Die Nationale S3 Leitlinie: Bisherige Erfahrungen

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1 Helicobacter pylori Jahre Nationales Referenzzentrum für Helicobacter pylori Freiburg, 20. September 2010 Die Nationale S3 Leitlinie: Bisherige Erfahrungen W. Fischbach Aschaffenburg

2 Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit Themenkomplexe S3 Leitlinie der DGVS 2008 in Zusammenarbeit mit DGHM, GPGE, DGRh Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, et al Z Gastroenterol 2009;47: I. Epidemiologie II. Diagnostik, Typisierung, Resistenzlage, Resistenztestung III. Indikationen zur Therapie bei benignen Erkrankungen IV. Prävention und Therapie neoplastischer Erkrankungen V. Therapie der Hp Infektion VI. Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen VII.Nicht mit Hp assoziierte gastroduodenale Ulkuserkrank.

3 Kritische Betrachtung Grundprinzipien Vor Einleitung einer Therapie der H. pylori Infektion muss neben einer akzeptierten Indikation der Nachweis der Infektion geführt worden sein. Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, Konsens

4 Kritische Betrachtung Grundprinzipien Ein Test auf H. pylori sollte nur dann erfolgen, wenn ein positiver Keimnachweis auch zu therapeutischen Konsequenzen führt. Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, starker Konsens

5 Diagnostik Nachweisverfahren Sensitivität (%) Spezifität (%) Invasive Kultur Histologie Methoden Urease-Schnelltest PCR Harnstoff-Atemtest nicht-invasive Methoden Stuhl-Antigentest (monoklonale AK) IgG-AK im Serum

6 Kritische Betrachtung zur Diagnostik Für eine zuverlässige H. pylori Diagnostik sollten 2 positive Testergebnisse vorliegen. Ausnahme: Ulkus duodeni Bei diskrepanten Befunden ist ein weiteres Diagnoseverfahren hinzuzuziehen.

7 Kritische Betrachtung zur Diagnostik Kommentar Weicht von früheren Empfehlungen und anderen Leitlinien ab. Grund: - niedrige und weiter sinkende Prävalenz der H. pylori Infektion - damit positiver prädiktiver Wert niedrig

8 Kritische Betrachtung zur Diagnostik Kommentar Argument typische Histologie einer H. pylori Gastritis kann als ausreichend spezifisch angesehen werden ist richtig, aber steht zum Zeitpunkt der US nicht zur Verfügung. Sorge: Versäumen einer Therapieempfehlung

9 Kritische Betrachtung zur Diagnostik Störfaktoren: Falsch positive Testergebnisse bakterielle Besiedlung des Magens mit Urease bildenden Bakterien (Nicht-H. pylori): relevant für Atemtest u. Ureasetest

10 Kritische Betrachtung zur Diagnostik Störfaktoren: falsch negative Testergebnisse akute Blutung (v.a. Ureasetest) geringe Kolonisationsdichte nach Magenteilresektion (v.a. AT) nach Vortherapie

11 Kritische Betrachtung zur Diagnostik Zur Vermeidung falsch negativer Testergebnisse Für eine zuverlässige Hp Diagnostik sollten Mindestzeitintervalle eingehalten werden: - 2 Wochen nach Ende einer PPI-Therapie - 4 Wochen nach vorangegangener Eradikationsoder sonstiger Antibiotikatherapie.

12 Kritische Betrachtung zur Resistenztestung Keine Resistenztestung (Ausnahme: Kinder) Primärdiagnostik Keine Endoskopie: Keine Resistenztestung Erstlinientherapie Therapieversagen Zweitlinientherapie Endoskopie: Resistenztestung Endoskopie mit Resistenztestung Therapieversagen Drittlinientherapie

13 Indikationen zur Eradikation

14 Wann muss, soll, kann eradiziert werden? Peptisches Ulkus (un)kompliziertes Ulkus v./d. muss soll kann nein Die Hp Infektion bei einem peptischen Ulkus v./d. ist eine obligate Behandlungsindikation.... auch bei einem abgeheilten oder anamnestischen Ulkus (A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens)

15 Kritische Betrachtung zu Indikationen MALT - Lymphom MALT-Lymphom muss soll kann nein Bei Hp positiven gastralen MZBZL vom MALT-Typ muss eine Keimeradikation durchgeführt werden. (A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens) Bei MALT-Lymphomen im Stadium I ist die alleinige Hp Eradikation die Therapie der 1. Wahl mit kurativer Intention. (A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens)

16 Kritische Betrachtung zu Indikationen Magenkarzinom Generelle Prophylaxe muss soll kann nein Magenkarzinom: Risikopatient muss soll kann nein Die Hp-Eradikation mit dem Ziel der Magenkarzinomprophylaxe kann bei Risikopersonen durchgeführt werden. (C, Evidenzstärke 4, starker Konsens) Risikofaktoren sind - Pan- oder Korpus-dominante Hp Gastritis - Verwandter 1. Grades von Pat. mit Magenkarzinom - Pat. mit Magenadenom oder EMR eines Magenfrühkarzinoms

17 Kritische Betrachtung zu Indikationen Funktionelle Dyspepsie Dyspepsie bei neg. Endoskopie muss soll kann nein Nicht-untersuchte Dyspepsie muss soll kann nein Die Bei Beseitigung Patienten mit der nicht-untersuchten Hp Infektion bei Patienten anhaltenden mit... führt dyspeptischen bei einer Minderheit Beschwerden (5-10%) wird zu die einer alleinige anhaltenden nichtinvasive Hp-Testung mit Eradikationsbehandlung Symtombesserung. ( test & treat ) nicht empfohlen. (A, Evidenzstärke 1b, starker Konsens) (D, Evidenzstärke 5, Konsens)

18 Kritische Betrachtung zur Dyspepsie Kommentar Test-and-treat Strategie ist kein geeignetes Vorgehen in D, da - niedrige und weiter abnehmende Hp Prävalenz und damit niedrige/sinkende Wahrscheinlichkeit für Hp assoziierte Läsionen - hohe Verfügbarkeit und geringe Kosten Endoskopie - Atemtest und Stuhlantigentest nicht zugelassen

19 Kritische Betrachtung zu Indikationen Asymptomatische Hp Gastritis Asymptomatische Hp G. muss soll kann nein... Dies kann unter den Aspekten einer zukünftigen NSAR- oder ASS-Medikation oder der Karzinomprävention bei gleichzeitig angemessener Berücksichtigung der potenziellen Nebenwirkungsrate erfolgen. (A, Evidenzstärke 1b, Konsens)

20 Risikofaktoren für Ulzera ventrikuli / duodeni Helicobacter pylori ASS / NSAR

21 Kritische Betrachtung zu Indikationen NSAR Medikation Vor LZ-NSAR / Risikopatient muss soll kann nein Vor LZ-NSAR / kein Risiko muss soll kann nein Risikofaktoren Hohes Alter (> J.), Ulkusanamnese, Komorbiditäten, Komedikation von ASS, Steroiden oder Antikoagulation

22 Kritische Betrachtung zu Indikationen NSAR Medikation Wenn eine Therapie mit tnsar begonnen wird, sollte gleichzeitig eine Behandlung mit einem PPI erfolgen, sofern mind. ein Risikofaktor vorliegt. (B, Evidenzstärke 1a, Konsens) Die Gabe eines selektiven COX-2 Inhibitors stellt eine Alternative hierzu dar. (B, Evidenzstärke 1b, mehrheitliche Zustimmung)

23 Kritische Betrachtung zu Indikationen NSAR Medikation Vorbestehend NSAR muss soll kann nein GI-Blutung unter NSAR muss soll kann nein Gleichzeitig erscheinen eine Testung auf Hp und ggfalls eine Eradikationstherapie sinnvoll. Tritt (D, eine indirekt, obere Konsens) GI-Blutung unter NSAR-Dauermedikation auf, Kommentar: sollte bei fortgesetzter NSAR-Therapie stets eine Dauermedikation - keine direkt vergleichende mit einem PPI Studie erfolgen. (A, Evidenzstärke 1a, Konsens) - Kontraindikation für erneute tnsar-medikation - Option: COX-2 Inhibitor Celecoxib + PPI

24 Kritische Betrachtung zu Indikationen ASS Medikation Vor ASS-Dauermedikation muss soll kann nein GI-Blutung unter ASS muss soll kann nein Vor Im Falle einer einer geplanten GI-Blutung ASS-Dauermedikation unter ASS sollte eine können Dauertherapie eine Testung auf mit Hp einem und PPI ggfalls initiiert eine werden. Eradikationstherapie nicht Gleichzeitig generell sollten empfohlen eine Testung werden. auf Hp und ggfalls eine Eradikationstherapie erfolgen. (B, Evidenzstärke 1b, Konsens) (B, Evidenzstärke 1b, starker Konsens)

25 Kritische Betrachtung zur Therapie Primärtherapie (Standard) PPI + Metronidazol + Clarithromycin ( Italian triple ) (7 Tage) PPI + Amoxicillin + Clarithromycin ( French triple ) (7 Tage) Für die Erstbehandlung sollte eine mind. einwöchige Tripeltherapie mit einem PPI und Clarithromycin plus Metronidazol oder Amoxicillin eingesetzt werden. (A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens)

26 Kritische Betrachtung zur Therapie Primärtherapie (Alternative) PPI + Amoxicillin (Tag 1-5) PPI + Clarithromycin + Imidazol (Tag 6-10) (A, Evidenzstärke 1a, mehrheitliche Zustimmung)

27 Sequenz- versus Standard-Therapie Vaira D, Ann Intern Med 2007 Sequenz Triple p=0.002 p=0.001 p=0.003 p= ITT PP CLA-Res MET-Res 33

28 Kritische Betrachtung zur Therapie Primärtherapie (Alternative) PPI + Amoxicillin (Tag 1-5) PPI + Clarithromycin + Imidazol (Tag 6-10) (A, Evidenzstärke 1a, mehrheitliche Zustimmung) Kommentar: v.a. bei Patienten mit C-resistenten Hp (in D derzeit noch selten). Keine randomisierte Vergleichs- Studie mit PPI/C/M. Bislang keine Empfehlung als Standard. Kommentar: In der Praxis kaum umsetzbar!

29 Kritische Betrachtung zur Resistenztestung Keine Resistenztestung (Ausnahme: Kinder) Primärdiagnostik Keine Endoskopie: Keine Resistenztestung Erstlinientherapie Therapieversagen Zweitlinientherapie Endoskopie: Resistenztestung Endoskopie mit Resistenztestung Therapieversagen Drittlinientherapie

30 Kritische Betrachtung zur Therapie Erstlinientherapie Zweitlinientherapie Italienische TT / Sequenz PPI + Amoxi + Levofloxacin Französische TT Alle Schemata Therapiedauer: PPI + Amoxi + Rifabutin Tage PPI + Amoxi + Levofloxacin PPI + Amoxi + Rifabutin Alternative: PPI + Amoxi + Metronidazol Resistenztestung PPI + Amoxi (hochdosiert)

31 Was tun bei Penicillin- Unverträglichkeit? Erstlinientherapie Zweitlinientherapie Italienische TT / Sequenz PPI + Levofloxacin + Rifabutin Klassische Quadrupeltherapie

32 Therapie Möglichkeiten zur Optimierung des Behandlungserfolges?

33 Therapie Die Medikamente sollten vor einer Mahlzeit genommen werden Gründe: - verbesserte Wirksamkeit der PPI vor der Mahlzeit - verbesserte Resorption der Antibiotika - reduzierte Anforderungen: verbesserte Compliance Eine vorgeschaltete säurehemmende Therapie gefährdet den Therapieerfolg nicht. Beginn der Eradikation nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung, d.h. keine i.v. Therapie

34 Therapie Begleitende Massnahmen zur Therapieoptimierung Motivation zur Therapietreue Rauchstopp Antibiotika ausdosieren Probiotika hinzugeben optimierte Säurehemmung

35 Therapie Begleitende Massnahmen zur Therapieoptimierung: Probiotika Probiotika allein führen nicht zu einer H. pylori Eradikation. Eine zusätzliche Probiotikagabe zu einer wirksamen H. pylori Therapie muss nicht erfolgen. (A, Evidenzstärke 1a, Konsens)

36 Therapie Begleitende Massnahmen zur Therapieoptimierung: Probiotika Laktoferrin und Probiotika können die Eradikationsbehandlung verbessern (De Bortoli N et al, Am J Gastroenterol 2007: randomisierte Studie) Probiotika in Kombination mit Antibiotika können die Eradikationsraten erhöhen und die Nebenwirkungen der antibiotischen Therapie mildern (Gotteland M et al, Aliment Pharmacol Ther 2006: review)

37 Therapie Begleitende Massnahmen zur Therapieoptimierung: Probiotika Bei Zweit-/ Drittlinientherapie und/oder vorausgegangenen Nebenwirkungen unter der antibiotischen Therapie erwägen

38 Therapie Was bewirkt die Säurehemmung? PPIs machen durch Anstieg des intragastralen ph Antibiotika stabiler und erhöhen ihre Bioverfügbarkeit Durch Neutralisation des intragastralen ph proliferiert H. pylori und wird so sensitiver gegenüber Antibiotika Säurehemmung erhöht die intragastrale Konzentration des Antibiotikums PPIs haben selbst anti-h. pylori Wirkung nach Furuta T et al, Drug Metab. Pharmacokinet. 2005

39 Säurehemmung durch PPIs: Pharmakokinetische Unterschiede? Omeprazol Cytochrom P450 2C19 3A4 Plasma Parietalzelle Inaktivierung Rapid Metabolizer (RM) (wt/wt) Intermediate Metabolizer (IM) (wt/m) Poor Metabolizer (PM) (m/m): 3-4% der Europäer

40 Eradikationsraten bei dualer Therapie mit 20mg Ome und 2000mg Amoxicillin für 2 Wochen in Abhängigkeit vom CYP2C19 Genotyp % aus Furuta T et al, Drug Metab. Pharmacokinet. 2005

41 Eradikationsraten bei Tripeltherapie mit PPI/Amoxi/Clarithromycin allgemein und in Abhängigkeit vom CYP2C19 Genotyp aus Furuta T et al, Drug Metab. Pharmacokinet. 2005

42 Einfluss des CYP2C19 Genotyps auf die Eradikationsraten bei dualer und Tripel- Erstlinientherapie: Eine Metaanalyse Padol S et al, Am J Gastroenterol 2006 %

43 Einfluss des CYP2C19 Genotyps auf die Eradikationsraten bei dualer und Tripel- Erstlinientherapie: Eine Metaanalyse Padol S et al, Am J Gastroenterol 2006 Einfluss des CYP2C19 Polymorphismus auf die Eradikationsraten ist relevant, wenn Omeprazol Bestandteil der Therapie ist. Er spielt keine Rolle bei Lansoprazol und Rabeprazol. Wahl und Dosis des PPI sind in der Praxis besser geeignet optimale Eradikationsraten zu erreichen als eine Genotypisierung des CYP2C19.

44 Wann muss, soll, kann eradiziert werden? ASS + Clopidogrel Im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und Clopidogrel sollte eine begleitende PPI-Medikation erfolgen. (C, Evidenzstärke 2a, Konsens) Kommentar: Durch die Kombinationstherapie erhöht sich das Blutungsrisiko von 1,8 bzw. 1,1 auf 7,1. Daher empfiehlt sich die gleichzeitige Einnahme von PPI, auch wenn es dafür keine direkt anwendbare Studie gibt.

45 Plättchenhemmung und Kardiologische Risiken Duale Antiplättchentherapie mit Clopidogrel und ASS = internationaler Therapiestandard für - alle Patienten mit akutem Koronarsyndrom für 1 Jahr - bei stabiler KHK nach Bare-Metal-Stentimplantation für 1 Monat - nach Implantation von Drug Eluting Stents für ca. 1 Jahr

46 Plättchenhemmung und Kardiologische Risiken Probleme der dualen Antiplättchentherapie - sig. erhöhte Blutungskomplikationsrate - Non- oder Low-Responder: keine ausreichende Inhibition der Thrombozytenfunktion: erhöhte Komplikationsrate (z.b. frühe Stentthrombosen)

47 Clopidogrel und PPIs: Pharmakologische Grundlagen Clopidogrel Pro-Drug Omeprazol Aktiver Metabolit Cytochrom P450 2C19 3A4 Inaktivierung Plasma Parietalzelle

48 Interaktion von PPI`s mit Clopidogrel und kardiovaskuläre Auswirkungen Kwok CS et al, Aliment Pharmacol Ther Metaanalyse von 23 Studien mit Patienten - Observationsstudien: negative Assoziation von PPIs und kardiovaskuläre Ereignisse - Randomisierte Studien: kein negativer Effekt von PPIs - Gesamtmortalität: keine Assoziation mit PPIs - Kein negativer Effekt von PPIs in 2 weiteren Metaanalysen (DDW 2010 #T1078, #W1108) 12,13

49 Z Gastroenterol 2010;48:1-8 Empfehlungen zum klinischen Management: Plättchenhemmung und PPIs

50 PPIs bei ASS + Clopidogrel Alter > 60 schwere Begleitkrankheit systemisches Glucocorticoid Ulkusanamnese Ulkus unter PPI-Therapie duale Plättchenhemmung plus Antikoagulation mehrere Faktoren, die ein hohes Risiko definieren Gastrointestinales Risiko niedrig hoch sehr hoch kardiovask. Risiko hoch PPI möglich PPI sinnvoll PPI obligat kardiovask. Risiko sehr hoch PPI vermeiden PPI sinnvoll PPI obligat akutes Koronarsyndrom Hauptstamm- oder Mehrgefäßintervention Intervention bei reduzierter linksventrikulärer Funktion Zustand nach Stent-Thrombose

51 Arzneimittelinteraktionen und Begleitmedikation: Was gilt es bei der H. pylori Eradikation zu beachten? (Begleit)Medikation und Erfolg der H. pylori Eradikation PPIs und mögliche Interaktionen mit Begleitmedikation Auswirkungen der Interaktionen auf die Indikationen zur H. pylori Eradikation?

52 Indikationen zur H. pylori Eradikation Peptisches Ulkus (kompliziert oder unkompliziert; aktuell oder anamnestisch Absolute Indikation muss X Relative Indikation sollte Relative Indikation kann Fehlende Indikation Nein Empfehlungsgrad Konsensusstärke Besonderheiten A (starker Konsens) MALT-Lymphom des Magens Stadium I/II) X Funktionelle Dyspep-sie/Reizmagen (nach Ausschluss-diagnostik) X A (starker Konsens) Funktionelle Dyspep-sie/Reizmagen (nicht untersucht, d.h. test-and-treat ) X D (Konsens) Asymptomatische Gastritis X A (Konsens) Morbus Menetrier X C (starker Konsens) Lymphozytäre Gastritis X C (spätere Abstimmung in Umlauf-mail) Magenkarzinomprophylaxe bei Risikpersonen * X C (starker Konsens) Vor Langzeit-tNSAR bei Patienten mit Risikofaktoren ** X A (Konsens) PPI Begleitmedikation Laufende Langzeit-tNSAR Medikation X Obere gastrointestinale Blutung unter tnsar X D (Konsens) PPI bei fortgesetzter tnsar Einnahme obligat Vor ASS Dauermedikation X B (Konsens) Obere gastrointestinale Blutung unter ASS X B (starker Konsens) Gleichzeitig PPI Dauermedikation Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) X B (Konsens) Ungeklärte (nach adäquater Abklärung) Eisenmangel-anämie X C (Konsens) Aus: Fischbach W, Dtsch Ärzteblatt 2009

53 Kontrolle des Eradikationserfolges Eine Kontrolle des Eradikationserfolges ist bei peptischen Ulzera und dem MALT-Lymphom zwingend erforderlich. Sie sollte prinzipiell auch in allen anderen Fällen erfolgen. Nach dokumentierter erfolgreicher Eradikation ist eine routinemässige Suche nach einer Hp Reinfektion nicht erforderlich.

54 Helicobacter pylori Jahre Nationales Referenzzentrum für Helicobacter pylori Freiburg, 20. September 2010 Die Nationale S3 Leitlinie: Bisherige Erfahrungen Vielen Dank!