30 Jahre Helicobacter pylori

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1 30 Jahre Helicobacter pylori Vor etwa 30 Jahren wurde das Bakterium Helicobacter pylori entdeckt. Seit jeher hat sich viel in der Forschung getan: ein Update zur Epidemiologie, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie. DTKUTOO Fotolia Eswirdgeschätzt,dassweltweitca.50%allerMenschen mit H.pylori infiziert sind[1]. Die Übertragung geht meist im Kleinkindalter vonstatten. So bleibt die einmal erworbene Infektion ohne Therapie häufig bis ins hohe Lebensalter erhalten, was erklärt, warum die heute jährigen zu über 50%, die heute jährigen Menschen deutlich unter 50% infiziert sind(sogenannter Kohorteneffekt). Als Risikofaktor für die ÜbertragungvonMenschzuMenschgiltindenwestlichenLändern der direkte("oro-orale") Kontakt, in Entwicklungsländern sind auch andere Wege möglich("fäkal-oral"). Die Prävalenz von H.pylori beträgt in Mitteleuropa aktuell zwischen 5%(Kinder) und 25 40%(Erwachsene). Sie liegt deutlich höher bei Migranten(35 85%). Da die sozialen und hygienischen Lebensbedingungen(= Zahl der Neuinfektionen) sich über die Jahrzehnte in den westlichen Ländern kontinuierlich verbessert haben, nimmt die Durchseuchung der Gesamt-Bevölkerung gleichermassen ab. Als Folge nimmt die altersspezifische Mortalität sowohl des Magen-Ca als auch des peptischen Ulkus ab. Symptome - Krankheitsmanifestationen Klinische Symptome wie Oberbauchdruck, Völlegefühl,(Nüchtern-) Schmerz, Übelkeit, Schwindel sind unspezifisch. Sie können hinsichtlich der Ursache bei der H.pylori Infektion, aber ebenso bei Stress, Einnahme von gastroduodenal-toxischen Medikamenten wie Aspirin (ASS) oder nicht-steroidalen Antirheumatika(NSAR) vorkommen. Eine sichere klinische Unterscheidung hinsichtlich Schweregrad ist zwischen Reizdarm, erosiver Gastritis oder Ulkusleiden ebenso wenig möglich. Die Ulkusblutung durch H.pylori unterscheidet sich klinisch nicht von der durch ASS/NSAR oder anderen Ursachen. Ca. 20% der Infizierten entwickeln im Laufe Ihres Lebens einulkusleiden,jenachregionauch1 2%einMagen- Carcinom(Ca) oder MALT Lymphom[1]. Anamnestisch TOPTHEMA: DZKF

2 TOPTHEMA wegweisend kann jedoch die Patientenangabe sein, dass in der Familie ein Magen-Ca oder gehäuft eine Ulkuskrankheit vorkommt. Die übrigen Infizierten haben häufig nur geringe Beschwerden ohne endoskopisch sichtbare Läsionen("Funktionelle Dyspepsie NUD bzw. Reizmagen) oder sind komplett asymptomatisch. Für die Beurteilung des Magen-Ca Risikos ist der Gastritis-Typ entscheidend, gleichfalls ob es zur Entwicklung eines Magen-/ oder Duodenalulkus kommt(abb. 1). Generell gilt, dass jedes gastroduodenale Ulkus/Magen-Ca bis zum Beweis des Gegenteils verdächtig auf eine H.pylori Infektion bleibt. Diagnostik Die klinische Situation bestimmt die Auswahl der zur Abklärung erforderlichen Tests[1, 2].In Frage dafür kommen: UreasebasierterAtemtest(UBT) Stuhl-Antigentest(SAT) Ureaseschnelltest(HUT)und/oderHistologie(HISTO) KlassischeKulturmitphänotypischer-/oderPCRmit genotypischer Resistenzbestimmung Serologie(incl.Immunoblot) Primärer Nachweis: Bis auf die Serologie können alle o. g. Teste zum Einsatz kommen, die Spezifität liegt > 95%. Mit Ausnahme der mikrobiologischen Kultur beträgt die Sensitivität(ohne verfälschende Faktoren s.u.)beica.90%,einpositivertestreichtzumnachweis der Infektion. Damit stehen durchweg einfache anzuwendende und zuverlässige Tests zur Verfügung. Wenn aus klinischer Indikation eine Ösophago-Gastro-Duodenoskopie(OEGD) erfolgen muss, wird man sich auf die bioptischen Tests(HUT und Histologie, ggf. PCR/Kultur) verlassen; soll wegen eher blander Beschwerden nur ein Screening auf H.pylori erfolgen, wird man den Stuhltest oder Atemtest(äquieffektiv) anwenden, die Patientenpräferenz liegt in der Regel beim Stuhltest. Bakterielle Virulenzfaktoren Corpus- Prädominanter Typ bzw. Pangastritis: Säurereduktion Ulkus ventrikuli MALT-Lymphom Magen-CA Wirts- Immunreaktion Klinischer Outcome Abb. 1: Pathophysiologie der H.pylori Infektion. Exogene Faktoren Antrum Prädominanter Typ: Säurehypersekretion Ulkus duodeni Therapieplanung incl. Resistenzbestimmung: Dies war bis vor kurzem die Domäne der mikrobiologischen Kultur. Aufgrund des umständlichen Transportverfahrens, der langen Anzucht und phänotypischen Resistenztestung(2 3 Wochen) und zahlreicher Störfaktoren beträgtdieanzuchtratejenachlabornurumdie70%. Hier hat die PCR mit genomischem Test auf Makrolid-/ und Fluorochinolonresistenz einen klaren Vorteil: Die Bestimmung kann auch aus z. T. bereits abgestorbenen Bakterien erfolgen und liegt theoretisch Stunden nach Entnahme der Biopsie vor. Die Genauigkeit der Resistenzbestimmung entspricht der Kultur. Einziger Nachteil: Resistenzanalysen für andere Antibiotika(wie z. B. Metronidazol, Rifabutin) sind mit dem direkten genomisch basierten Test nicht möglich. Kombi Primär- Indikation Rezidiv- Indikation Dauer [Tage] PPI Amoxicillin [A] Clarithromycin [C] PPI-AC X (X) 7 2x 2x1 g 2x500 mg Levofloxacin [L] Metronidazol [M] PPI-CM X x 2x mg 2x400 mg PPI-ACM X X 7 2x 2x1 g 2x mg 2x400 mg PPI-AL (X) X 10 2x 2x1 g 1x500 mg Tetracylin [T] Bismuth [B] (X) X 10 2x 4x375 mg 4x375 mg 4x420 mg PPI-A (X) 14 3x 3x1 g Rifabutin [R] PPI-AR X 10 2x 2x1 g 2x150 mg PPI-AM (X) x 3x1 g 3x400 mg Erläuterungen: Standarddosen Protonenpumpenblocker [PPI]: Omeprazol/Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg, Pantoprazol 40 mg, Rabeprazol 20 mg Indikationen: X = Bevorzugtes Regime; (X) = Mögliches Regime Dauer: gemeint ist eine Mindestdauer, diese kann je nach Vorliegen von klinischen Risikofaktoren verlängert werden (s. Abb. 1) Alle Medikamente: je nach pharmazeutischem Hersteller können die Dosen variieren (z. B. Metronidazol 400 oder 500 mg Einzeldosis) PPI-ACM: Varianten gibt es als concomitant (= alle Medikamente werden zusammen gegeben), als sequential (PPI-A in der 1. Hälfte, PPI-CM in der 2. Hälfte, also je 5 7 Tage), neuerdings auch als hybrid (PPI-A in der 1. Hälfte, PPI-ACM in der 2. Hälfte, also je 5 7 Tage) : hier gibt es mit Pylera nur noch ein in der EU zugelassenes Bismuthpräparat, die Dosierungen ergeben sich aus der Zulassungsinformation des Herstellers, andere Dosierungen sind möglich, bedürfen jedoch eines aufwendigen Einzelimportes Abb. 2: Etabliertes Therapieregime gemäss DGVS Leitlinie [1]. 28 DZKF TOPTHEMA:

3 Eradikationskontrolle: Dies ist die Domäne des Stuhlantigentests(oder Atemtests). Falls aus klinischer Indikation z. B. eine Magenulkusabheilung endoskopisch kontrolliert werden muss, können natürlich ebenso die bioptischen Tests zur Anwendung kommen, es müssen dann aber alle Tests negativ ausfallen, damit von einer erfolgreichen Eradikation gesprochen werden kann. Sondersituationen: Bei Magen-Malignomen(Ca, MALT-Lymphom) mit negativem H.pylori Nachweis mit den üblichen Methoden kann die Durchführung einer Serologie Sinn machen. Unbedingt zu beachtende Störfaktoren: Während es kaum falsch positive Tests gibt, kann der H.pylori Nachweis bei Nichtbeachtung folgender Störfaktoren falsch negativ ausfallen: EinnahmevonProtonenpumpenblockern(PPI)oder Antibiotika(bereits über mehr als 3 5 Tage!) führen zu ca. 80% falsch negativem Testergebnis, deshalb unbedingt den PPI mindestens 1(besser 2) bzw. das Antibiotikum mindestens 2(besser 4) Wochen vor der Testdurchführung absetzen. H-2 Blocker oder Sucralfat stören in der Regel kaum und können alternativ als"brückentherapie" gegeben werden. unzureichendeanzahlanbiopsienbeihutundhistologie je1ausdemmagenantrumund-corpusfür HUTundje1(besser2)fürHistologie AbnahmejedwedenTestsbeiakutergastrointestinaler Blutung nochmalige Kontrolle im Intervall AtemtestoderStuhltestbeiteilreseziertemMagen (auch z. T. bei Magenentleerungsstörung) hier ist der bioptische Test zu bevorzugen Behandlung der H.pylori-Infektion Mit der H. Pylori Infektion assoziierte Krankheitsbilder [1] Eine Übersicht hierzu ergibt Tabelle 1. An der Erkenntnis, dass die Eradikation die Ulkusabheilung beschleunigt (NNTvon6fürGUundNNTvon5fürDU)unddasUlkusrezidivverhindert(NNTvon3fürGUundNNTvon2für DU), hat sich nichts geändert. Umstritten blieb der Nutzen vor allem für die Prävention des Magen-Ca bzw. MALT und der NUD-Therapie. Ursächliche Faktoren für ein Therapieversagen [2] Antibiotikaresistenz(mitAbstandamwichtigsten: Risikodifferenz absolut ca %, entsprechend NNT 2 5); meist aufgrund von früher stattgehabten Antibiotikatherapien wegen anderer Infekte(z. B. Lunge, Harnwege, gynäkologisch) TherapiedauerbeiTripleregimen CYP2C19Wild-typStatusbeientsprechendmetabolisierten PPI s wie Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol(nicht Esomeprazol, Rabeprazol) Rauchen jungesalter(unter50 60Jahren) NUD(nichtUlkuskrankheit) CagAToxinnegativeStämme mangelndecompliancewegennebenwirkungen (variiert je nach Regime, Probiotika können die Verträglichkeit verbessern) Für alle diese klinischen bzw. pharmakologischen Einflussfaktoren gilt eine absolute Risikodifferenz von 8 12%(entsprechend einer NNT von ca. 10). Empfehlungen für eine Resistenztestung [2, 3] obligateh.pyloriresistenztestungnachein-/mehrmaligem Therapieversagen notwendig fakultativvorersttherapie,wennpositiveallergiesituation, Vorhandensein von o.g. klinischen Risikofaktoren, häufige antibiotische Vortherapien sonst keine Resistenztestung notwendig(kosten-nutzen Abwägung) Therapieregime (Abb. 2) Erstlinien-/ bzw. Primärtherapie: Mit Einführung der einwöchigen Tripeltherapien zu Beginn der 1990er Jahre wurden diese in den meisten westlichen Ländern zum Standard für die Primärtherapie erklärt. Grundlage für Starke kausale Assoziation = zwingende Therapieindikation Ulkuskrankheit PUD (floride oder stattgehabte ebenso egal wie Lokalisation) gastrales Marginalzonen-B-Zell (Typ MALT-) Lymphom Status nach Magenteilresektion wegen Ulkus oder Carcinom Erstgradige Verwandte von Magen-Ca- Patienten sogenannte Risikogastritis (atrophische Gastritis, Magencorpus-prädominante Gastritis), unabhängig von Beschwerden Wahrscheinliche kausale Assoziation = fakultative Therapieindikation ASS/NSAR Co-Medikation Funktionelle Dyspepsie NUD (Reizmagen), in der Regel antrumprädominant Eisenmangelanämie nach Ausschluss anderer Ursachen idiopathische thrombozytopenische Purpura lymphozytäre Gastritis Morbus Menetrier Fehlende kausale Assoziation = Einzelfallentscheidung, in der Regel keine Therapieindikation Antrum-prädominante, asymptomatische ( blande ) Gastritis alleiniger Patientenwunsch oder positive Serologie ohne Klinik Tab. 1: Mit der HP-Infektion assoziierte Krankheitsbilder, gruppiert nach Therapieindikationen bzw. kausalem Zusammenhang [1]. TOPTHEMA: DZKF

4 TOPTHEMA Medikamentenallergie oder vormals häufig Antibiotika? Resistenz-/Allergiebasierte Therapieauswahl* (ggf. zusätzlich längere Therapiedauer falls klinische Risikofaktoren vorhanden) Geringe Compliance oder erhöhte Nebenwirkungsrate wahrscheinlich? (5-) 7 tägige Concomitant Quadrupeltherapie ± zusammen mit Probiotika Abb. 3: Therapiealgorithmus der Primärbehandlung. Wichtigste Klinische Risikofaktoren: Alter <60 Jahre NUD Diagnose Aktives Rauchen Jede etablierte** Therapie Primär Resistenzbasierte* Therapie, alternativ 7-10 tägige Concomitant - oder tägige Sequential -Quadrupeltherapie (fakultativ je mit höherer PPI-Dosis***) oder 14 tägige Bismuth-Quadrupeltherapie diese Empfehlung war die Auffassung in den sogenannten Maastricht I, II, III(1997, 2002, 2007) Konsensuskonferenzen, dass die einwöchigen Tripeltherapien aus PPI, Clarithromycin und entweder Amoxicillin oder Metronidazol Erfolgsraten von 85 90% aufweisen. Allerdings wurde im Rahmen der Datenerhebung für die DGVS Leitlinienkonferenz 2008 klar, dass mit Zunahme der Makrolidresistenz von HP die Eradikationsraten abnahmen. Aktuell betragen diese in zahlreichen Metaanalysen im Mittel nur noch 75%fürdiesesRegime.DerTrendging/gehtdahereindeutig in die Richtung von Quadrupel-/ statt Tripeltherapien. Vorrangig wird jetzt die nicht-bismuth-haltige, sog. gleichzeitige("concomitant") bzw. die zeitlich gesplittete/sequentielle("sequential") 7 10-tägige Therapie mit PPI, Clarithromycin, Amoxicillin und Metronidazol propagiert. Darüber hinaus weisen neueste Daten bezüglich Effektivität auf die Austauschbarkeit von Clarithromycins und Levofloxacin hin. Mit erneuter Verfügbarkeit eines bismuthhaltigenkombinationspräparates(pylera,inder EU, nicht jedoch in der Schweiz zugelassen) erweitern sich die Optionen auch bei multiplen Resistenzen. Abbildung 2 zeigt das etablierte Therapieregime gemäss DGVS Leitlinie bei H.pylori Infektion[1]. Therapie des Eradikationsversagens: Generell ist diese abhängig vom verwendeten Primärregime, weshalb keine allgemeine Empfehlung abgegeben werden kann. In Frage kommen(bei Clarithromycin-haltigen Primärtherapien ohne Resistenztestung) eine je 10-tägige Therapie mit PPI-Amoxicillin-Levofloxacin, PPI-Amoxicillin-Rifabutin,oder PPI-Bismuth-Metronidazol-Tetracyklin; Kaummehrverwendetwirddiehochdosierte3x tägliche duale Therapie mit PPI-Amoxicillin für zwei Wochen. Die erfolgreiche Therapie des Eradikationsversagens erfordert u. a. eine sorgfältige klinische Beurteilung der im Einzelfall vorliegenden Risikofaktoren. Ursächlich steht eine erworbene Resistenz gegenantibiotika im Vordergrund für ein Therapieversagen[2], eine Resistenzprüfung nach ein- bzw. mehrmaligem Therapieversagen ist deshalb angezeigt[3]. Aber auch klinische Risikofaktoren sollten für die Auswahl bzw. Dauer des gewählten Regimes Beachtung finden. Zusammengefasster Individualisierter Therapiealgorithmus [3] Entsprechend der klinischen Bedeutung für ein Eradikationsversagen sollten vor Therapiebeginn die wichtigsten Einflussfaktoren anamnestisch erhoben werden (Abb. 3 und 4). Die übrigen Einflussfaktoren werden bei der Gastroskopie mit PE-Entnahme erhoben; die Gastroskopie ist in der Primärdiagnostik immer noch das führende angewandte Verfahren trotz des in der Vergangenheit häufig propagierten"test-and-treat" Konzepts. Mit Ausnahme einer möglichen Antibiotika-Resistenzdiagnostik beinhaltet dieser Algorithmus bewusst keine teuren oder kompliziert zu bestimmenden Parameter, er ist somit klinisch gut praktikabel. Einschränkend muss gesagt werden, dass es keine prospektive Validierung des Gesamtkonzeptes gibt. Vielmehr gründet sich dieser Algorithmus auf zahlreiche univariate Ergebnisse. Aufgrund zunehmend limitierter Ressourcen auf dem Gebiet 30 DZKF TOPTHEMA:

5 Allergieberücksichtigung, Genotypische Resistenztestung auf Clarithromycin (C Makrolidklasse) und Levofloxacin (L Fluorochinolonklasse), und mögliche resultierende Therapieauswahl C sensitiv L sensitiv Keine Allergie C sensitiv L resistent/-allergisch C resistent/-allergisch F sensitiv C resistent/ L resistent/ oder -allergisch A allergisch PPI-ACM # PPI-AC PPI-CM PPI-AL PPI-ALM ## PPI-ACM # PPI-AC PPI-CM PPI-AL () (PPI-ALM #) (PPI-AM) PPI-AR PPI-A [HD] (PPI-AM) () (PPI-CM, falls C-sensibel, keine C-Allergie) Abb. 4: Therapieregimeauswahl in Abhängigkeit der Allergie-/Resistenzsituation (für die Definition der Regime inkl. Abkürzungen s. Abbildung 2). der klinischen H.pylori Forschung weltweit ist auch in absehbarer Zeit nicht damit zu rechnen, dass eine solche Herangehensweise in dem dafür notwendigen großen Kollektiv geprüft wird. In der klinischen Routine des Autors hat sich diese individualisierte Vorgehensweise gut bewährt, die beobachteten Erfolgsraten in seiner klinischen Praxis(außerhalb einer prospektiven Studie) betragen > 95%. PROF. DR. GERHARD TREIBER Gastrozentrum Hirslanden Klinik Schänisweg CH-5001 Aarau, Schweiz Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Strasse 100 D Homburg/Saar, Deutschland Zusammenfassung Die Abnahme der H.pylori Neuinfektionen Mitteleuropa steht im direkten Zusammenhang mit der Mortalität an Magen-Ca und peptischem Ulkusleiden. Desweiteren bestimmt der Phänotyp der Gastritis die klinische Entität hinsichtlich Säureassoziation. Das Vorliegen einer Risikogastritis sollte ein endoskopisches Überwachungsprogramm trotz H.pylori Eradikation bedingen(dies ist nicht evidenzbasiert). Unter laufender Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren ist von einer H. pylory Diagnostik ausdrücklich abzuraten. Zudem sollten in die Therapieregimeauswahl bzw. Stratifizierung klinische Risikofaktoren einbezogen werden, insofern diese leicht erhebbar sind(alter, Rauchen, endoskopische Diagnose). Resistenzen gegen Makrolide und Gyrasehemmer haben den größten klinischen Einfluss(über alle betroffenen Regime) auf den Eradikationserfolg, dies favorisiert die genotypische Resistenztestung mittels PCR bereits in der Primärdiagnostik bei Risikogruppen(Antibiotikaallergien, häufige frühere Antibiotikatherapien). LITERATUR [1] Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, Bolten W, Bornschein J, Götze O, Höhne W, Kist M, Koletzko S, Labenz J, Layer P, Miehlke S, Morgner A, Peitz U, Preiss J, Prinz C, Rosien U, Schmidt W, Schwarzer A, Suerbaum S, Timmer A, Treiber G, Vieth M; S3-guideline "helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease" of the German society for digestive and metabolic diseases (DGVS) in cooperation with the German society for hygiene and microbiology, society for pediatric gastroenterology and nutrition e. V., German society for rheumatology, AWMF-registration-no. 021 / 001. Z Gastroenterol. 2009; 47(12): [2] Treiber G. Helicobacter pylori und gastroduodenales Ulkus. Ein aktualisierter Kommentar der deutschen S3-Leitlinie Med Welt 2010; 61: [3] Graham DY, Lee YC, Wu MS. Rational Helicobacter pylori Therapy: Evidence-Based Medicine Rather Than Medicine-Based Evidence. Clin Gastroenterol Hepatol Jun 8. doi:pii: TOPTHEMA: DZKF