Klinisches Management bei Helicobacter pylori- Therapieversagern

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1 Klinisches Management bei Helicobacter pylori- Therapieversagern Prim. Univ. Doz. Dr. Herbert Wurzer Abteilung für Innere Medizin Department für Gastroenterologie mit Infektiologie

2 H. pylori -Therapieergebnisse Eradikation(eradicare: mit der Wurzel herausreißen) Rekrudeszenz(lat. crudescere: heftiger werden, zunehmen; engl. recrudescence: Wiederverschlimmerung) des originären H.p.- Stammes. Daher sollen Therapiekontrollen frühestens vier, besser 12 Wochen nach Ende der antibiotischen Therapie erfolgen. Reinfektion mit dem selben Erreger: selten

3 H.p.-Therapieindikationen Obligat Peptisches Ulcus ventriculioder duodeni, auch anamnestisch oder nach Abheilung Fakultativ Dyspeptischer Symptomenkomplex: nur 5-10% der Patienten reagieren mit einer Symptombesserung nach Eradikation Asymptomatische H. pylori-gastritis: nur in Hinblick auf Karzinomprävention (z.b. korpusdominantegastritis) oder geplante NSAR-Therapie Idiopathisch thrombozytopenische Purpura, lymphozytäre Gastritis, Mb. Ménétrier, ungeklärte Eisenmangelanämie Keine Empfehlung Nicht untersuchte Dyspepsie mit nicht invasivem H. pylori Nachweis Anmerkung: Eine koexistente Refluxkrankheithat keinen Einfluss auf die Therapieindikation

4 H.p.-Therapieindikationen II Eine H.p.-Testung sollte nur erfolgen, wenn daraus auch eine therapeutische Konsequenz abgeleitet wird ( test and treat ) Absolute Kontraindikationen gegen eine H.p.- Therapie sind nicht bekannt Eine vorgeschaltete säurehemmende Therapie gefährdet den Therapieerfolg nicht Nach zweimaligem Versagen einer H.p.- Therapie muss eine Vorstellung bei einem Spezialisten für eine weitere individualisierte Therapie erfolgen

5 Faktoren bei der Eradikationstherapie Schlechtere Ergebnisse: mangelnde Therapieadhärenz des Patienten durch Nebenwirkungen (Durchfall, Übelkeit, Geschmackstörungen, ); Raucher (unabhängiger Faktor); Kaffeegenuss (?); CYP2C19- Schnellmetabolisierer (bei Europäern häufig, bei Asiaten selten); Pathogenitätsfaktoren (CagA, ) des Bakteriums (?) Bessere Ergebnisse: adjuvante Probiotikagabe (Laktobacillus, Lactiferrin, ), Alkoholgenuss (?)

6 H. pylori -Diagnostik Bei Erstdiagnostik womöglich 2 Testverfahren anstreben (z.b. Urease-Schnelltest u Histologie) Nachweis der Infektion der alleinige serologische Nachweis von H.pylorioder eines seiner Virulenzfaktoren genügt nicht Bei endoskopisch nachgewiesenem Ulcus duodeni genügt ein eindeutig positiver Urease-Schnelltest für die Therapieentscheidung Nur bei Ulcus duodeni ist ein Test sicher ausreichend Bei erster (?), jedenfalls zweiter Kontrollendoskopie zusätzlich Biopsieentnahme für Kultur bzw. PCR

7 Charakteristika für die H.p.-Diagnostik Sensitivität (%) Spezifität(%) Kultur PCR Histologie Ureasetest Atemtest Stuhl-Antigentest (monoklonaler AK) IgG- Serumantikörper

8 H. pylori -Erstlinientherapie PPI-Standarddosis Tage Clarithromycin 500mg Tage Amoxicillin 1000mg Tage oder Metronidazol mg Tage 14 Tage-Therapien sind um ca. 12% effektiver als 7 Tage- Therapien. Einwöchige Therapien sind nur akzeptabel, wenn lokale Studien deren Effektivität zeigen. 10 Tage beziehen sich auf die deutsche Leitlinie Malfertheineret al. Current concepts in the management of H.pyloriinfection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: Fischbach et.al. H.pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit. S3-Leitlinie der DGVS. Z Gastroenterol 2009; 47:

9 Maastricht III Empfehlungen Clarithromycinsollte nicht verwendet werden, wenn Resistenzraten von 15-20% erreicht werden!! Bei Populationen mit Metronidazolresistenzenunter 40% wird die Kombination PPI-Amoxicillin-Metronidazol empfohlen Anm.: Lokale Resistenzraten zeigen, dass die gängigen Therapieschemata spätestens bei der Zweittherapie verlassen werden sollten!! Resistenztestungen auf Metronidazolsind in der Routine nicht notwendig Metronidazoltestungenbenötigen zukünftig eine Standardisierung Die Therapie bei Eradikationsversagernsollte auf Basis einer Resistenztestung erfolgen Malfertheineret al. Current concepts in the management of H.pyloriinfection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56:

10 Alternative Erstlinientherapien Vierfachtherapie: PPI + Clarithromycin 2x mg + Metronidazol 2x500mg + Amoxicillin 2x1000mg für 10 Tage Sequenzialtherapie: PPI + Amoxicillin 2x1000mg für 5 Tage, gefolgt von PPI + Clarithromycin 2x500mg + Metronidazol 2x500mg für 5 Tage DGVS-Leitlinie

11 Zweitlinientherapien PPI + Amoxi2x1g + Levofloxacin1x500mg 10 Tage PPI + Amoxi2x1g + Rifabutin2x150mg 10 Tage PPI + Levo1x500mg + Rifabutin1x150mg 10 Tage PPI + Amoxi3x1g + Metro 3x500mg 3xPPI in doppelter Standarddosis + Amoxicillin 3x1g 10 Tage 14 Tage Penicillinallergie: Rifabutin 2x150mg statt Amoxicillin Tetracyclin-HCl: in Österreich nicht erhältlich DGVS-Leitlinie

12 Eradikationskontrolle Frühestens 4, besser 12 Wochen nach Ende der Antibiotikatherapie C13-Atemtest, sonst Stuhltest (bevorzugt monoklonaler Antikörpertest) PPI sollten zumindest 2 Wochen zuvor abgesetzt werden(abgesehen von der Serologie häufig falsch neg. Ergebnisse)!! Niedrige Kolonisationsdichte und falsch neg. Ergebnisse unter PPI, Antibiose, nach Teilresektion, bei Schleimhautatrophie, Magenkarzinom, MALT DGVS-Leitlinie

13 Primäre H.pylori-Resistenz weltweit Amoxi Clari Metro Levo Multi Gesamt 11,2% 17,2% 26,7% 16,2% 9,6% Europa 0,5% 11,1% 17,0% 24,1% 8,9% Amerika 2,2% 29,3% 44,1% k.a. 15,0% Asien 11,6% 18,9% 37,1% 11,6% 8,3% Afrika 65,6%? k.a. 92,4% 0% k.a. Tetracyclin 5,9%; Rifabutin 1,4% Resistenzen sind bei Frauen häufiger als bei Männern, bei Funktioneller Dyspepsie häufiger als bei Ulkuspatienten, wird mittels PCR häufiger diagnostiziert als bei Kulturen (22,0%vs.16,6%; p<0,001) De Francesco et al. Worldwide H.pylori Resistance: a Systematic Review J Gastrointestin Liver Dis 2010; 4:

14 Primäre H.pylori-Resistenz in Europa Clarithromycin-Resistenz in Spanien sehr hoch (49,2%), in Schweden und den Niederlanden niedrig (1,5% bzw. 0,8%), bei Frauen signifikant häufiger als bei Männern Metronidazol-Resistenz in Dänemark hoch (28,3%), in Schweden und den Niederlanden niedrig (jeweils 14,4%) Amoxicillin-Resistenz <1% Levofloxacin-Resistenz in Europa (24,1%) höher als in anderen Kontinenten De Francesco et al. Worldwide H.pylori Resistance: a Systematic Review J Gastrointestin Liver Dis 2010; 4:

15 Endoskopische H.pylori-Tests Vorteile Histologie Exzellente Sensitivität und Spezifität Ureasetest Billig, schnelles Ergebnis, hohe Spezifität, gute Sensitivität Kultur PCR Goldstandard! Exzellente Spezifität, Resistenztestung möglich Exzellente Sensitivität und Spezifität, Resistenztestung möglich (dzt. Clarithromycin und Chinolone) Nachteile Teuer, benötigt aufwendige Infrastruktur und trainierte Befunder Sensitivität in der Therapiekontrolle herabgesetzt Keine Resistenzbestimmung schwierig in der Durchführung und nicht breit verfügbar; relativ kostengünstig, 14,00 Keine methodische Standardisierung, nicht breit verfügbar, 40,00

16 Verwirrung durch PCR? Eigene Ergebnisse aus 12 Monaten (16 Pat.): Kultur 2x pos, 19x neg. PCR 18x pos., 1x neg. (bei neg. Kultur), 2x n.d. Studiendaten belegen, dass bei chronischer Gastritis durch die PCR bis zu ungefähr 20% mehr H.pylori positive Diagnosen gestellt werden, als durch die Histologie PCR-Vorteile: reproduzierbare Methode für die Resistenztestung, Bakterien- und Virulenztypisierung

17 Vorgehen bei Therapieversagern Bereits nach erstem Therapieversagen mikrobiologischen Untersuchung mit Sensibilitätstestung anstreben. Cave: in vitro-testergebnisse immer mit Studiendaten kombinieren Hintergrund für diese deutsche Empfehlung (ResiNet-Studie): nach erstem erfolglosen Therapieversuch liegt die Clarithromycin-oder Metronidazol-Resistenz bei 50%, Zweifachresistenzen bei 30%; nach mehr als einmaligem Therapieversagen Einfachresistenzen bei 80%, Zweifachresistenzen bei 50% DGVS-Leitlinie

18 H.p.-Therapieindikationen überprüfen Obligat Peptisches Ulcus ventriculioder duodeni, auch anamnestisch oder nach Abheilung Fakultativ Dyspeptischer Symptomenkomplex: nur 5-10% der Patienten reagieren mit einer Symptombesserung nach Eradikation Asymptomatische H. pylori-gastritis: nur in Hinblick auf Karzinomprävention (z.b. korpusdominantegastritis) oder geplante NSAR-Therapie Idiopathisch thrombozytopenische Purpura, lymphozytäre Gastritis, Mb. Ménétrier, ungeklärte Eisenmangelanämie Keine Empfehlung Nicht untersuchte Dyspepsie mit nicht invasivem H. pylori Nachweis Anmerkung: Eine koexistente Refluxkrankheithat keinen Einfluss auf die Therapieindikation

19 H.p.-Eradikation -Zukunftsaspekte Relative Zunahme der H.p.-negativen Magenbeschwerden Abnahme der Infektionsprävalenz im Kindesalter Zunahme der mehrfachresistenten H.pylori durch großzügigen Einsatz von Zweit-und Drittlinienantibiotika insbesondere bei Penicillinallergie

20 Danke für Ihre Aufmerksamkeit