeration durch Stress, dem damit verbundenen Lebensstil sowie einer überschüssigen Säureproduktion im Magen resultierte. Für die Entdeckung der Rolle des Magenbakteriums Helicobacter pylori (H. pylori) bei der Entstehung von Magengeschwüren erhielten Marshall und Warren im Jahr 2005 den Alfred Nobel Preis für Medizin ( Mit der Zeit stellte sich heraus, dass H. pylori nicht nur Gastritiden, Dyspepsien und gastroduodenale Ulzerationen auslösen kann. Eine Infektion mit dem Keim weist auch eine enge Beziehung zu neoplastischen Veränderungen im Magen, wie Magenkarzinomen und Mukosa-assoziierten Lymphomen (MALT), auf. H. pylori ist der wichtigste Risikofaktor für ein nicht-kardiales Magenkarzinom mit einer Risikoerhöhung um den Faktor 20 (Malfertheiner et al. 2012). 1

7 Bereits 1994 stufte die International Agency for Research on Cancer H. pylori als Karzinogen der Gruppe 1 ein (IARC Working Group 1994). Laut der WHO versterben z.b. jährlich Menschen an einem Magenkarzinom (International Research on Cancer 2008). Mit den Jahren sind Hinweise aufgekommen, dass es unter H. pylori auch zu extragastralen und extradigestiven Veränderungen kommen kann. Assoziationen mit hämatologischen (z.b. idiopathische Purpura, Eisenmangelanämie), kardiovaskulären (z.b. ischämische Herzkrankheit) und neurologischen Erkrankungen (z.b. Schlaganfall, Parkinson, Alzheimer) werden diskutiert (Georgopoulos et al. 2006, Banic et al. 2012) Pathomechanismus H. pylori (früherer Name Campylobacter pyloridis) gehört zu den gramnegativen Stäbchenbakterien. Es hat eine spiralförmige Gestalt und ist mit Geißeln versehen. H. pylori besitzt Fähigkeiten, um in dem bakterienfeindlichen sauren Magenmilieu überleben zu können. Das Bakterium hat sechs funktionale unipolare Flagellen, wodurch es rasch das Epithel des Wirtes penetrieren und damit der Säure entweichen kann. H. pylori kann mit Hilfe einer Urease- Produktion Harnstoff in Kohlendioxid und Ammoniumionen katalysieren. Die daraus resultierende lokale Steigerung des ph-wertes ermöglicht es ihm, der Magensäure einige Minuten lang standzuhalten. Des Weiteren kommt es zur Absonderung von Virulenzfaktoren, wie z.b. Cytotoxin-assoziierte-Gen A (cytotoxin-associated gene, CagA), so dass die Immunabwehr des Wirtes gegen den Keim nur eingeschränkt wirken kann (Bik et al. 2006). 1.2 Epidemiologie und Klinik einer Helicobacter pylori-infektion Prävalenz Weltweit sind ungefähr 50% der Bevölkerung mit H. pylori infiziert (Malfertheiner et al. 2012). Die Prävalenz variiert jedoch stark in Abhängigkeit von der geographischen Lage und dem Entwicklungsstand des jeweiligen Landes. Auch die ethnische Zugehörigkeit, der sozioökonomische Status, der ausgeübte 2

8 Beruf und das Alter haben einen Einfluss auf die Prävalenz (Fischbach et al. 2009). In der Regel sind H. pylori positive Patienten asymptomatisch. Aus diesem Grund muss von einer hohen Dunkelziffer ausgegangen werden. Iwańczak et al. untersuchten in einer Studie die Prävalenzen von H. pylori weltweit. In Deutschland lag sie bei 48,8% innerhalb der Altersgruppe von Jahren (Iwańczak et al. 2012). Die deutsche S3-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit gibt eine Prävalenz von ca. 24% bei Erwachsenen an (Fischbach et al. 2012). In den letzten Jahrzehnten konnte in den Industriestaaten eine kontinuierliche Abnahme der Prävalenz für H. pylori beobachtet werden. Van Blankenstein et al. belegten diese Entwicklung in einer niederländischen Studie. Hier wurden Blutproben von 1550 Patienten sowohl auf H. pylori als auch auf das CagA hin untersucht. Nicht europäische Immigranten wurden von der Studie ausgeschlossen. Die mittlere Prävalenz für H. pylori lag bei Personen der Geburtsjahre bei 48%. Bei den zwischen 1977 und 1987 Geborenen betrug sie dagegen nur 16% (Van Blankenstein et al. 2013). Die Verbesserung des Lebensstandards und der hygienischen Verhältnisse in den letzten Jahrzehnten stellen einen wesentlichen Grund für die Prävalenzabnahme dar (Fischbach et al. 2012). Zudem stehen heutzutage mehr Antibiotika zur Verfügung, die im ambulanten Bereich großzügiger und zunehmend bei jüngeren Patienten eingesetzt werden. Dadurch kann es ebenfalls zu einer Abnahme an H. pylori gekommen sein (Blaser 2012). Der sinkenden Prävalenz der H. pylori Infektionen in den westlichen Ländern steht die zunehmende Anzahl von Menschen mit Migrationshintergrund gegenüber, die eine deutlich höhere H. pylori Prävalenz aufweisen. Die S3- Leitlinie gibt Prävalenzen mit Raten zwischen 52-86% für in Deutschland lebende erwachsene Immigranten an (Fischbach et al. 2012). Den Hollander et al. führten eine Studie mit 6837 Frauen verschiedener Nationalitäten durch. Hierbei waren 3146 (46%) der Probandinnen H. pylori positiv. Es stellte sich heraus, dass die Prävalenz bei Holländerinnen mit 24% signifikant geringer war als bei den nicht-holländerinnen mit 64% (p<0.001). Insbesondere Frauen aus 3

9 Marocco (92%), Kap Verde (80%) und der Türkei (81%) zeigten häufig einen positiven H. pylori Befund (Den Hollander et al. 2013) Übertragung Der exakte Übertragungsweg von H. pylori ist nach wie vor nicht vollständig aufgeklärt. Die meisten Infektionen erfolgen von Mensch zu Mensch über den fäkal-oralen Weg, jedoch gibt es auch Hinweise auf eine oral-orale oder gastralorale Infizierung (Fischbach et al. 2012) Klinik Viele Patienten mit einer H. pylori Infektion sind asymptomatisch % der H. pylori Infizierten entwickeln indessen peptische Ulzerationen und andere pathologische Veränderungen (Pantoflickova et al. 2007). In einer von Meltzer et al. in den USA durchgeführten Studie wurde der Frage nachgegangen, inwieweit abdominelle Beschwerden mit einer H. pylori Infektion korrelieren. Bei Patienten, die sich mit Bauchschmerzen in der Notaufnahme eines Krankenhauses vorstellten (n=1039), wurde zur Diagnosesicherung ein C13-Harnstoff-Atemtest durchgeführt. Bei der Untersuchung wies jeder vierte dieser Patienten einen positiven H. pylori Test auf (Meltzer et al. 2013). Meist nicht erfasste Symptome der akuten Infektion umfassen Emesis, Nausea und Schmerzen im Oberbauch. Auch Druckgefühl im Magenbereich und Sodbrennen können auftreten. Führt die H. pylori Infektion zu extragastralen Folgeerkrankungen, können diese weitere unspezifische Symptome hervorrufen (Boehm et al. 2009). 1.3 Diagnostik, Therapie, Follow-Up Diagnostik Um eine H. pylori Infektion zu diagnostizieren, stehen sowohl invasive als auch nicht-invasive Testverfahren zur Verfügung. Diese sind in Abbildung 1 dargestellt. 4

10 Abb. 1: H. pylori Diagnostik nach der aktuellen S3-Leitlinie. Hierfür stehen invasive und nichtinvasive Testverfahren zur Verfügung. ÖGD= Ösophago-Gastro-Duodenoskopie, PCR= Polymerase Kettenreaktion (Fischbach et al. 2009) Nicht-invasive Testverfahren Zu den nicht-invasiven Tests gehören der C13-Harnstoff-Atemtest, die Stuhlantigenuntersuchung und eine serologische Untersuchung auf Antikörper. Der C13-Harnstoff-Atemtest misst das gekennzeichnete Karbon als C13 oder C14, welches durch die Urease des Helicobacters in Kohlenstoffdioxid umgewandelt wird. Durch das markierte C-Atom kann mittels Infrarotspektroskopie oder aber auch Massenspektrometrie das verbliebene 13CO gemessen werden (McColl 2012). Dieser Test weist eine Sensitivität von 88-95% und eine Spezifität von % auf (Howden et al. 1998). Der Stuhlantigentest detektiert bakterielle Oberflächenantigene. Er weist eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 92% auf (Vaira et al. 1999). Dies wurde auch in einer Studie mit 103 Kindern bestätigt. Hier zeigte der Antigentest eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von 93% und stellt damit eine günstige und schnelle Methode dar (Iranikhah et al. 2013). Je nach 5

11 ethnischer Kultur findet der Stuhltest jedoch unterschiedliche Akzeptanz (Malfertheiner et al. 2012). Die dritte Methode ist eine Serumuntersuchung, basierend auf einer IgG- Detektion z.b. über das Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA). Der Test detektiert H. pylori Virulenzfaktoren, beispielsweise das CagA. Dieses Testverfahren bietet den Vorteil, dass es keiner Beeinflussung der lokalen Begebenheit im Magenlumen unterliegt. Hierzu zählt z.b. das Vorliegen einer verringerten Bakterienlast mit daraus möglicherweise resultierenden falsch negativen Ergebnissen. Von Nachteil ist allerdings, dass positive Antikörpertiter lange Zeit nach einer erfolgten Infektion persistieren können und somit falsch positive Werte anzeigen, bzw. nicht eine akut fortbestehende von einer früheren Infektion differenzieren können. Auch kann es zu Kreuzreaktionen mit anderen Antikörpern kommen, oder eine fehlende Immunantwort des Patienten führt zu einem verfälschten Ergebnis. Daraus ergeben sich starke Schwankungen der Werte für die Sensitivität (70-90%) und die Spezifität (70-90%) (Fischbach et al. 2009). Somit stellt die Serumuntersuchung auf H. pylori keine verlässliche Alternative zu den beiden anderen nicht-invasiven Testverfahren im klinischen Alltag dar (Malfertheiner et al. 2012) Invasive Testverfahren Eine invasive Untersuchung auf H. pylori setzt eine Endoskopie voraus. Bei der endoskopischen Untersuchung wird durch multiple Biopsie-Entnahmen Material gewonnen, das der Pathologe zur histologischen Aufarbeitung und Diagnostik erhält. Die empfohlenen Biopsieregionen befinden sich im Magenantrum und Magenkorpus. Mit der Anzahl der Biopsien steigt die Sensitivität, da H. pylori sich nicht flächen-, sondern flecken-förmig ausbreitet. Die histologische Untersuchung der Biopsien weist eine Sensitivität von 80-98% und eine Spezifität von 90-98% auf. Dies liegt daran, dass es aufgrund der kolonienartigen Anordnung der Helicobacter-Besiedelung auch zur Entnahme von keimfreien Biopsien kommen kann. Zusätzlich kann eine Kultur angelegt werden, bei der man von einer Sensitivität zwischen 70-90% und einer 6

12 Spezifität von nahezu 100% ausgeht. Während der Untersuchung ist die Durchführung eines Urease-Schnelltests möglich (Fischbach et al. 2009). Dieser misst die Konvertierung von Urea zu Ammoniak und kann somit rasch einen Hinweis darauf geben, ob bei dem Patienten eine H. pylori Infektion besteht (McColl 2012). Sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität des Tests liegt bei 90-95% (Fischbach et al. 2009). An einer Biopsie kann ebenfalls eine Polymerase Kettenreaktion- (Polymerase Chain Reaction, PCR) Untersuchung durchgeführt werden. Diese kann aufgrund spezifischer Primer zum alleinigen Nachweis des Keims oder aber von Resistenz-assoziierten Mutationen des Erregers dienen. Sensitivität und Spezifität dieser Untersuchung liegen bei 90-95%. Da die technischen Voraussetzungen dieser Methode allerdings häufig lokal nicht verfügbar sind, kommt die PCR-Untersuchung selten zum Einsatz (Fischbach et al. 2009). Generell ist bei allen Testverfahren darauf zu achten, ob Störfaktoren das Testergebnis verfälscht haben können, wie z.b. die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI), Bismutpräparaten oder Antibiotika (McColl 2012, Fischbach et al. 2009) S3-Leitlinien-Empfehlungen zur Diagnostik Die S3-Leitlinie empfiehlt: Eine Helicobacter-Pylori-Testung sollte nur dann erfolgen, wenn ein positives Testergebnis auch zu therapeutischen Konsequenzen führt. (Fischbach et al. 2009). Die derzeit bestehende Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungsund Stoffwechselerkrankungen (DGVS) aus dem Jahr 2008 empfiehlt eine Gastroskopie bei Verdacht auf eine H. pylori Infektion und fordert das Vorhandensein von zwei positiven Tests zur Diagnosesicherung (Fischbach et al. 2009). Aufgrund der niedrigen und weiter sinkenden Prävalenz der H. pylori Infektion ist der prädiktive Wert eines einzigen Testverfahrens unzureichend. Lediglich bei einem Ulkus duodeni genügt ein einzelner positiver H. pylori Test, um eine Eradikationstherapie begründen zu können (Fischbach et al. 2009). 7

13 Um eine negative Beeinflussung der Diagnostik durch vorangegangene medikamentöse Therapien ausschließen zu können, empfiehlt die Leitlinie ein Absetzen der PPI-Therapie 2 Wochen und der Antibiotikatherapie 4 Wochen vor der Untersuchung (Fischbach et al. 2009). Diese Vorgabe stellt sich im klinischen Alltag oft als schwierig dar. Viele Ärzte verschreiben bereits einen PPI sobald der Patient epigastrische Beschwerden angibt, um eine schnelle Symptomlinderung zu erwirken Therapie Indikation zur Therapie Bei einem akuten oder anamnestischen Ulkus ventrikuli oder duodeni wird eine Therapie dringend empfohlen. Dies gilt ebenfalls beim Vorliegen eines Marginalzonen-B-Zell-Lymphoms des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe-Typs (MALT-Typ) (Fischbach et al. 2009). Die H. pylori Eradikation stellt die First Line-Therapie bei einem Low-Grade MALT (Stadium 1) mit einer Erfolgschance von 60-80% dar (Stathis et al. 2009). Die Eradikation hat keinen Einfluss auf die Symptomatik oder den Behandlungserfolg der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD). Jedoch zeigten epidemiologische Studien eine negative Korrelation zwischen der Prävalenz von H. pylori und dem Schweregrad des GERDs, sowie dessen Folgeerkrankungen wie z.b. dem Barrett Ösophagus und Adenokarzinomen im Ösophagus (Malfertheiner et al. 2012, Rokkas et al. 2007). Die Indikationen zur H. pylori Eradikationstherapie sind in Tabelle 1 zusammengefasst. 8

14 Tab. 1: Indikationen zur H. pylori Eradikationstherapie (Fischbach et al. 2009) Absolute Indikation Relative Indikation Fehlende Indikation Empfehlungsgrad Konsensusstärke Besonderheiten Peptisches Ulkus (kompliziert/unkompliziert; aktuell/anamnestisch) MALT-Lymphom des Magens (Stadium I/II) x x A (starker Konsens) Funktionelle Dyspepsie (Reizmagen) (nach Ausschlussdiagnostik) x A (starker Konsens) Funktionelle Dyspepsie (Reizmagen) (nicht untersucht, d.h. test-and-treat ) x D (Konsens) Asymptomatische Gastritis x A (Konsens) Morbus Menetrier x C (starker Konsens) Lymphozytäre Gastritis x C Magenkarzinomprophylaxe (bei Risikopersonen) Vor Langzeit-nichtsteroidale- Antirheumatika (NSAR) x x C (starker Konsens) A (Konsens) PPI Begleitmedikation Laufende Langzeit-NSAR Medikation x Obere gastrointestinale Blutung unter NSAR x D (Konsens) PPI bei NSAR Einnahme obligat Vor ASS Dauermedikation x B (Konsens) Obere gastrointestinale Blutung unter Acetylsalicylsäure Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) sollte x B (starker Konsens) Gleichzeitig PPI B (Konsens) Ungeklärte (nach Abklärung) Eisenmangelanämie x C (Konsens) 9

15 Therapieempfehlungen Die S3-Leitlinie empfiehlt: Vor Einleitung einer Therapie der Helicobacter- Pylori-Infektion muss neben einer allgemein akzeptierten Indikation (Tab. 1) der Nachweis der Infektion geführt worden sein. (Fischbach et al. 2009). Die einzige Ausnahme bildet das MALT-Lymphom des Magens im Stadium 1, welches ungeachtet der oben beschriebenen Empfehlung immer eine H. pylori Eradikation erhalten sollte (Fischbach et al. 2009). Der Behandlungserfolg hängt von vielen Faktoren ab: Wahl der Medikation, der Rezeptur, Therapiedauer, Medikamentengabe in Relation zu den Mahlzeiten und der Tablettenlast pro Tag. Auch eine adjuvante Therapie wie z.b. antisekretorische Medikamente, Mukolytika oder Probiotika haben einen Einfluss auf die Eradikation (Graham 2010). Die wichtigsten prädiktiven Marker für einen Eradikationserfolg sind Patientencompliance und Therapie-Adhärenz. Des Weiteren bestimmen extrinsische Faktoren den Therapieerfolg. Hierzu zählt insbesondere die H. pylori Resistenzlage in dem jeweiligen Land oder der Region (Fischbach et al. 2009). Eine Eradikationstherapie beinhaltet immer einen PPI, da einige Antibiotika in einem sauren Milieu eine Instabilität aufweisen. Durch den Einsatz eines PPIs wird das Volumen des Magensaftes gesenkt und damit die antimikrobielle Konzentration darin erhöht. Die Viskosität der Mukusoberfläche wird gleichzeitig gesenkt, was wiederum die Permeabilität zu Gunsten des Antibiotikums erhöht (Vakil et al. 2013). Es gibt 3 Kernantibiotika der H. pylori Therapie in Deutschland: Amoxicillin, Clarithromycin und Metronidazol. Amoxicillin wird aufgrund seiner geringen Resistenzrate häufig in verschiedenen Regimes eingesetzt. Clarithromycin und Metronidazol hingegen spielen aufgrund ihrer zunehmenden Resistenzen auf der Welt eine entscheidende Rolle bei der Therapieplanung. Die Antibiotika- Resistenz stellt eine der Hauptursachen für ein Therapieversagen der H. pylori Eradikation dar (Vakil et al. 2013). 10

16 First Line Für die First Line Therapie stehen zurzeit zwei etablierte Behandlungen zur Verfügung: das Italian Triple und das French Triple (Abb. 2). Beide Triple- Schemata sollten für 7 Tage in der Dosierung zweimal täglich (b.i.d.) verschrieben werden. Italian Triple French Triple PPI PPI Clarithromycin mg Metronidazol mg Clarithromycin 500mg Amoxicillin 1000mg Abb. 2: 7-tägige French und Italian Triple-Therapie im Vergleich, jeweils zweimal täglich. Dargestellt sind zwei gängige Therapieschemata nach der aktuellen S3-Leitlinie (Fischbach et al. 2009). Die deutsche S3-Leitlinie präferiert unter der Bedingung, dass die Metronidazol- Resistenz unter 40% liegt, den Einsatz des Italian Triple-Schemas. Grund dafür ist eine bessere Verträglichkeit. Wenn der Patient aus einer Region mit einer geringen Clarithromycin-Resistenz stammt (definiert als < 20%), bietet sich eine First Line-Therapie mit PPI, Clarithromycin und Metronidazol an. Dies gilt u.a. für Deutschland (Fischbach et al. 2009). Als Alternativ-Therapie zu dem oben beschriebenen Regime gibt es die Sequenz-Therapie. Diese Form der Therapie sieht die sequenzielle Administration einer dualen Therapie mit Amoxicillin plus PPI und einer nachfolgenden Triple-Therapie mit PPI, Clarithromycin und Tinidazol vor. Die Gesamttherapiedauer beträgt 10 Tage (Zullo et al. 2000). Das Schema wurde bereits im Jahr 2000 erfolgreich in Italien eingesetzt und zeigte auch im Verlauf gute Eradikationsergebnisse von ca. 90% (Gisbert et al. 2010, Vaira et al. 11

17 2007). Wie in Abbildung 3 dargestellt, empfiehlt die aktuell geltende deutsche S3-Leitlinie diese Therapie über 10 Tage in der Dosierung b.i.d.. Tag 1-10: Protonenpumpeninhibitor Tag 1-5: Amoxicillin 1000mg Tag 6-10: Clarithromycin 500mg Tag 6-10: Metronidazol 500mg Abb. 3: Alternative zum Triple-Schema: Sequenz-Therapie nach S3-Leitlinie. Diese besteht zunächst aus einer dualen Therapie mit Amoxicillin plus PPI. Ab Tag 6 erfolgt eine Triple-Therapie mit PPI, Clarithromycin und Tinidazol (Fischbach et al. 2009). Bei hoher Clarithromycin-Resistenz kann eine Bismut-basierte Quadrupel- Therapie herangezogen werden. Die genaue Wirkung des Bismutsalzes ist bis heute nicht vollständig geklärt. Es gibt Hinweise darauf, dass das Salz bakterizid wirkt und eine Art Schutzfilm aus Hydroxiden bildet. Des Weiteren soll Bismut eine direkte Toxizität für die Membranfunktion, eine Hemmung der Protein-, Zellwandsynthese und der Urease-Enzymaktivität von H. pylori erwirken. Auch eine Verhinderung der Zyto-Adhärenz und der ATP-Synthese, sowie einer unspezifischen kompetitiven Eisentransport-beeinträchtigung des Keims soll durch Bismut induziert werden. (Ruiguang et al. 2012). Eine klassische Bismut beinhaltende Quadrupel-Therapie stellt sich wie folgt dar: PPI b.i.d., Bismut viermal täglich (q.i.d.), Tetracyclin 500mg q.i.d., Metronidazol 500mg dreimal täglich (t.i.d.) für 14 Tage (Graham et al. 2014). Der Eradikationserfolg dieser Therapie kann bei 95% liegen (Salazaar et al. 2012, Liang et al. 2013). Erstaunlicherweise zeigte die Quadrupel-Therapie trotz erhöhter Tablettenlast in vielen Studien eine gute Adhärenzrate (Ford et al. 2008). 12

18 Bismut war in Deutschland lange Zeit nicht verfügbar. Seit Anfang 2013 ist ein verschreibungspflichtiges Medikament auf dem Markt erhältlich, welches Bismut enthält. Dieses Medikament wird als Multipill bezeichnet, da es mehrere Bestandteile enthält: 140mg Bismutsubcitrat, 125mg Tetracyclin und 125mg Metronidazol. Der Patient soll laut Fachinformation 3 Kapseln q.i.d. für insgesamt 10 Tage einnehmen. Zusätzlich muss noch ein PPI b.i.d. eingenommen werden, der nicht in der Kapsel enthalten ist (Malfertheiner et al. 2011, Fachinformation Pylera Stand Dezember 2011). Als weitere alternative Therapieform gibt es das sogenannte konkomittierende -Regime, welches bereits im Jahr 1998 in Deutschland vorgestellt wurde. Diese Therapie wurde in neuster Zeit von einigen Autoren zur möglichen neuen First Line-Therapie deklariert. Die konkomittierende Therapie ist eine Quadrupel-Therapie, bestehend aus der Standard Triple-Therapie mit PPI-Clarithromycin-Amoxicillin und zusätzlich Metronidazol bzw. Tinidazol. Schon bei einer Verabreichungsdauer von nur 5 Tagen zeigte dieses Therapie- Regime eine hohe Effektivität von > 90% (Sierra et al. 2013). Die ungefähren Eradikationsraten liegen bei der Quadrupel-Therapie bei 90%, bei der Sequenz-Therapie bei 93,4% und bei der konkomittierenden Therapie bei 91,7% (Sierra et al. 2013) Second Line Die S3-Leitlinie empfiehlt zur Second Line-Therapie: Unter Berücksichtigung der Erstlinientherapie kann im Erwachsenenalter eine Zweitlinientherapie ohne vorherige Resistenzbestimmung durchgeführt werden. (Fischbach et al. 2009). Wenn der erste Eradikationsversuch keinen entsprechenden Erfolg aufweist, sollte nach einer Alternativtherapie gesucht werden. Dazu sind alle Möglichkeiten auszuschöpfen, die den Therapieerfolg maximieren. Die Erhöhung der Therapiedauer von 7 auf 10 Tage, eine Erhöhung der Medikamentendosis oder eine Stärkung der Adhärenz kommen beispielsweise infrage. Falls eine Endoskopie vor Therapiebeginn erforderlich ist, kann bereits 13

19 hier eine Resistenztestung zur Therapieplanung in Betracht gezogen werden (Fischbach et al. 2009). Für den Fall, dass der Therapieerfolg durch eine Triple-Therapie ausbleibt, empfiehlt der aktuelle Maastricht Konsensus-Report eine Behandlung mit einer Bismuthaltigen Quadrupel-Therapie. Als Alternative dazu wird eine 10-tägige Levofloxacinhaltige Triple-Therapie vorgeschlagen (Malfertheiner et al. 2012). Der Therapiestufenplan der S3-Leitlinie und des Konsensus-Reports ist in Abbildung 4 zusammengefasst: Abb. 4: H. pylori Therapie-Stufenschema nach dem Maastricht Konsensus-Report (Malfertheiner et al. 2012). Unter Berücksichtigung der Clarithromycin-Resistenz erfolgt eine Empfehlung einer Erst-, Zweit- oder Dritt-Linien-Therapie der H. pylori Patienten Third Line Nach spätestens zwei erfolglosen H. pylori Eradikationen sollte keine weitere empirische Therapie erfolgen. Es wird eine Überweisung zu einem Gastroenterologen oder Internisten empfohlen, der eine Endoskopie und eine 14

20 Resistenztestung vor einem erneuten Therapieversuch durchführt (Berning et al. 2010). Diese Empfehlung spricht auch die aktuelle Leitlinie der DGVS aus. In Zusammenarbeit mit z.b. einem mikrobiologischen Labor kann ein auf den Patienten zugeschnittenes Reserve-Regime zur Eradikation gefunden und der Therapieerfolg entsprechend überwacht werden (Fischbach et al. 2009) Penicillin-Allergie Patienten mit einer Penicillin-Allergie bedürfen einer gesonderten Behandlung. Grund dafür ist der Wegfall einer möglichen Amoxicillin-Gabe. Bei einer Penicillin-Allergie bietet sich eine Therapie mit PPI, Clarithromycin und Metronidazol an, jedoch nur bei Patientenpopulationen mit einer geringen Clarithromycin-Resistenz (< 20%). Ansonsten empfiehlt sich als First Line- Behandlung eine PPI, Tetracyklin und Metronidazol-Kombination oder eine Bismut Quadrupel-Therapie. Als Second Line-Therapie stellt ein Levofloxacinbasiertes Regime eine Option dar (Georgopoulos et al. 2013) Adhärenz Das deutsche Wort Adhärenz leitet sich von dem englischen Wort Adherence ab und bedeutet in seiner Übersetzung: Einhalten, Befolgen (WHO 2003). In der H. pylori Therapie sind verschiedene Punkte zu beachten: Arzneimittelnebenwirkungen, komplizierte Therapie-Regimes, viele unterschiedliche Medikamente und mögliche Umstellungen z.b. während der Sequenz-Therapie. Wenn die Patienten bereits weniger als 80% ihrer Medikation einnehmen, steigt der Misserfolg der Therapie an. Zudem steigt im Umkehrschluss die Resistenzentwicklung für die eingesetzten Antibiotika (Vakil et al. 2013). Mit der Frage der Adhärenz bei H. pylori Eradikationen führten Abbasinazari et al eine Querschnittsstudie mit 90 Patienten in Teheran durch. Hierbei waren die zwei zuvor beschriebenen Triple-Therapien und drei Quadrupel- Therapien Bestandteil der unterschiedlichen Studienarme. Das Austeilen der Studienmedikation erfolgte durch Pharmakologen, die Therapie wurde 15

21 schriftlich und mündlich erläutert. Nach jeweils 7 und 14 Tagen fand eine telefonische Kontaktaufnahme zu den Patienten statt, um Adhärenz und Nebenwirkungen zu erfragen. Das Ergebnis der Untersuchung zeigte bei 81% der Patienten eine gute Adhärenz. Zwischen den Triple- und Quadrupel- Therapien gab es dabei keinen signifikanten Unterschied (p=0.6), auch nicht bezüglich der Nebenwirkungen. Der Arbeitsgruppe fiel allerdings auf, dass Patienten im Alter unter 30 Jahren signifikant adhärenter waren (p=0.008) als die über 30 Jährigen (Abbasinazari et al. 2013). Auch O Connor et al. beschäftigten sich mit dem Thema Adhärenz bei der H. pylori Therapie. Für den Autor stellt die Adhärenz einen der wichtigsten Faktoren in der Eradikation dar. O Connor beschreibt in seinen Ergebnissen, dass die strukturierte Nachversorgung und das Follow-Up des Patienten einen hohen Stellenwert einnehmen sollten. Bei jedem Kontakt mit dem Patienten bestünde die Möglichkeit, die Adhärenz zu verbessern. Von Vorteil sei zudem die Verschreibung einer Multipill, die alle Bestandteile der sonst sehr komplexen Eradikationstherapie beinhaltet. Auch eine Verringerung von Arzneimittelnebenwirkungen kann die Adhärenz verbessern. Daher ist eine gute und enge Aufklärung über das Therapiekonzept und die Einnahme der Tabletten von hoher Bedeutung. Hierdurch kann trotz der Komplexität des Therapie-Regimes eine hohe Adhärenz erzielt werden (O Connor et al. 2009) Resistenzen Da die Antibiotika-Resistenzraten lokal unterschiedlich sind, sollte eine Therapie gewählt werden, die diese Information mit berücksichtigt. Zur Resistenzlage und den eigenen Erfahrungen ist ebenfalls die Patientenanamnese mit einzubeziehen. Auch eine Therapie ohne Resistenztestung kann so einen möglichst hohen Eradikationserfolg bieten (Graham et al. 2011). Megraud et al. führte zwischen den Jahren 2008 und 2009 eine große multizentrische Erhebung unter 18 europäischen Ländern durch. In Europa zeigte sich im Durchschnitt eine H. pylori Resistenzrate von 17,5% für 16

22 Clarithromycin, von 14,1% für Levofloxacin und von 34,9% für Metronidazol. Es stellte sich dabei ein signifikanter Zusammenhang zwischen ambulantem Antibiotikagebrauch und der Ausprägung der Resistenz dar. Die Resistenzen von Amoxicillin, Tetrazyklin und Rifabutin lagen hingegen bei nahezu Null. Für Deutschland zeigte sich in dieser Erhebung für Clarithromycin eine Resistenzrate von 6,9%, was in der europäischen Spannbreite von 5,6-36,6% als niedrig einzustufen ist. Für Levofloxacin lag Deutschland mit 14,9% etwas über dem Durchschnitt bei einer europaweiten Spannbreite von 4,0 bis 28,0%. Im Vergleich zu Deutschland zeigte sich eine Zunahme der Resistenzlage für Clarithromycin besonders in West-, Zentral- und Süd-Europa, aber auch in Österreich mit Werten von über 20%. Die Studie von Megraud et al. zeigte darüber hinaus eine Zunahme der Resistenzen in den letzten 4 Jahren (Megraud et al. 2013). Eine weitere aktuelle Studie zum Thema Resistenzen bei H. pylori stammt vom nationalen Referenzzentrum für H. pylori am Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universitätsklinik Freiburg. Das Zentrum veröffentlichte 2013, im Rahmen der multizentrischen Surveillance- Studie ResiNet, aktuelle Resistenzzahlen für H. pylori in Deutschland. Insgesamt nahmen die Resistenzen von Metronidazol und Clarithromycin laut ResiNet in den letzten Jahren zu, wohingegen die für die Chinolone leicht rückläufig waren (Abb. 5) (Wüppenhorst et al. 2014). Eine Resistenztestung vor Therapieeinleitung birgt zweierlei Vorteile: zum einen kann eine Steigerung der Eradikationsrate, zum anderen eine Kosteneinsparung erreicht werden. Bei Populationen mit einer deutlich erhöhten Clarithromycin-Resistenz bietet sich daher die Option einer prätherapeutischen Resistenztestung an (Wenzhen et al. 2010). 17

23 Resistenzrate (%) Metro Clari Metro/Clari Cipro/Levo Metro/Clari/Chipro/Levo nicht vorbehandelt n=902 (Primärresistenz) einmal vorbehandelt n=359 (Sekundärresistenz) 16 mehrmals vorbehandelt n=262 Abb. 5: Resistenzraten für H. pylori (in %) in Abhängigkeit von der Vorbehandlung. Entnommen aus Wüppenhorst et al n= Patientenzahl Therapie-Adjuvantien Zu den Therapie-Adjuvantien zählen z.b. die Probiotika. Die Food and Agriculture Organization (FAO) und die World Health Organization (WHO) definieren Probiotika als lebende Mikroorganismen, welche einen positiven gesundheitlichen Effekt haben können (Patel et al. 2014). Innerhalb der Probiotika spielen bei H. pylori sowohl Bifidobacterium und Lactobacillus spp., als auch Saccharomyces boulardii eine Rolle. Durch sie konnte der Eradikationserfolg erhöht und die Nebenwirkungsrate verringert werden. Die genaue Wirkung der Probiotika ist jedoch bislang nicht vollständig geklärt. Man geht davon aus, dass durch diese Substanzen die Adhäsion von H. pylori an den Wirtszellen erschwert wird. Probiotika modulieren zudem das intestinale Ökosystem, indem sie mukosale Immunmechanismen und nicht- Immunmechanismen aktivieren (Dajani et al. 2013). Auf diese Weise kommt es zur Stabilisierung der Mikroflora und Verbesserung von Nebenwirkungen wie Diarrhoen (Georgopoulos et al. 2013). Bereits im Jahr 2000 veröffentlichten Canducci et al. die erste Studie, in der H. pylori Patienten parallel zur Eradikationstherapie ein Probiotikum erhielten. Es zeigte sich, dass der Studienarm, der das Probiotikum beinhaltete, eine signifikant bessere 18

24 Eradikationsrate aufwies (Canducci et al. 2000). In einem Review von Patel et al. wurden zum einen 16 Studien mit alleiniger Probiotika-Gabe bei H. pylori analysiert. Zum anderen 12 Studien, welche die Effektivität der Kombination von einer antibiotischen Eradikationstherapie inklusive eines Probiotikums untersuchten. Die meisten Studien wiesen eine Verbesserung der Gastritis und eine Abnahme der H. pylori Kolonisation auf. Jedoch zeigte keine der Studien eine erfolgreiche Eradikation, die alleine durch eine Probiotika-Applikation hervorgerufen wurde (Patel et al. 2014). Probiotika scheinen eine Reduktion der Arzneimittelnebenwirkungen zu erwirken und somit eine Verbesserung der Adhärenz hervorzurufen. Allerdings ist die Datenlage hinsichtlich einer Verbesserung der Eradikationsrate durch Probiotika weiterhin als kontrovers anzusehen (O Connor et al. 2013) Follow-Up Aufgrund der hohen und weiter steigenden Resistenzlage, der Adhärenzproblematik und der damit verbundenen Anzahl an Therapiemisserfolgen sollte im Anschluss der Eradikation eine Überprüfung auf ihren tatsächlichen Erfolg durchgeführt werden. Hierfür bieten sich der C13- Harnstoff-Atemtest oder der monoklonale Stuhlantigentest an (Attumi et al. 2011). Es gibt harte Indikationen, bei denen eine Eradikationskontrolle zwingend mit einer erneuten endoskopischen Untersuchung erfolgen sollte. Hierzu zählen das komplizierte Ulkus duodeni, das Ulkus ventrikuli und das MALT-Lymphom (Fischbach et al. 2009). Jedoch sollte auch bei anderen Indikationen eine Erfolgskontrolle erwogen werden, insbesondere vor dem Hintergrund der einfachen Durchführbarkeit der in Deutschland gut zugänglichen nicht-invasiven Untersuchungsmöglichkeiten. Bisher wurde empfohlen, die Eradikationskontrolle 4 Wochen nach Beendigung der Antibiotikatherapie durchzuführen (Fischbach et al. 2009). Es gibt Hinweise dafür, dass eine längere Wartezeit im Follow-Up bis zur Nachkontrolle einen positiven Effekt auf die Sensitivität haben kann. Dementsprechend führen einige Ärzte erst 6 oder 8 Wochen nach Therapieende eine 19

25 Eradikationserfolgskontrolle durch, wobei entsprechende Studien noch ausstehen (Malfertheiner et al. 2012). Es empfiehlt sich ebenfalls darauf zu achten, dass mindestens 2 Wochen vor der Follow-Up-Untersuchung der PPI pausiert oder abgesetzt wurde. Ansonsten kann es beim C13-Harnstoff-Atemtest z.b. bei 10 bis 40% der Patienten zu falsch negativen Ergebnissen kommen (Levine et al. 2004). Das Gleiche gilt für den Stuhlantigentest (Erzin et al. 2005) und für Biopsie-basierte Tests (Graham et al. 2003). Lediglich der Serumtest bleibt hiervon unbeeinflusst (Malfertheiner et al. 2012). In den meisten Fällen kann der PPI nach Beendigung der Eradikation abgesetzt werden. Durch die Therapie von H. pylori kann eine Ulkusabheilungsrate von über 90% erreicht werden (Ford et al. 2006). Eine Fortführung der PPI-Verabreichung nach nachgewiesenem Eradikationserfolg ist bei unkomplizierten Duodenalulzerationen daher nicht notwendig (Marzio et al. 2003). Beim Ulkus ventrikuli oder komplizierten Ulzerationen zeigte eine verlängerte Therapie mit einem PPI eine bessere Abheilungsrate (Arkkila et al. 2005). Wenn die H. pylori Infektion leitliniengemäß eradiziert und im Follow-Up kontrolliert wurde, zeigte sich in Deutschland eine äußerst geringe Rezidivrate von < 1%. Aus diesem Grund ist eine proaktive Diagnostik in Richtung Reinfektion in Deutschland nicht notwendig (Fischbach et al. 2009). 20

26 2 Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit Wie oben beschrieben, gibt die deutsche S3-Leitlinie klare und strukturierte Vorgaben an die Hand, wie ein H. pylori diagnostiziert, therapiert und im Follow- Up kontrolliert werden sollte. Auch werden die Indikationen zu einer Eradikationstherapie in verschiedenen Empfehlungsgraden angesprochen. Letztlich bleibt aber unklar, wie die Umsetzung dieser Empfehlungen seitens der Ärzte in Deutschland aussieht. Werden sie tatsächlich durch die Hausärzte berücksichtigt und implementiert? Entsprechende Daten für H. pylori positive Patienten in Deutschland existieren bislang nicht. An einem Kollektiv von 199 Patienten aus dem Klinikum Aschaffenburg wurde die Fragestellung aufgegriffen, wie das Management dieser Patienten im Anschluss an den stationären Aufenthalt erfolgte. Konkret wurden folgende Fragen formuliert: - Wurde eine bereits im Klinikum Aschaffenburg begonnene Eradikationstherapie im ambulanten Verlauf weiter fortgeführt? - Wurde bei den stationär noch nicht behandelten Patienten die Therapie im Nachhinein eingeleitet? - Wenn ja, nach welchem Schema therapierten die Ärzte? - Wurde bei diesem Patientenkollektiv eine Eradikationskontrolle durchgeführt und wenn ja, wie und mit welchem Ergebnis? Diese Dissertation beschäftigt sich mit einer aus der Versorgungsforschung entnommenen Fragestellung und hatte zum Ziel herauszufinden, wie das poststationäre Management H. pylori positiver Patienten in Aschaffenburg erfolgt. 21

27 3 Material und Methoden Um das entsprechende Patientenkollektiv zu identifizieren, wurde zunächst das pathologische Institut des Klinikums Aschaffenburg gebeten eine Liste mit allen Patienten zusammenzustellen, bei denen histologisch eine H. pylori Infektion im Jahr 2011 gesichert worden war. Des Weiteren wurden alle Patienten erfasst, bei denen im Jahr 2011 ein positiver Urease-Schnelltest dokumentiert wurde. Hierzu wurde das Dokumentationsheft in der Endoskopie durchgesehen, in dem alle Urease-Schnelltest-Ergebnisse der endoskopierten Patienten festgehalten werden. Die meisten Patienten zeigten sowohl einen positiven Urease-Schnelltest als auch einen positiven H. pylori Nachweis in der Histologie. Insgesamt konnten 199 H. pylori positive Patienten identifiziert werden. Kinder wurden von der Untersuchung ausgeschlossen. Von diesen 199 Patienten wurden folgende Parameter erfasst: - Name - Geburtsdatum - Aufnahmenummer - Name des Hausarztes - gastroenterologische Diagnose - wichtige Begleiterkrankungen - Ergebnis des Urease-Schnelltests - Endoskopie-Befund - histopathologischer Befund - wichtige Medikation - Empfehlung der nachfolgenden Therapie - weitere Untersuchungen

28 Zusätzlich wurde die Indikation zur H. pylori Eradikation kategorisiert: - Ulkus ventrikuli oder duodeni - MALT-Lymphom - asymptomatische Gastritis - NSAR/ASS Einnahme - andere Gründe Im nächsten Schritt wurden alle Arztbriefe der 199 Patienten aus der Datenbank des Klinikums Aschaffenburg herausgesucht und durchgesehen, um die oben genannten Daten erfassen zu können. Hierbei wurde auch ersichtlich, bei welchen Patienten ggf. eine Eradikationstherapie während des stationären Aufenthaltes begonnen oder sogar abgeschlossen und welche Therapie für den Hausarzt (Hausarzt) empfohlen worden war. Festgehalten wurden der entsprechende Hausarzt des H. pylori positiven Patienten und, falls dieser nicht bekannt war, die Adresse des Patienten selbst. Im weiteren Schritt wurde ein Anschreiben an den weiterbehandelnden Arzt formuliert, aus dem, wie in Abbildung 6 dargestellt, die Thematik der Dissertation hervor geht. Um die Daten für die oben formulierte Fragestellung erfassen zu können, wurden einheitliche Fragen generiert. Die Antworten waren entweder vorgegeben und konnten durch Ankreuzen ausgewählt oder in einem Freitext ausgefüllt werden (Abb. 7). 23

29 Abb. 6: Exemplarisches Anschreiben an den weiterbehandelnden Arzt. In diesem wurden der Hintergrund und die Vorgehensweise zur Erstellung der Datenerhebung erläutert. 24

30 FAXANTWORT BITTE AN: Prof. Fischbach, Klinikum Aschaffenburg 06021/ Poststationäres Management Helicobacter pylori Nachname, Vorname *xx.xx.19xx Stationärer Aufenthalt xx.xx.2011 bis xx.xx.2011 Ihr Patient hat sich nach Diagnosestellung Helicobacter pylori vorgestellt Ja, innerhalb einer Woche nach der Entlassung Ja, im Verlaufe des Jahres Nein, mein Patient wurde im Verlauf aufgrund einer anderen Erkrankung vorstellig Nein, mein Patient ist seit dem nicht mehr vorstellig gewesen Einleitung einer Eradikationstherapie Die schon durch die Klinik eingeleitete Eradikationstherapie wurde fortgeführt Die Eradikationstherapie wurde in der Klinik abgeschlossen Es wurde durch mich eine Eradikationstherapie eingeleitet Der Patient hat keine Eradikationstherapie erhalten, weil Art der Eradikationstherapie: Triple-Therapie French Triple (Pantoprazol, Clarithromycin, Amoxicillin) Triple-Therapie Italian Triple (Pantoprazol, Clarithromycin, Metronidazol) Quadruple-Therapie (Protonenpumpenhemmer, Tetracyclin, Metronidazol, Bismutsalz) Andere: Weiss ich nicht Wurde eine Eradikationstherapie-Verlaufskontrolle durchgeführt? Ja, Kontrollgastroskopie mit Urease-Test und/ oder Histologie Ja, 13C-Harnstoff-Atemtest Ja, Stuhlantigentest Andere: Nein, weil: Weiss ich nicht War die Eradikationstherapie erfolgreich? Ja Nein Weiss ich nicht Falls die Therapie nicht erfolgreich war: Versuch erneuter Eradikation mit: Erneute Endoskopie Überweisung zu einem Gastroenterologen Andere Maßnahme: Keine weiteren Maßnahmen Vielen Dank für Ihre Unterstützung! Abb. 7: Fragebogen zum poststationären Management. Die Beantwortung der einheitlich formulierten Fragen erfolgte über Ankreuzen oder Freitext durch den Hausarzt. 25

31 Das Anschreiben wurde zusammen mit dem Fragebogen an insgesamt 97 Ärzte oder Praxisgemeinschaften per Post verschickt. Es erfolgten 3 Zyklen an Kontaktaufnahmen, wobei im Verlauf nur die Ärzte erneut angeschrieben wurden, die im vorangegangenen Zyklus nicht auf den Fragebogen reagiert hatten. Der dritte und letzte Zyklus wurde mit einem elektronisch generierten Fragebogen und Anschreiben bzw. über Fax-Versendungen durchgeführt. Nach dem dritten Zyklus fand keine erneute Kontaktaufnahme zu den Ärzten statt. Die Fragebögen wurden gesammelt, die Antworten tabellarisch festgehalten und im Anschluss entsprechend ausgewertet. 26

32 4 Ergebnisse Für das Jahr 2011 konnten im Klinikum Aschaffenburg insgesamt 199 Patientenfälle ausfindig gemacht werden, bei denen eine H. pylori Infektion diagnostiziert wurde. Diese 199 Patienten wurden von 97 verschiedenen Hausärzten und anderen niedergelassenen Ärzten, insbesondere im Raum Aschaffenburg, betreut. In den Patientengruppen war die Verteilung der Geschlechter mit fast 50% nahezu ausgeglichen. Das durchschnittliche Alter der Frauen betrug bei der Diagnosestellung 63, das der Männer 60 Jahre (Tab. 2). Tab. 2: Epidemiologische Daten des Patientenkollektivs (n=199) Frauen (n=99) Männer (n=100) Alter (Jahre) 63 (16-92) 60 (10-89) Bei 16 der 199 Patienten, entsprechend in 8% der Fälle, lag ein positiver Urease-Schnelltest bei negativer Histologie vor. Umgekehrt fand sich bei 2 Patienten mit positivem pathologischen Befund ein negativer Schnelltest. Die Entscheidung der behandelnden Mediziner zur Durchführung einer Eradikationstherapie wurde wie in Tabelle 3 aufgeführt aus den Arztbriefen entnommen. 27

33 Tab. 3: Aus den Arztbriefen entnommene Indikationen zur Eradikationstherapie (n=199) Indikation Anzahl (n=199) Prozent (%) H. pylori Gastritis (histologisch) ,3 Ulkus, H. pylori Gastritis 62 31,2 Ulkus ventrikuli oder duodeni, alleine 6 3 Andere Gründe* 5 2,5 Geplante NSAR Therapie 3 1,5 MALT-Lymphom, H. pylori Gastritis 3 1,5 MALT-Lymphom, alleine 2 1 H. pylori Gastritis und geplante NSAR Therapie 1 0,5 H. pylori Gastritis, geplante NSAR Therapie, Ulkus 1 0,5 Geplante NSAR Therapie, Ulkus 1 0,5 Keine Therapie 1 0,5 *1x H. pylori ohne Gastritis, 2x hochgradige Autoimmungastritis ohne H. pylori, 2x CLO positiv Die Eradikationstherapie wurde, wie in Tabelle 4 dargestellt, bei 88 Patienten, also bei 44,2%, während des Klinikaufenthaltes initiiert. Bei 12,1% (n=24) konnte die Therapie innerhalb der Klinik abgeschlossen werden. Bei 32,1% (n=64) sollte die Medikation ambulant fortgeführt werden und bei 38,7% (n=77) erhielt der Hausarzt die Empfehlung zur Einleitung einer ambulanten Eradikationstherapie. 17,1% der 199 Patienten (n=34) erhielten keine Therapieempfehlung. Insgesamt gab es keinen auffälligen Unterschied bei der 28

34 Geschlechterverteilung bezüglich der beiden Therapie-Initiatoren Krankenhaus oder Hausarzt. Tab. 4: Therapiestand zum Entlassungszeitpunkt (n=199) Frauen (n=99) Männer (n=100) Gesamt (%) Abgeschlossen in Klinik Fortführung ambulant ,2 Initiierung ambulant ,7 Keine Empfehlung ,1 Bei 34 Patienten (17,1% der H. pylori Positiven) ging aus dem Arztbrief nicht hervor, ob eine Eradikationstherapie eingeleitet oder fortgeführt werden sollte. Es zeigte sich bei diesen Patienten u.a. eine Typ C-Gastritis (n=2), Antrumgastritis (n=2) oder ein Zustand nach MALT Lymphom (n=1). Bei den anderen Patienten stand eine infauste Diagnose im Vordergrund, wobei einige bereits innerhalb des Krankenhausaufenthaltes verstarben. In den verbliebenen Fällen war eine Empfehlung zur Eradikationstherapie aus dem Arztbrief nicht ersichtlich. Von den 199 Fragebögen wurden nach den oben beschriebenen 3 Kontakt Zyklen 92 Rückläufer (46,2%) verzeichnet. Alle weiteren Ergebnisse beziehen sich im Folgenden auf das Patientenkollektiv dieser Rückläufer (n=92 100%). Bei 12 Patienten dieser Gruppe (13%) wurden zur Auswertung der Fragebögen zusätzlich die Angaben aus den Arztbriefen des Klinikums mit einbezogen. Frage 1 des Fragebogens beinhaltete die Angabe des Zeitpunkts der Vorstellung des Patienten bei seinem weiterbehandelnden Arzt nach 29

35 Entlassung aus der stationären Behandlung. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Abbildung 8 dargestellt. Ungefähr 2/3 der Patienten (n=61) suchten direkt im Anschluss ihrer Entlassung den Hausarzt auf. 5,4% (n=5) stellten sich erst im Laufe des Jahres und 18,5% (n=17) aufgrund einer anderen Erkrankung wieder bei ihrem behandelnden Arzt vor. 6,5% (n=6) besuchten ihren Arzt ab Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus gar nicht mehr. Bei 3,3% der Patienten war die Sachlage unklar Direkt Jahr Andere Erkrankung Unbekannt Gar nicht mehr Abb. 8: Wiedervorstellung der H. pylori positiven Patienten nach Entlassung (in %). (n=92) Das Ergebnis aus Frage 2 zur Initiierung der Behandlung stellt Tabelle 5 zusammenfassend dar. Innerhalb des Kollektivs (n=92) zeigte sich, dass bei 22,8% (n= 21) keine Therapie eingeleitet wurde, bzw. bei 4 Patienten weder die Klinik noch der Hausarzt Angaben dazu machen konnten. Bei 14,1% (n=13) war die Therapie bereits abgeschlossen. Der Hausarzt führte bei 32,6% (n=30) der Patienten die H. pylori Therapie ambulant fort und initiierte sie bei 30,4% (n=28). 30

36 Tab. 5: Behandlungsinitiatoren der H. pylori Therapie (n=92) Frauen (n=47) Männer (n=45) Gesamt (%) Abgeschlossen in Klinik ,1 Fortführung ambulant ,6 Initiierung ambulant ,4 Keine Empfehlung ,5 Unbekannt 2 2 4,4 Tabelle 6 zeigt, welche Indikation zur Therapie vorlag und wer die Behandlung initiierte. Bei der H. pylori Gastritis ohne Ulkus wurden 59% der Eradikationstherapien durch die Klinik und 41% durch den Hausarzt initiiert. Lag zusätzlich ein Ulkus vor, verschob sich die Rate an Therapieinitiierungen in Richtung Klinik mit einem Anstieg auf 70,4%. Auch die bereits im Klinikum abgeschlossenen Therapien stiegen bei Vorliegen eines Ulkus zusätzlich zur Gastritis von 15,4% auf 22,2%. Tab. 6: Behandlungsinitiatoren der H. pylori Therapie nach Indikationen in Prozent (n=71) Indikation Abgeschlossen in Klinik (n=13) Fortführung ambulant (n=30) Initiierung ambulant (n=28) Gastritis (n=39) 15,4% (n=6) 43,6% (n=17) 41,0% (n=16) Ulkus ± Gastritis (n=27) 22,2% (n=6) 48,2% (n=13) 29,6% (n=8) Andere (n=5) 20% (n=1) / 80% (n=4) 31

37 Frage 3 thematisierte die konkrete Eradikationstherapie, die den Patienten im Krankenhaus oder von ihren Hausärzten verordnet wurde. Die Auswertung der Ergebnisse ist in Abbildung 9 dargestellt. Das French Triple-Verfahren mit der Medikation Clarithromycin, Amoxicillin und einem PPI wurde 39-mal und damit am häufigsten verordnet. 22 davon wurden durch den Hausarzt und 17 durch das Klinikum Aschaffenburg initiiert. Die Italian Triple-Therapie wurde bei 20 Patienten zur Eradikation verschrieben. Dabei war auffällig, dass die Verschreibung überwiegend vom Klinikum erfolgte und nur bei 3 Patienten durch den Hausarzt. 3 der 92 Patienten erhielten jeweils eine andere Therapieform: PPI, Sultamicillin und Ciprofloxacin; PPI, Metronidazol und Amoxicillin; PPI, Sultamicillin und Clarithromycin. Bei insgesamt 9 Patienten war eine Ermittlung des eingesetzten Therapieschemas aus den beantworteten Fragebögen nicht möglich. 17 Patienten (18,5%) des Kollektivs erhielten gar keine Therapie: in 7 Fällen mangelte es hierbei am Informationsaustausch zwischen Klinik und Hausarzt. Entweder fehlte der Arztbrief oder die H. pylori Befunde/ -Diagnose. Andere Gründe waren ein aus Sicht des Arztes zu hohes Alter des Patienten für eine Eradikationstherapie oder eine weitere im Vordergrund stehende infauste Diagnose. 1 Patient verstarb bereits vor Therapiebeginn. Einem Patienten wurde keine weitere Medikation verschrieben, weil 3 Eradikationstherapien zuvor bereits ohne Erfolg geblieben waren und 1 Patient lehnte die Therapie ab. Bei 4 Patienten konnte weder aus dem beantworteten Fragebogen noch aus den Arztbriefen entnommen werden, ob eine Eradikation erfolgte. 32

38 French Triple Italian Triple 39 Andere Keine 3 Unbekannt ob Therapie 20 Unbekannt welche Therapie Abb. 9: Darstellung der unterschiedlichen Eradikationstherapien (n= 92). Am häufigsten (n=39) wurde das French Triple-Verfahren angewendet. 20 Patienten erhielten das Italian Triple, 3 Patienten erhielten eine andere Therapie. Bei 9 Patienten ließen sich keine Angaben zur Therapie aus dem Fragebogen entnehmen. 17 Patienten erhielten keine Therapie, bei 4 Patienten war nicht bekannt, ob eine Therapie erfolgte. Nach einer Eradikationstherapie eines H. pylori positiven Patienten sollte, den Empfehlungen der S3-Leitlinie folgend, überprüft werden, ob die Therapie erfolgreich war. Diese wurde als Frage 4 in den Fragebogen aufgenommen. Wie in Abbildung 10 graphisch dargestellt, wurden 35 von den 92 Patienten (38%) nach Diagnosestellung erfolgskontrolliert: 15 Patienten durch eine Gastroskopie, 19 durch einen C13-Harnstoff-Atemtest und ein Patient durch eine Stuhl-Antigenuntersuchung. Die Durchführung und Art der Kontrolle zeigte sich unbeeinflusst davon, ob der Hausarzt oder das Klinikum die Therapie initiiert hatte. 33

39 Keine Kontrolle C13-Harnstoff-Atemtest Gastroskopie 1 Stuhl-Antigentest Abb. 10: Eradikationskontrolle nach H. pylori Diagnosestellung (n=92). Von den 35 Patienten, die eine Kontrolle erhielten, wurden 19 durch einen C13-Harnstoff-Atemtest, 15 durch eine Gastroskopie und 1 Patient durch einen Stuhl-Antigentest diagnostiziert. Abbildung 11 beleuchtet Frage 4 zur Eradikationskontrolle ausschließlich bei den therapierten Patienten (n=71; siehe Tab. 5). Hierbei stellte sich heraus, dass bei ca. 49,3% dieser Patienten eine Follow-Up-Untersuchung erfolgte Eradikationskontrolle Keine Eradikationskontrolle Abb. 11: Bezogen auf die therapierten Patienten (n=71) wurden 35 kontrolliert (siehe Abb. 10) und 36 Patienten erhielten keine Follow-Up-Untersuchung. Tabelle 7 zeigt die Indikationen zur H. pylori Therapie mit der Angabe, ob eine Kontrolle erfolgte. Auffällig war, dass 62% (n=57) keine Eradikationskontrolle erhielten. 34

40 Tab. 7: Erfolgskontrollen nach Indikationen (n=92) Indikation Erfolgskontrolle Keine Erfolgskontrolle Ulkus ventrikuli/ duodeni alleine 0 2 Ulkus mit H. pylori Gastritis H. pylori Gastritis (histologisch) MALT-Lymphom ± H. pylori Gastritis 2 0 NSAR Therapie 0 2 Andere Gründe 1 1 Keine Therapie 0 1 GESAMT (n=92) Die Gründe dafür waren unterschiedlich, z.b. dass der Patient wieder beschwerdefrei war und der Arzt somit keinen weiteren Handlungsbedarf sah. In anderen Fällen fand sich die Angabe, dass die Erfolgsquote der French Triple-Therapie in Studien so hoch ist, dass man von einem Erfolg ausgehen konnte und keine Kontrolle erforderlich sei. Einige Ärzte berichteten auch, dass die Patienten trotz besprochener Indikation zur Messung des Therapieerfolges nicht mehr im Follow-Up erschienen oder die Non-Adhärenz zu ausgeprägt war. Es erfolgte auch die Angabe, dass der H. pylori nur eine Nebendiagnose darstellte, weshalb eine Kontrolle ausblieb (Kolon-, Pankreaskarzinom, Palliativpatient und große Operation). Ein Arzt gab an, dass er den Patienten in Vertretung visitierte und aus diesem Grund keine weiteren Maßnahmen veranlasste. Für die übrigen Patienten ließen sich in den Fragebögen keine Angaben dazu finden. 35

41 Frage 5 erfasste das Ergebnis der Eradikationskontrolle (Abb. 12). Von den 35 getesteten Patienten war in 31 Fällen (88,6%) ein Eradikationserfolg zu verzeichnen. Nur bei 4 Patienten (11,4%) zeigte sich ein Therapieversagen. Aufgrund der Anzahl von 57 Patienten, die nicht getestet oder aber therapiert wurden, lag eine sehr hohe Dunkelziffer vor. 4 Erfolgreich eradiziert 31 Therapieversagen Abb. 12: Erfolg der Eradikationstherapie (n=35). 31 Patienten stellten sich als erfolgreich therapiert und 4 weiterhin als H. pylori positiv heraus. Der letzte Teil des Fragebogens (Frage 6) wurde nur in 16 Fällen beantwortet. Diese Frage erfasste die weitere Vorgehensweise des behandelnden Arztes, wenn der H. pylori sich bei der Eradikationskontrolle weiterhin als positiv herausstellte. Bei der Hälfte wurde Keine weiteren Maßnahmen angekreuzt. Von den weiteren 8 beantworteten Fragebögen wurden 2 mit Versuch erneuter Eradikation und einer mit eine weitere Stuhlantigenuntersuchung beantwortet. Fünfmal wurde eine Überweisung zum Gastroenterologen angegeben, obwohl 4 dieser Patienten bereits im Fragebogen als erfolgreich eradiziert angegeben wurden und die Beantwortung von Frage 6 damit eigentlich hinfällig gewesen wäre. Die übrigen 4 Patienten mit fehlendem Eradikationserfolg wurden im Anschluss mit weiteren Maßnahmen versorgt. Hierzu zählten die Überweisung zum Gastroenterologen, eine erneute Stuhlantigenuntersuchung, eine kalkulierte Second Line-Therapie mit Amoxicillin/ Levofloxacin und eine Therapie nach Antibiogram mit Ciprofloxacin. 36