Falk Gastro-Kolleg Oberer GI-Trakt

Transkript

1 Falk Gastro-Kolleg Oberer GI-Trakt Helicobacter pylori-infektion Zusammenfassung Die Helicobacter pylori (H. pylori)-infektion ist eine chronische bakterielle Infektion mit ausschließlichem Befall der Magenschleimhaut. Das Duodenum wird nur dann infiziert, wenn sich darin metaplastisches Magenepithel entwickelt hat. Die chronische Infektion mit H. pylori ist mit einer bedeutenden Morbidität und Mortalität behaftet. Die Infektion mit H. pylori führt in allen Fällen zu einer chronischen Gastritis, und etwa 20% der infizierten Menschen entwickeln klinisch evidente Symptome oder Komplikationen. Die H. pylori-infektion ist der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung von Duodenalund Magengeschwüren mit einer geschätzten Lebenszeitprävalenz der Ulkuserkrankung von 5 15%. Die Kenntnis darüber hat zu einer revolutionären Änderung des Therapiekonzepts beim peptischen Ulkus geführt. Die peptische Ulkuskrankheit ist heute durch eine 7-tägige Eradikationstherapie heilbar. H. pylori ist auch der wichtigste Risikofaktor für das distale Adenokarzinom des Magens und das primäre Magenlymphom (MALT-Lymphom). Während das MALT-Lymphom im Frühstadium durch die H. pylori-eradikation komplett geheilt werden kann, bleibt die erfolgreiche Bekämpfung des Magenkarzinoms den Bemühungen für die Umsetzung einer Präventionsstrategie vorbehalten. Neben den Magenerkrankungen gibt es eine Vielzahl von extragastralen Krankheiten, die mit der H. pylori-infektion assoziiert werden. Nach derzeitigem Kenntnisstand und nach Ausschluss anderer Ursachen, ist nur die Immunthrombozytopenie sowie eine anderweitig nicht zuzuordnende Eisenmangelanämie der H. pylori-infektion anzulasten mit daraus resultierender Behandlungsindikation. Die Übertragung der Infektion erfolgt in der Regel in der frühen Kindheit durch einen Mensch-zu-Mensch-Kontakt meist innerhalb der Familie und bevorzugt durch die Mutter. Der Übertragungsmodus kann sowohl oral-oral als auch fäkal-oral sein. Aufgrund der verbesserten hygienischen Bedingungen ist derzeit in Deutschland und in den meisten anderen europäischen Ländern ein rückläufiger Trend der H. pylori-infektion zu verzeichnen. Bei Jugendlichen liegt die Durchseuchungsprävalenz bei etwa 10%, bei Erwachsenen über 50 Jahren jedoch weiterhin bei über 30%. Prof. Dr. Dr. h. c. P. Malfertheiner Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Otto-von-Guericke Universität Leipzig Leipziger Str Magdeburg Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg Titelbild: Helicobacter pylori und das Ulcus-Leiden 39

2 Der Nachweis der Infektion erfolgt an Biopsien der Magenschleimhaut, die im Rahmen der Gastroduodenoskopie gewonnen werden, mittels histologischer und/oder mikrobiologischer Verfahren sowie des Urease-Schnelltests. Für die klinische Praxis eignen sich besonders nicht-invasive Testverfahren, unter denen der 13 C-Harnstoff-Atemtest als Goldstandard angesehen wird. Der H. pylori-antigennachweis im Stuhl besitzt inzwischen eine vergleichbare Treffsicherheit. Die serologische Bestimmung von Antikörpern zeigt einen stattgehabten Kontakt mit dem Keim an, aber kann nicht unterscheiden, ob die Infektion aktuell noch weiter besteht. Die Therapie setzt sich aus einer 7-tägigen Kombinationstherapie zusammen, die aus einem starken Säuresekretionshemmer (Protonenpumpeninhibitoren; PPI) und 2 Antibiotika (Clarithromycin/Amoxicillin oder Clarithromycin/Metronidazol) besteht. Bei Fehlschlagen dieser Erstlinientherapie gibt es Reserveschemata, aus denen die erneute Therapie ausgewählt wird. Bei zweimaligem Versagen muss eine Resistenzbestimmung von H. pylori mit gezieltem Einsatz der als empfindlich getesteten Antibiotika mittels 13 C- Harnstoff-Atemtest erfolgen. An einer Therapieoptimierung wird weiter geforscht, und die Entwicklung eines Impfstoffs bleibt nach wie vor im Visier. Falk Gastro-Kolleg Oberer GI-Trakt Schlüsselwörter H. pylori-infektion Krankheitsmanifestationen Pathogenese Diagnose Therapie chronische Gastritis Ulcus duodeni Ulcus ventriculi Magenkarzinom Gastritis 40

3 Helicobacter pylori-infektion Einleitung Die Entdeckung von Helicobacter pylori (H. pylori) durch Robin J. Warren und Barry J. Marshall 1982 hat die Schlüsselrolle dieser Infektion für die Ulkuspathogenese aufgezeigt [1, 2], wofür die Entdecker 2005 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet wurden. Die beiden Wissenschaftler setzten mit ihrer Entdeckung der bis dahin dogmatisch geführten Meinung ein Ende, dass der Magen im Wesentlichen steril und gastroduodenale Ulzera die Folge von Stress, Rauchen und ungesunder Lebensführung seien [3]. Die H. pylori-infektion hat darüber hinausgehend noch eine vielschichtige Verknüpfung mit weiteren Erkrankungen erfahren [4]. Im Vordergrund steht dabei die zentrale Bedeutung von H. pylori bei der Entstehung des Magenkarzinoms [5]. P Der Zusammenhang zwischen Helicobacter pylori und dem Ulkusleiden: eine Nobelpreis-würdige Entdeckung. Pathogenese H. pylori besiedelt die Schleimhaut des gesamten Magens von der Kardia bis zum Pylorus und führt ohne therapeutische Einflussnahme in der Regel zu einer lebenslang bestehenden Entzündung in allen Abschnitten des Magens. Es handelt sich dabei um eine chronisch aktive Entzündung der Magenschleimhaut. Die Chronizität wird durch die Infiltration der Magenschleimhaut mit Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und die Aktivität durch Infiltration mit neutrophilen Granulozyten bestimmt [6]. Die Ausprägung der Entzündung und der gastralen Schädigung variieren in Abhängigkeit von Pathogenitätsfaktoren der jeweiligen H. pylori-stämme und vom individuellen Reaktionsmuster des Wirts. Auch Umweltfaktoren und Ernährungsgewohnheiten nehmen einen modulierenden Einfluss darauf. Die Ausstattung von H. pylori mit Pathogenitätsfaktoren ist vielseitig. Einige Faktoren wie die Urease und die Flagellen erlauben dem Keim die Besiedelung des Zielorgans, andere üben eine toxische Schädigung aus, wieder andere induzieren und verstärken die Entzündungsreaktion (Abb. 1). Die hohe Ureaseaktivität ist eine Besonderheit des Keims, die auch diagnostisch genutzt wird. Mittels Urease baut sich der Keim in dem feindlichen Magenmilieu eine Art Schutzschild gegen die aggressive Säureeinwirkung auf. Die unipolar entspringenden Flagellen gewähren dem Keim eine hohe Beweglichkeit in dem viskösen Mukusgel, das den Magenepithelien schützend aufgelagert ist. Unter den entzündungsinduzierenden Faktoren nimmt die sogenannte cag-pathogenitätsinsel eine zentrale Rolle ein. Die cag-pathogenitätsinsel besteht aus 32 Genen, die in ihrer Gesamtheit ein sogenanntes Typ-IV-Sekretionssystem ausbilden und CagA (Zytotoxin-assoziiertes Antigen) in die Magenepithelzellen hineininjiziert. Dadurch werden intrazelluläre Signalwege angestoßen, die in einer erhöhten Freisetzung von Entzündungsmediatoren resultieren. Etwa 70% der H. pylori-stämme der in Deutschland betroffenen Menschen sind mit der cag-pathogenitätsinsel ausgestattet. P H. pylori führt unbehandelt zu einer lebenslang bestehenden Entzündung aller Abschnitte des Magens. P Die CagA-Pathogenitätsinsel ist der wichtigste bakterielle Pathogenitätsfaktor. H. pylori verfügt auch über ein vakuolisierendes Zytotoxin (VacA), das eine direkte schädigende Wirkung am Magenepithel ausübt und bildet unter anderem ein neutrophil aktivierendes Peptid (NAP) sowie eine Reihe von Adhäsionsmolekülen. Die lange Liste von Pathogenitätsfaktoren [7, 8, 9, 10] ist in Tabelle 1 aufgeführt. 41

4 Mukus Epitheliale Zellen IgA ph1 ph7 H + Urease CagA-Antigen Zytotoxin (VacA) Phospolipase icea Bab A, B NAP Abb. 1 Submukosa Mastzellendegranulierung Histamin PAF B-Zellen Mastzellen TNF Leukotriene Prostaglandine T-Zellen Makrophagen IL-8 IL-6 Zytokine IL8/IL1ß PMN O 2 -Radikale Proteasen Blutgefäße Pathophysiologie der H. pylori-infektion Liste der Pathogenitätsfaktoren von H. pylori Tab. 1 Pathogenitätsfaktor Funktion Gene CagA-Antigen a Teil der Cag-Pathogenitätsinsel, induziert erhöhte Entzündungsaktivität CagA Zytotoxin a Vakuolisierung der Zellen VacA Neutrophiles aktivierendes Peptid Aktivierung der neutrophilen Granulozyten NAP Adhäsine Anheftung an Magenmukosa baba2, alpa, alpb Urease Flagellen Säureschutz, Freisetzung von Sauerstoffradikalen aus Phagozyten, Beweglichkeit, Chemotaxis Mobilität, Proteinfaltung, Nickeleinbau, -transport urea, ureb, ured-l aa, ab Hitzeschockproteine Verstärkt Entzündungsreaktion hspa, hspb Proteine der äußeren Membran Unklar oipa icea a Verstärkte Kolonisierung icea1, icea2 a Höhere Prävalenz in Stämmen von Patienten mit Ulkus Das Reaktionsmuster des Wirts ist geprägt durch Polymorphismen verschiedener entzündungsrelevanter Gene, die insbesondere das Interleukin-1β und das TNF-α einschließen. Die Polymorphismen dieser Gene spielen eine besonders wichtige Rolle bei der Entstehung des Magenkarzinoms [11]. P Reaktionsmuster des Wirts werden durch Zytokin-Polymorphismen mitbestimmt. 42

5 Hinsichtlich der Lokalisation unterscheidet man eine Antrum-prädominante Gastritis und eine Korpus-prädominante Gastritis. Bei der Antrum-prädominanten Gastritis ist die Entzündung im Magenantrum deutlich stärker ausgeprägt. Der geringe Befall des Magenkorpus bei diesem Ausprägungsphänotyp erlaubt es, eine intakte Säurebildung beizubehalten. Häufig kommt es dabei sogar zu einer verstärkten Säureproduktion infolge der veränderten Freisetzung der Hormone Somatostatin und Gastrin. Durch Abnahme von Somatostatin kommt es zur vermehrten Bildung von Gastrin und dadurch zu einer Zunahme der gastralen Säuresekretion. Dies ist die typische Konstellation, wie sie in der Pathogenese beim Ulcus duodeni angetroffen wird (Abb. 2). Bei der Korpus-prädominanten Gastritis mit Ausprägung einer Atrophie der Drüsenkörper und Verlust der Parietalzellen (= Belegzellen) kommt es hingegen zur verminderten Säureproduktion. P Antrum-prädominante Gastritis: verstärkte Säureproduktion. Korpus-prädominante Gastritis: verminderte Säureproduktion. Abb. 2 Prädominante H. pylori- Infektion der Antrummukosa Gesteigerte Säureproduktion Gastritis Gastrale Metaplasie Illustration H. p. Kolonisierung im Duodenum Duodenitis Fakultative Faktoren Genetische Prädisposition Umweltfaktoren Ulcus duodeni Gesteigerte Virulenz von ulzerogenen H.p.-Stämmen (z. B. CagA Cytotoxin-positiv) Unbehandelt schreitet die Korpusgastritis fort und führt bei zunehmender Schädigung des Drüsenkörpers (Atrophie) zu Funktionsverlust, Hypo- oder sogar Achlorhydrie. Die Entstehung der Atrophie wird teils durch einen verstärkten Entzündungsprozess, teils durch die Ausbildung eines Autoimmunprozesses gegen Bestandteile der Parietalzellen erklärt. Das Vollbild der Magenschleimhautatrophie im Magenfundus und -korpus mit dem klassischen klinischen Bild der perniziösen Anämie ist nach neuem Erkenntnisstand häufig durch H. pylori initiiert. Die Konstellation der chronisch atrophischen Gastritis mit Lokalisation im Magenkorpus prädisponiert für das Magenkarzinom. Die familiäre Prädisposition, die häufig mit Polymorphismen der entzündungsrelevanten Gene (IL-1β) assoziiert ist, und spezielle Virulenz des Keims (insbesondere CagA), sind etablierte Faktoren mit erhöhtem Risiko für das Magenkarzinom [5, 11]. Die H. pylori-eradikation führt zur Heilung der chronisch aktiven Entzündung, und der Prozess der Atrophieentwicklung kann dadurch gestoppt werden. In welchem Ausmaß und bis zu welchem Grad allerdings die Atrophie reversibel ist, entzieht sich bislang unserer Kenntnis. P Auch die atrophische autoimmune Gastritis oft durch H. pylori verursacht. Die Krankheitsmanifestationen, die in unterschiedlich starkem kausalem Zusammenhang mit der H. pylori-infektion stehen, werden im Abschnitt Indikationen zur Behandlung der H. pylori-infektion abgehandelt. 43

6 Epidemiologie und Übertragungswege Die Prävalenz der H. pylori-infektion weist große regionale Unterschiede auf. In Europa ist die Durchseuchung in den Ländern des Mittelmeerraums und des Ostens am höchsten. In Ländern wie Rumänien oder der Türkei sind Kinder zu 60% und mehr mit H. pylori infiziert, während die H. pylori-prävalenz bei Jugendlichen zwischen dem 16. und 20. Lebensjahr in der Schweiz bei 7,3% und in Deutschland bei 9,4% [12, 13, 14] liegt. Mit zunehmendem Alter steigt die Durchseuchungsprävalenz, d. h. pro Lebensjahr ist ein Anstieg der H. pylori-prävalenz um 0,3 1% zu erwarten, in Entwicklungsländern sogar um 1,9%. Die höhere Prävalenz der H. pylori-infektion bei höherem Alter beruht auf einem Kohortenphänomen. Dies bedeutet, dass ältere Geburtsjahrgänge in der Kindheit einem wesentlich höheren Infektionsrisiko ausgesetzt waren, als dies für jüngere Jahrgänge zutrifft. In den Ländern der westlichen Welt ist in Zukunft von einem Prävalenzrückgang um 10 25% im Erwachsenenalter auszugehen [12]. Die Infektion mit H. pylori wird in der Regel im Kindesalter erworben. Während die Infektion im 1. Lebensjahr noch selten ist, steigt sie im 2. Lebensjahr sprunghaft an und wird, wie aus einer Studie in Südamerika hervorgeht, vor allem zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr (10% versus 32%) erworben [13]. Die Übertragung der Infektion ist stark abhängig vom sozioökonomischen Status und den hygienischen Bedingungen in der Kindheit. Beengte Wohnverhältnisse, fehlende Warmwasserversorgung, Gemeinschaftstoiletten sowie eine Magenerkrankung der Eltern wurden als wichtigste Risikofaktoren identifiziert [14]. Am häufigsten wird die Infektion von der Mutter auf das Kind übertragen. Der intrafamiliäre Infektionsweg der H. pylori-übertragung ist häufig. Es zeigt sich, dass Eltern und Geschwister H. pylori-positiver Kinder in einem viel höheren Maße ebenfalls H. pylori-positiv sind als die Familienangehörigen von H. pylori-negativen Kindern [15]. Die Übertragung bei Ehepartnern ist im Gegensatz zu Kindern eine eher seltene Gegebenheit. Nach erfolgreicher Eradikationstherapie im Erwachsenenalter ist die Zahl der echten Reinfektionen sehr gering [16, 17]. Der Magen des Menschen stellt das entscheidende Reservoir für die H. pylori-infektion dar. Die Übertragungswege sind entweder oral-oral oder fäkal-oral. Auch eine gastroorale Übertragung unter Kleinkindern ist möglich. Bisher gelang es nur in Einzelfällen H. pylori aus dem Speichel oder Zahnplaque anzuzüchten. Auch mithilfe der PCR als Nachweismethode sind Speichel und Zahnplaque nicht mit ausreichender Sicherheit als Übertragungsquelle von H. pylori zu identifizieren gewesen. Eine kulturelle Anzüchtung von H. pylori aus dem Stuhl gelang bisher ebenfalls nur in Einzelfällen [18]. Auch die PCR als Nachweismethode erbrachte aufgrund inhibitorischer Faktoren im Stuhl keinen entscheidenden Fortschritt bei den Stuhluntersuchungen. Im Gegensatz dazu lassen sich mithilfe der ELISA-Technik spezifische Antigene von H. pylori im Stuhl feststellen [19]. Dadurch kann diese Methode zur weiteren Klärung des fäkal-oralen Transmissionswegs künftig beitragen. Als weiterer Übertragungsmodus wird die gastro-orale Route diskutiert. Danach kann die Übertragung durch den Magensaft erfolgen, wenn endemisches Erbrechen im Rahmen von Virusinfektionen bei Kindern auftritt. Es gibt wenige Beobachtungen, die eine Übertragung des Bakteriums durch Wasser möglich erscheinen lassen. Bei peruanischen Kindern wurde die Möglichkeit einer Infektion über das Wasser beschrieben, in dem H. pylori in kokkoider Form zu überleben vermag. Eine Untersuchung aus Brasilien ist hingegen zu konträren Ergebnissen gekommen. Hier wurde keine Konkordanz zwischen einer H. pylori- und einer Corynebacterium parvum-infektion bei Kindern gefunden. Die C. parvum-infektion gilt als Maß für die bakterielle Kontamination von Trinkwasser [20]. P Infektion mit H. pylori in der Regel in der Kindheit erworben. P Übertragung der Infektion in Abhängigkeit vom sozioökonomischen Status und den hygienischen Bedingungen in der Kindheit. P Echte Reinfektionen beim Erwachsenen selten. P Es gibt mehrere Übertragungswege. 44

7 Immer wieder wird die Frage aufgegriffen, inwieweit eine Erstinfektion im Erwachsenenalter auftreten kann. Ein Beitrag dazu beschäftigt sich mit dem berufsbedingten Infektionsrisiko. Eine epidemiologische Studie aus Brasilien zeigt einen Anstieg der H. pylori-seroprävalenz von 23,4% bei Studenten zu Beginn des Medizinstudiums auf 38,6% bei Ärzten im Praktikum [21]. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt eine Untersuchung aus Griechenland, wo medizinisches und nicht-medizinisches Personal in Krankenhäusern im 5-Jahres-Verlauf untersucht wurde. Die initiale Seroprävalenz lag bei 45,5%. Nach 5 Jahren war bei 24,8% der vorerst negativen Personen eine Serokonversion zu verzeichnen. Diese war signifikant höher beim medizinischen Personal gegenüber dem nicht-medizinischen Personal [22]. P Medizinisches Personal hat erhöhtes H. pylori-risiko. H. pylori-diagnostik Für keine Infektion gibt es eine vergleichbare Vielfalt von diagnostischen Verfahren und Testprinzipien [23]. Es stehen sowohl nicht-invasive ( 13 C-Harnstoff-Atemtest, Stuhlantigentest, Antikörpertests) als auch invasive Tests (Ureaseschnelltest, Histologie, Kultur) zur Verfügung (Tab. 2). Diagnostische Verfahren Tab. 2 Invasive Nachweisverfahren (an Biopsiematerial) Ureaseschnelltest Histologie (HE-, Warthin-Starry-, GIEMSA-Färbung) direkte Mikroskopie Kultur PCR Nicht-invasive Nachweisverfahren 13 C-Harnstoff-Atemtest Antikörpertests Stuhlantigentest Speicheltests Fadentest PCR aus Magensaft, Speichel Die Testprinzipien basieren entweder auf dem direkten Nachweis (Kultur, Histologie) oder auf dem Nachweis von Bakterienbestandteilen (Stuhlantigentest) oder von bakteriellen Stoffwechselprodukten (Ureaseschnelltest, 13 C-Harnstoff-Atemtest). Nur der Nachweis von Antikörpern im Blut ist als indirekte Methode zu betrachten. Alle direkten Methoden haben gemeinsam, dass sie eine aktuell bestehende Infektion mit H. pylori nachweisen können, während der Antikörpernachweis auch positiv ausfallen kann, wenn die Infektion schon Monate oder Jahre zurückliegt und zwischenzeitlich beseitigt wurde. Diagnostischer Standard der nicht-invasiven Diagnostik sind daher weiterhin der 13 C-Harnstoff-Atemtest und der Stuhlantigentest [23, 24, 25]. Der 13 C-Harnstoff-Atemtest beruht in seinem Prinzip auf der hohen Ureaseaktivität von H. pylori. Durch die Urease wird ein oral zugeführter 13 C-Harnstoff, ein stabiles Isotop des Kohlenstoffs, hydrolysiert, wodurch Ammoniak (NH 3 ) und markiertes Kohlendioxid ( 13 CO 2 ) entsteht. In der Ausatmungsluft kann der Anteil des freigesetzten markierten Kohlendioxids entweder massenspektrometrisch oder über Infrarottechnik gemessen werden und zeigt im Falle seines Nachweises über einer bestimmten Schwellgrenze das Vorliegen der H. pylori-infektion an. Die Durchführung des Tests ist einfach, indem in der basalen Atemprobe und 30 Minuten nach Einnahme der P H. pylori-nachweis durch nicht-invasive und invasive Tests. P 13 C-Harnstoff-Atemtest und Stuhlantigentest sind die wichtigsten nicht-invasiven Tests. 45

8 Testmahlzeit eine 2. Atemprobe entnommen wird. Die Atemproben können auch in ein entsprechend ausgerüstetes Labor versandt werden. Unter allen verfügbaren Tests kann bei intakter Anatomie des oberen Gastrointestinaltrakts dieser Test heute als Referenztest angegeben werden. Er liegt in seiner Sensitivität und Spezifität bei über 90% und ist absolut vergleichbar mit dem endoskopiebasierten direkten Nachweisverfahren [26]. Für die Beurteilung des 13 C-Harnstoff-Atemtests ist es besonders wichtig, dass neben der Einhaltung des Abstands zur Eradikationstherapie (mindestens 4 Wochen) auch die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) mindestens 1 Woche, besser 14 Tage vor Durchführung des Tests, unterbrochen wird. PPI führen nicht nur zu einer Umverteilung der Bakteriendichte in den verschiedenen Magenabschnitten, sondern hemmen gleichzeitig auch die bakterielle Urease, wodurch es sehr leicht zu falsch negativen Testergebnissen kommen kann [25]. Die endoskopische Untersuchung erlaubt auch die kulturelle Anzüchtung aus Biopsien, die hinsichtlich Spezifität den Goldstandard darstellt, aber in der Routine lediglich dann gefordert ist, wenn eine Resistenztestung aufgrund einer erfolglosen Eradikationsbehandlung zwingend wird [27, 28]. Die Biopsate für den kulturellen Nachweis müssen in einem geeigneten Transportmedium in ein mikrobiologisches Labor gebracht werden. Die Anzüchtung dauert in der Regel 6 7 Tage, und für die Resistenzbestimmung kommt entweder ein Agardilutionstest oder ein E-Test infrage, wobei folgende Antibiotika berücksichtigt werden müssen: Clarithromycin, Metronidazol, Amoxicillin, Chinolone, Rifabutin und Tetracycline. P 13 C-Harnstoff-Atemtest: Abstand zu Eradikationstherapie und Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren beachten. P Anzüchtung des Keims aus Biopsien zur Resistenzbestimmung. Der H. pylori-antigennachweis im Stuhl 2 kommerziell erhältliche Stuhlantigentests haben eine ausreichende Sensitivität und Spezifität, sind jedoch auf ein Labor mit ELISA-Technik angewiesen [29]. Erste Ergebnisse eines laborunabhängigen Stuhlantigenschnelltests haben ergeben, dass die Sensitivität nicht an die der laborgestützten ELISA-Tests heranreicht. Somit kann der Stuhlantigenschnelltest im derzeitigen Entwicklungsstand noch nicht für die Praxis empfohlen werden [23]. Nicht-invasive Diagnostik (vorwiegend in der Praxis) Alle bisher entwickelten Schnelltests, die laborunabhängig ein Ergebnis in der klinischen Praxis oder sogar in der Eigenanwendung des Patienten liefern, beruhen auf immunologischen Tests. Bislang hat keiner dieser Tests im Blut, im Urin oder im Speichel die klinisch notwendige diagnostische Zuverlässigkeit zur Empfehlung für die klinische Praxis erreicht [23]. Invasive Diagnostik (beim Spezialisten) Die invasive Routinediagnostik beruht auf endoskopisch entnommenen Biopsien für den Ureaseschnelltest und die Histologie. Wegen des individuell sehr unterschiedlichen Säuresekretionsverhaltens und der daraus resultierenden unterschiedlichen Kolonisationsdichte empfiehlt es sich, immer Biopsien sowohl aus dem Magenantrum, ca. 3 5 cm präpylorisch und aus dem Magenkorpus, oberes Korpusdrittel, zu entnehmen (je 1 Biopsie für HUT, je 2 Biopsien für Histologie). Fällt in der klinischen Routine der Ureaseschnelltest positiv aus, ist eine Histologie nicht zwingend notwendig, es sei denn, die Biopsien wurden aus endoskopisch suspekten Läsionen entnommen, die einer weiteren histologischen Beurteilung bedürfen. Bei negativem Ureaseschnelltest empfiehlt es sich, eine histologische Untersuchung anzuschließen, da die Histologie eine höhere Sensitivität als der Ureaseschnelltest hat. Außerdem erhält man Informationen über die Aktivität der Gastritis oder über eventuelle Sonderformen. Die Färbung der histologischen Präparate erfolgt mit Hematoxylin-Eosin (HE), für den Keimnachweis eignen sich besonders die Warthin-Starry-Silberfärbung und GIEMSA- P Biopsien aus Magenantrum und -korpus: Helicobacter-Urease-Test (HUT) und Histologie. Beurteilung der Histologie nach dem Sydney-System. 46

9 Färbung. Die histologische Beurteilung erfolgt nach der updated Sydney-Klassifikation. Diese erlaubt neben dem Nachweis der H. pylori-infektion auch die Charakterisierung der Gastritis [6] (Abb. 3). Ätiologie Topographie Morphologie Abb. 3 Ätiologie Akute Gastritis Chronische Gastritis Spezielle Formen Graduierende Variable Entzündung Aktivität Atrophie Pathogenetische Assoziation -Pangastritis Intest. Metaplasie H. pylori -Antrumgastritis Korpusgastritis Nichtgraduierende Variable unspezifisch spezifisch Das Sydney-System Histologischer Teil Peptische Ulkusblutung und Gerinnungsstörung Bei der peptischen Ulkusblutung ist eine exakte H. pylori-diagnostik von besonderer Bedeutung, da nur durch Beseitigung der Infektion das Ulkusrezidiv und eine mögliche erneute Ulkusblutung vermieden werden kann. Es empfiehlt sich, bereits bei der initialen Endoskopie nach adäquater Blutstillung (70% der Ulkusblutungen stehen bereits spontan bei der Erstuntersuchung) Biopsien für einen Ureaseschnelltest und die Histologie zu entnehmen. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass der Ureaseschnelltest deutlich weniger sensitiv ist, wenn sich Blut im Magen findet [30, 31]. Andere konnten dies nicht bestätigen und fanden bei Patienten mit einer peptischen Ulkusblutung eine rasche Abnahme der Sensitivität aller direkten Methoden innerhalb weniger Tage nach Beginn der H. pylori-supprimierenden Therapie [31]. Bei Vorbehandlung mit einer säuresupprimierenden Therapie sollten auch Biopsien aus dem Magenfundus entnommen werden. Wenn Patienten mit peptischer Ulkusblutung unter Antikoagulation stehen, ist man auf nicht-invasive Tests angewiesen. Serologische Tests sind nicht ausreichend sensitiv und spezifisch. Es empfiehlt sich, einen Harnstoff-Atemtest oder einen Antigenstuhltest möglichst noch am Tag der Diagnose der peptischen Ulkusblutung durchzuführen. Auch der H. pylori-antigenstuhltest ist ab etwa dem 3. Tag nach einer Therapie mit H. pylori-supprimierenden Medikamenten nicht ausreichend sensitiv. Kontrolle über Therapieerfolg Wenn eine Pause aller H. pylori-supprimierenden Medikamente von mindestens 4 Wochen gewährleistet ist, sind alle direkten Tests in gleicher Weise wie in der prätherapeutischen Situation auch für die Therapiekontrolle geeignet. Am günstigsten erfolgt die Therapiekontrolle mit dem Atemtest oder dem Stuhltest [32]. Die endoskopische Überprüfung bleibt zwingend zum Malignitätsausschluss beim Magenulkus oder zur Überprüfung der Ulkusheilung nach einer Blutung. P Kontrolle des Therapieerfolgs: Atemtest, Stuhlantigentest. Endoskopie nach Ulkusblutung und bei Verdacht auf Malignität. Problemsituationen Zustand nach Magenteilresektion Verschiedene H. pylori-tests wurden bei Z. n. Billroth-I- oder -II-Resektion validiert. Da diese Zustände mit einer verminderten Säuresekretion einhergehen und zudem häufig mit einem vermehrten Gallereflux verbunden sind, zeigte sich hier erwartungsgemäß 47

10 eine deutlich verminderte Sensitivität der Tests. Der H. pylori-nachweis ist aber gerade auch in dieser Situation von Bedeutung, einerseits, wenn es zu rezidivierenden Ulzera im Anastomosenbereich kommt, andererseits wegen des erhöhten Risikos für das Magenkarzinom. Aufgrund der verminderten Säuresekretion empfiehlt es sich, Biopsien aus dem Fundus zu entnehmen, da hier noch das Maximum der verbliebenen Säuresekretion stattfindet. In jedem Fall sollte der Ureaseschnelltest durch eine histologische Untersuchung ergänzt werden. Ein Harnstoff-Atemtest erlaubt in dieser Situation keine verlässliche Aussage. Indikation zur Eradikation Test-and-Treat -Strategie für Patienten unter 45 Jahren (in der Allgemeinpraxis) Patienten unter 45 Jahren mit persistierenden dyspeptischen Beschwerden und ohne Alarmsymptome können mit einer Test-and-Treat-Strategie behandelt werden. Diese Strategie ist in vielen Studien als effektiv und sicher bestätigt [33, 34, 35]. Die Test-and- Treat-Strategie ist nicht indiziert, wenn Refluxsymptome überwiegen, wenn Patienten nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einnehmen. Bei Vorliegen von Alarmsymptomen müssen diese Patienten unabhängig vom Alter zur weiteren Abklärung endoskopiert werden. Alarmsymptome sind: unerklärter Gewichtsverlust, Dysphagie, wiederholtes Erbrechen, gastrointestinale Blutung oder Anämie, pathologische Befunde bei der körperlichen Untersuchung, Malabsorption, Begleiterkrankungen mit möglicher Beteiligung des Magen-Darm-Trakts. P Test-and-treat-Strategie bei Dyspepsie ohne Alarmsymptome. Die Diagnose der H. pylori-infektion wird bei dieser Strategie mit nicht-invasiven Methoden vorzugsweise durch einen 13 C-Harnstoff-Atemtest oder alternativ mittels H. pylori-antigennachweis im Stuhl gestellt. Wird eine H. pylori-infektion nachgewiesen, folgt eine Eradikationstherapie. Die Eradikationskontrolle mit einem der beiden nichtinvasiven Tests wird 4 Wochen nach Therapieende empfohlen. Mit der Test-and-Treat-Strategie kann ein großer Teil der Patienten einschließlich all derer mit peptischer Ulkuskrankheit zunächst erfolgreich von Allgemeinmedizinern oder Internisten behandelt werden. Jedoch muss man sich im Klaren darüber sein, dass sich ein Teil der Patienten trotz einer erfolgreichen H. pylori-eradikation erneut mit Beschwerden vorstellen wird. Solche Patienten oder Patienten, bei denen die Beschwerden oder die Infektion durch eine Eradikationstherapie nicht erfolgreich behandelt werden konnten, müssen weiter beim Gastroenterologen abgeklärt werden. Indikationen zur H. pylori-eradikation (beim Spezialisten) Patienten mit Oberbauchbeschwerden, die nicht die Kriterien für eine Test-and-Treat- Strategie erfüllen oder mit anderen Verdachtsdiagnosen im oberen Gastrointestinaltrakt, werden beim Spezialisten (Gastroenterologe, endoskopierender Internist) einer endoskopischen Abklärung unterzogen. Die Indikation zur H. pylori-eradikation erfolgt abhängig von der Diagnose. Entsprechend der großteils evidenzbasierten Kenntnis in der letzten Maastricht-Konsensuskonferenz [33] werden aktualisiert folgende Indikationen für eine Eradikationstherapie empfohlen (Tab. 3, Tab. 4): Eine H. pylori-eradikation ist dringend empfohlen P Indikation zur H. pylori-eradikation abhängig von der Diagnose. Tab. 3 bei Patienten mit peptischen Ulzera bei MALT-Lymphom des Magens bei atrophischer Gastritis nach Resektion eines Magenkarzinoms bei Angehörigen ersten Grades von Patienten mit Magenkarzinom auf Patientenwunsch nach Aufklärung über individualisierte Risiko-Nutzen- Analyse zur Eradikationstherapie 48

11 Eine H. pylori-eradikation ist sinnvoll Tab. 4 bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie vor einer Dauertherapie mit ASS oder NSAR bei Patienten mit Komplikationen (Blutung oder Ulzera) unter einer Dauertherapie mit ASS oder NSAR bei Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) unter Dauertherapie mit PPI bei Patienten mit idiopathischer Thrombozytopenie bei Patienten mit Eisenmangelanämie nach Ausschluss anderer Ursachen Peptische Ulkuskrankheit: Bei Patienten mit einer H. pylori-assoziierten peptischen Ulkuskrankheit mit und ohne Komplikationen sollte immer eine Eradikationstherapie durchgeführt werden. Hierbei ist es nicht relevant, ob aktuell Ulzera nachweisbar oder diese bereits abgeheilt sind. Durch die Eradikationstherapie wird die mit der H. pylori assoziierte Gastritis geheilt und Rezidiven mit Ulzera und deren Komplikationen vorgebeugt [3, 36]. MALT-Lymphom: Bei Patienten mit MALT-Lymphomen des Magens trifft die H. pylori- Eradikationstherapie den primären Trigger für die Proliferation der Lymphomzellen. Für das niedrigmaligne MALT-Lymphom ist inzwischen die H. pylori-eradikation die Therapie der Wahl. Durch die Eradikationstherapie können etwa 80% der MALT- Lymphompatienten geheilt werden [37]. Funktionelle Dyspepsie: Bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie führt eine H. pylori-eradikation bei einem kleinen Anteil zu einer andauernden Symptomverbesserung. In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass 12 Monate nach einer Eradikationstherapie 10% [38] mehr Patienten beschwerdefrei waren als in der Plazebokontrolle. Andere Therapien der funktionellen Dyspepsie, einschließlich der Dauertherapie mit Säureblockern oder antinociceptiven Medikamenten, erreichen ebenfalls nur ein Ansprechen von etwa 10% gegenüber Plazebo-behandelten Patienten [34]. Vorteil der H. pylori-eradikation gegenüber den anderen Therapieformen ist, dass durch die Eradikationstherapie auch der entscheidende Risikofaktor für die Entstehung von peptischen Ulzera, der atrophischen Gastritis und des Magenkarzinoms beseitigt wird. Eine Eradikationstherapie wird deshalb bei der funktionellen Dyspepsie als erster Schritt empfohlen. H. pylori und NSAR/ASS: H. pylori und NSAR/ASS sind unabhängige Risikofaktoren für die Entstehung der peptischen Ulkuskrankheit oder Ulkusblutungen, aber mit sich verstärkendem Risiko, wenn sie gemeinsam vorkommen [39]. Eine H. pylori-eradikation vor einer Therapie mit NSAR oder ASS reduziert das Risiko für die Entstehung von peptischen Ulzera oder dyspeptischen Beschwerden [40] und ist deshalb sinnvoll. Allerdings kann die Eradikationstherapie nicht die Heilung von gastralen oder duodenalen Ulzera bei Patienten beschleunigen, die eine Therapie mit Säueblockern erhalten, wenn diese weiter NSAR einnehmen. Bei Patienten, die Ulzera unter einer niedrig dosierten ASS-Therapie entwickeln, wird eine H. pylori-testung empfohlen. Bei Hochrisikopatienten ist allerdings die H. pylori-eradikation allein nicht ausreichend, um wiederholte Ulkusblutungen zu verhindern. Für diese Patienten ist eine Dauertherapie mit PPI zusätzlich angezeigt. H. pylori und GERD: H. pylori hat keinen relevanten Effekt auf den Verlauf der GERD. Patienten, die eine Langzeittherapie mit PPI brauchen, sollen einer Eradikationstherapie zugeführt werden [33]. H. pylori und extraalimentäre Erkrankungen: H. pylori kann zur Aktivierung von Thrombozyten beitragen. Es gibt daher einen möglichen Kausalzusammenhang mit der Entstehung der idiopathischen Thrombozytopenie [41]. Mehrere Studien konnten zeigen, dass es durch eine H. pylori-eradikation zu einer signifikanten Reduktion der Thrombozytenaktivierung kommt. Bei einem Teil der Patienten mit idiopathischer Thrombozytopenie kommt es nach einer Eradikationstherapie zu einem signifikanten Anstieg der Thrombozytenzahlen [42, 43]. Eine Eradikationstherapie wird deshalb empfohlen. Eine weitere Indikation stellt ein nicht erklärbarer Eisenmangel dar. Bei H. pylori-positiven Kindern und Erwachsenen mit Eisenmangelanämie unklarer Ursache kann mittels der Eradikation die durch den Keim gestörte Eisenresorption wieder 49

12 normalisiert werden [44, 45]. Viele weitere Zusammenhänge zwischen verschiedenen Erkrankungen und der H. pylori-infektion wurden in den letzten Jahren in unkontrollierten klinischen Studien beschrieben, haben jedoch nicht den Grad ausreichender wissenschaftlicher Evidenz erreicht. Eine Empfehlung zur Eradikation kann deshalb hier nicht abgeleitet werden [33]. Magenkarzinomprävention: Obwohl H. pylori seit 1994 von der WHO zum definitiven Karzinogen erklärt wurde, kann derzeit eine generelle Empfehlung zur H. pylori- Eradikation mit dem Ziel der Prävention der Karzinomentstehung noch nicht ausgesprochen werden. Es gilt Risiken und Nutzen einer Eradikationstherapie gegeneinander abzuwägen. Auch gesundheitsökonomische Aspekte sind zu berücksichtigen. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand wird maximal etwa 1% aller Menschen, die mit Helicobacter infiziert sind, ein Magenkarzinom entwickeln. Würde jede H. pylori-infektion zur Vorbeugung von Magenkarzinomen behandelt, müssten folglich 100 Patienten therapiert werden, um ein Karzinom zu verhindern. Die Evidenz, dass die H. pylori- Infektion der Hauptrisikofaktor in der Pathogenese des Magenkarzinoms ist, ist in den letzten Jahren enorm angewachsen. Neben epidemiologischen, histomorphologischen, biologischen und molekulargenetischen Hinweisen konnte in einzelnen klinischen Studien gezeigt werden, dass durch H. pylori-eradikation die Entstehung des Magenkarzinoms verhindert werden kann [46]. Neben dem Risiko der Karzinomentstehung ist die atrophische Gastritis auch mit einer Vitamin-B 12 -Mangelanämie (perniziöse Anämie) und vom Grad der Atrophie abhängig mit erhöhten Homocysteinspiegeln assoziiert. Die H. pylori-eradikation ist bei Nachweis einer atrophischen Gastritis immer indiziert. Bei Patienten nach Resektion eines Magenkarzinoms sollte ebenfalls eine Eradikation erfolgen. Auch Verwandte ersten Grades eines an Magenkarzinom erkrankten Patienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Magenkarzinoms und sollten einer H. pylori- Eradikationstherapie zugeführt werden. Therapie der H. pylori-infektion Die Behandlung der H. pylori-infektion erfolgt heute primär durch eine sogenannte Dreifachtherapie, die aus einem potenten Säuresekretionshemmer (PPI) und 2 Antibiotika in der bevorzugten Kombination von Clarithromycin mit Amoxcillin oder von Clarithromycin mit Metronidazol besteht. Die Therapiedauer ist bei Erstanwendung dieser Behandlung in der Regel 7 Tage. Die Kombination von Säurehemmung und Antibiotika beruht auf der Notwendigkeit, den ph-wert über 5 anzuheben, um die Bioverfügbarkeit der Antibiotika (Clarithromycin und Amoxicillin) zu gewährleisten [47]. Die Säuresuppression führt außerdem zu einer erhöhten lokalen Konzentration der Antibiotika, u. a. durch die Reduktion des sezernierten Magensaftvolumens. Zwar haben PPI in vivo als Monotherapie und in der üblicherweise eingesetzten Dosis keine direkte Wirkung auf den Keim, allerdings verfügen PPI in vitro bei entsprechender Konzentration über einen direkten bakteriziden Effekt, sodass ein direkter Synergismus mit den Antibiotika auch in vivo nicht auszuschließen ist. Bei adäquater Anwendung der Therapie erlaubt die derzeitige Dreifachtherapie, einen Behandlungserfolg bei etwa 90% der infizierten Patienten zu erzielen [47]. Die wichtigsten Gründe für ein Therapieversagen liegen zum einen in der ungenügenden Compliance der Patienten und zum anderen in der Antibiotika-Resistenz. Für die ungenügende Compliance sind unerwünschte Nebenwirkungen der Antibiotika und eine unzureichende Aufklärung der Patienten die wesentlichen Gründe. Die Verfügbarkeit von speziellen Kombinationspackungen kann dem Problem der Compliance Abhilfe leisten. Die Aufklärung über mögliche unerwünschte Nebenwirkungen ist ebenfalls eine wichtige Maßnahme, damit der Patient nicht frühzeitig von selbst die Behandlung beendet. Bei den Nebenwirkungen muss auf die Amoxicillin-assoziierte Diarrhö hingewiesen werden. Nur in seltenen Fällen mit schweren Diarrhöen sollte eine Abklärung auf eine pseudomembranöse Colitis erfolgen. Bei Metronidazol und Makroliden treten in erster Linie Geschmacksstörungen auf, die allerdings nach Absetzen der Therapie auch rasch wieder abklingen. Auf Alkohol muss bei Einnahme von Metronidazol wegen des bekannten Antabuse -Effekts komplett verzichtet werden. Allergien können prinzipiell bei allen verwendeten Antibiotika beobachtet werden, am häufigsten sind sie jedoch bei Amoxicillin. P Behandlung der H. pylori-infektion durch Dreifachtherapie: Protonenpumpeninhibitor plus 2 Antibiotika. 50

13 Die Antibiotika-Resistenz ist die wichtigste Ursache für das Therapieversagen. Aus diesem Grund ist es notwendig, dass man für die Empfehlung der Primärtherapie Kenntnis zur primären Resistenzlage in den verschiedenen Regionen hat. In Deutschland liegt die Clarithromycin-Resistenz beim Erwachsenen bei etwa 4% [48, 49]. Aus diesem Grund ist die Kombination von PPI in Standarddosis 2 x täglich, Clarithromycin 2 x 500 mg und Amoxicillin 2 x 1000 mg pro Tag als Primärtherapie empfohlen. Trotz der relativ hohen Metronidazol-Resistenz, die bei etwa 30% liegt, kann auch die Kombination PPI in Standarddosis 2 x täglich, Clarithromycin 2 x 500 mg und Metronidazol 2 x 400 mg pro Tag weiter als Erstlinienoption mitgeführt werden, da durch den Synergismus der Substanzen trotz dieser Resistenzlage ebenfalls noch ein Behandlungserfolg von nahezu 90% erwartet werden kann. P Bei adäquater Therapie Behandlungserfolg in etwa 90%. Antibiotika-Resistenz ist wichtigste Ursache für Therapieversagen. Andere mögliche negative Einflüsse auf den Therapieerfolg haben das Ausmaß der Metabolisierung von PPI durch das polymorphe Enzym Cytochrom P450 2C19 bei Patienten. Sogenannte rasche Metabolisierer haben einen geringeren säurehemmenden Effekt des PPI, und dies führt zu einem schlechteren Eradikationserfolg [47]. Patienten im höheren Alter und bei eingeschränkter Nierenfunktion haben bei gleicher Dosierung höhere Serumspiegel, was wiederum zu einer Verstärkung des Effekts dieser Medikamente führt. Ein weiterer wichtiger Faktor für den Behandlungserfolg ist auch die mit der H. pylori-infektion assoziierte Krankheitsmanifestation. So sprechen Patienten mit einer funktionellen Dyspepsie schlechter auf die Behandlung an als Patienten mit einer Ulkuserkrankung oder Patienten mit einem MALT-Lymphom [50]. Auch Virulenzfaktoren des Keims, wie das CagA spielen im Eradikationsergebnis eine gewisse Rolle. So ist gezeigt worden, dass insbesondere bei der früher häufig verwendeten Zweifachtherapie CagA-negative Stämme schwieriger zu therapieren sind [50]. Bei einem Therapieversagen wird eine 1-wöchige Vierfachtherapie (PPI-Bismut-Tetracyclin-Metronidazol) empfohlen. Eine weitere Therapie bei erneutem Versagen sollte jedoch obligat resistenzgesteuert erfolgen (Anzüchtung vor Ort oder Versand in ein Speziallabor via Portagerm-Transportmedium). Falls keine Makrolid-Resistenz vorliegt, kann nach erfolgloser Vorbehandlung ggf. erneut mit PPI-Amoxicillin-Clarithromycin therapiert werden. Dann wird allerdings eine längere Therapiedauer von Tagen empfohlen. Alternativ kann eine PPI-Amoxicillin-Hochdosiskombination (PPI in 3 x täglich doppelter Standarddosis, Amoxicillin 3 x 1 g) 2 Wochen lang oder eine PPI-Amoxicillin-Rifabutin-Kombination für 1 2 zwei Wochen ins Auge gefasst werden. Die Erfolgsraten liegen um 70 80%. In Deutschland nicht verfügbar ist eine wirksame Kombination mit PPI-Bismut-Tetracyclin-Furazolidon. Das letzt genannte Antibiotikum muss über die internationale Apotheke bezogen werden. PPI-Amoxicillin-Levofloxacin wurde noch nicht in großem Umfang getestet, kann aber ebenso erwogen werden [50]. Zu beachten ist auch hier eine stetige Zunahme der Fluorchinolon-Resistenz (aktuell etwa 10%). Alle Drittlinientherapien (d. h. nach zweimaligem Versagen) sollten nach Möglichkeit dem Spezialisten überlassen bleiben, um unnötige weitere Fehltherapien zu vermeiden. Die Behandlung der H. pylori-infektion gestaltet sich unabhängig von dem assoziierten Krankheitsbild. Das unkomplizierte Ulcus duodeni bedarf deshalb ebenfalls nur einer 7-tägigen Therapie mit dem Eradikationsschema und keiner darüber hinausgehenden Weiterbehandlung mit einem PPI. Im Gegensatz dazu ist die Weiterführung einer PPI-Therapie bei einem Ulcus ventriculi über die 7 Tage hinaus empfohlen, weil die Abheilung des Geschwürs sich andernfalls verzögert. Beim MALT-Lymphom ist eine über die Eradikationstherapie hinausgehende Begleittherapie nicht erforderlich. P Nach Therapieversagen Vierfachtherapie anwenden. P Behandlung der H. pylori-infektion unabhängig von dem assoziierten Krankheitsbild. Der Eradikationserfolg soll in jedem Fall frühestens 4 Wochen nach Beendigung der Eradikationstherapie durch eine adäquate Diagnostik mittels Atemtest oder Stuhlantigentest überprüft werden. Nur beim Magenulkus und MALT-Lymphom im Frühstadium müssen endoskopische Kontrolluntersuchungen im Follow-up der Patienten miteingesetzt werden, da es neben der erfolgreichen Eradikation auch zu prüfen gilt, ob neoplastische Veränderungen vorliegen. 51

14 Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Warren JR, Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis (letter). Lancet 1983; 321: Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; 323: Malfertheiner P, Knippig C, Classen M. Ulkus. In: Classen, Diehl, Kochsiek (Hrsg.): Innere Medizin, Urban & Fischer Füeßl HS. Helicobacter pylori: Extraintestinale Krankheitsmanifestationen. In: Malfertheiner (Hrsg.): Helicobacter pylori Von der Grundlage zur Therapie. Georg Thieme Verlag, 3. Auflage, 2000: Malfertheiner P, Sipponen P, Naumann M, Moayyedi P, Megraud F, Xiao SD, Sugano K, Nyren O, Lejondal H. pylori-gastric Cancer Task Force. Helicobacter pylori eradication has the potential to prevent gastric cancer: a state-of-the-art critique. Am J Gastroenterol 2005; 100: Stolte M. Morphologie der H. pylori-gastritis. In: Malfertheiner (Hrsg.): Helicobacter pylori Von der Grundlage zur Therapie. Georg Thieme Verlag, 3. Auflage, 2000: Covacci A, Telford JL, Del Giudice G, Parsonnet J, Rappuoli R. Helicobacter pylori virulence and genetic geography. Science 1999; 284: Handa O, Naito Y, Yoshikawa T. CagA protein of Helicobacter pylori: A hijacker of gastric epithelial cell signalling. Biochem Pharmacol 2006; 73: Amedei A, Cappon A, Codolo G, Cabrelle A, Polenghi A, Benagiano M, Tasca E, Azzurri A, D Elios MM, Del Prete G, de Bernard M. The neutrophil-activating protein of Helicobacter pylori promotes Th1 immune responses. J Clin Invest 2006; 116: Suerbaum S. Bakterielle Physiologie und Virulenzfaktoren. In: Malfertheiner (Hrsg.): Helicobacter pylori Von der Grundlage zur Therapie. Georg Thieme Verlag, 3. Auflage, 2000: El-Omar EM, Rabkin CS, Gammon MD, Vaughan TL, Risch HA, Schoenberg JB, Stanford JL, Mayne ST, Goedert J, Blot WJ, Fraumeni JF Jr, Chow WH. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphism. Gastroenterology 2003; 124: Rothenbacher D, Brenner H. Burden of Helicobacter pylori and H.-pylori-related diseases in developed countries: recent developments and future implications. Microbes Infect 2003; 5: Heuberger F, Pantoflickova D, Gassner M, Oneta C, Grehn M, Blum AL, Dorta G. Helicobacter pylori infection in Swiss adolescents. Prevalence and risk factors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:

15 14 Grimm W, Fischbach W. Helicobacter pylori infection in children and juveniles: an epidemiological study on prevalence, socio-economic factors and symptoms. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: Literatur 15 Glynn MK, Friedman CR, Gold BD, Khanna B, Hutwagner L, Iihoshi N, Revollo C, Quick R. Seroincidence of Helicobacter pylori infection in a cohort of rural Bolivian children: acquisition and analysis of possible risk factors. Clin Infect Dis 2002; 35: Mitchell HM, Hu P, Chi Y, Chen MH, Li YY, Hazell SL. A low rate of reinfection following effective therapy against Helicobacter pylori in a developing nation (China). Gastroenterology 1998; 114: Knippig C, Arand F., Leodolter A., Nilius M., Bayerdörffer E., Klein U., Malfertheiner P. Prevalence of H. pylori infection in family members of H. pylori positive patients and its influence on the reinfection rate after successful eradication therapy: a two-years follow-up. Z Gastroenterol 2002; 40: Dore MP, Osato MS, Malaty HM, Graham DY. Characterization of a culture method to recover Helicobacter pylori from the feces of infected patients. Helicobacter 2000; 5: Leodolter A, Wolle K, Malfertheiner P. Current standards in the diagnosis of Helicobacter pylori infection. Dig Dis 2001; 19: Malaty HM, Nyren O. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2003; 8: Melo ETC, Lopes EPA, Almeida JR, Albuquerque MFPM, Moura IMFPB. Seroprevalence of Helicobacter pylori antibodies in medical students and residents in Recife, Brazil. J Clin Gastroenterol 2003; 36: Triantafillidis JK, Gikas A, Hyphantis T, Cheracakis P, Rokkas T, Konstantellou E, Antoniou A, Mallas H, Androulakis G. Helicobacter pylori infection in hospital workers over a 5-year period. Correlation with demographic and clinical parameters. J Gastroenterol 2002; 37: Ricci C, Holton J, Vaira D. Diagnosis of Helicobacter pylori: Invasive and non-invasive tests. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007; 21: Leodolter A, Dominguez-Munoz JE, von Arnim U, Kahl S, Peitz U, Malfertheiner P. Validity of a modified 13 C-urea breath test for pre- and posttreatment diagnosis of Helicobacter pylori infection in the routine clinical setting. Am J Gastroenterol 1999; 94: Malfertheiner P. 13 C-urea breath test: further modification towards an unrestricted use. Digestion 2005; 71:

16 26 Gisbert JP, Pajares JM. C-urea test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection a critical review. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: Literatur 27 Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: Glupczynski Y, Megraud F, Lopez-Brea M, Andersen LP. European multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20: Makristathis A, Barousch W, Pasching E, Binder C, Kuderna C, Apfalter P, Rotter ML, Hirschl AM. Two enzyme immunoassays and PCR for detection of Helicobacter pylori in stool specimens from pediatric patients before and after eradication therapy. J Clin Microbiol 2000; 38: Schilling D, Demel A, Adamek HE, Nusse T, Weidmann E, Riemann JF. A negative rapid urease test is unreliable for exclusion of Helicobacter pylori infection during acute phase of ulcer bleeding. A prospective case control study. Dig Liver Dis 2003; 35: Peitz U, Leodolter A, Wex T, Schutze D, Wolle K, Welte T, Gunther T, Schmidt U, Malfertheiner P. Diagnostics of Helicobacter pylori infection in patients with peptic ulcer bleeding. Z Gastroenterol 2004; 42: Perri F, Manes G, Neri M, Vaira D, Nardone G. Helicobacter pylori antigen stool test and 13 C-urea breath test in patients after eradication treatments. Am J Gastroenterol 2002; 97: Malfertheiner P, Megraud F, O Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, Hunt R, Rokkas T, Vakil N, Kuipers EJ. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: Moayyedi P, Deeks J, Talley NJ, Delaney B, Forman D. An update of the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in nonulcer dyspepsia: resolving the discrepancy between systematic reviews. Am J Gastroenterol 2003; 98: Spiegel BM, Vakil NB, Ofman JJ. Dyspepsia management in primary care: a decision analysis of competing strategies. Gastroenterology 2002; 122: Malfertheiner P, Bellutti M. Ulkuskrankheit. Klinische Bewertung Internist 2006; 47:

17 37 Fischbach W, Dragosics B, Kolve-Goebeler ME, Ohmann C, Greiner A, Yang Q, Bohm S, Verreet P, Horstmann O, Busch M, Duhmke E, Muller-Hermelink HK, Wilms K, Allinger S, Bauer P, Bauer S, Bender A, Brandstatter G, Chott A, Dittrich C, Erhart K, Eysselt D, Ellersdorfer H, Ferlitsch A, Fridrik MA, Gartner A, Hausmaninger M, Hinterberger W, Hugel K, Ilsinger P, Jonaus K, Judmaier G, Karner J, Kerstan E, Knoflach P, Lenz K, Kandutsch A, Lobmeyer M, Michlmeier H, Mach H, Marosi C, Ohlinger W, Oprean H, Pointer H, Pont J, Salabon H, Samec HJ, Ulsperger A, Wimmer A, Wewalka F. Primary gastric B-cell lymphoma: results of a prospective multicenter study. The German-Austrian Gastrointestinal Lymphoma Study group. Gastroenterology 2000; 119: Literatur 38 Moayyedi P, Soo S, Deeks J, Forman D, Mason J, Innes M, Delaney B. Systematic review and economic evaluation of Helicobacter pylori eradication treatment for non-ulcer dyspepsia. Dyspepsia Review Group. BMJ 2000; 321: Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease: a meta-analysis. Lancet 2002; 359: Vergara M, Catalan M, Gisbert JP, Calvet X. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: Chan FK, Chung SC, Suen BY, Lee YT, Leung WK, Leung VK, Wu JC, Lau JY, Hui Y, Lai MS, Chan HL, Sung JJ. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001; 344: Franchini M, Veneri D. Helicobacter pylori-associated immune thrombocytopenia. Platelets 2006; 17: Fujimura K, Kuwana M, Kurata Y, Imamura M, Harada H, Sakamaki H, Teramura M, Koda K, Nomura S, Sugihara S, Shimomura T, Fujimoto TT, Oyashiki K, Ikeda Y. Is eradication therapy useful as the first line of treatment in Helicobacter pyloripositive idiopathic thrombocytopenic purpura? Analysis of 207 eradicated chronic ITP cases in Japan. Int J Hematol 2005; 81: DuBois S, Kearney DJ. Iron-deficiency anemia and Helicobacter pylori infection: a review of the evidence. Am J Gastroenterol 2005; 100: Annibale B, Marignani M, Monarca B, Antonelli G, Marcheggiano A, Martino G, Mandelli F, Caprilli R, Delle Fave G. Reversal of iron deficiency anemia after Helicobacter pylori eradication in patients with asymptomatic gastritis. Ann Intern Med 1999; 131: Malfertheiner P, Fry LC, Mönkemüller K. Can gastric cancer be prevented by Helicobacter pylori eradication? Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20: