6 Indikation Behandlung des fortgeschrittenen HCC 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien

Transkript

1 Anlage 2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Barbare, J., O. Bouché, et al. (2005). Treatment of advanced hepatocellular carcinoma with long-acting octreotide: preliminary results of a randomized placebo-controlled trial (FFCD-ANGH CHOC) ASCO. (Barbare, Bouché et al. 2005) 2 Studientyp vom Autor bezeichnet als Randomisierte, placebo-kontrollierte Multicenterstudie 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung und Placebokontrolle 1 + : RCT mit geringem Risiko von Bias 5 Bezugsrahmen - Klinische Prüfung vor dem Hintergrund der widersprüchlichen Datenlage zur Wirksamkeit von Octeotrid. - Finanziert von Novartis. Durchgeführt von der Fédération Francophone de Cancérologie Digestive - Mögliche Interessenskonflikte lassen sich nicht beurteilen 6 Indikation Behandlung des fortgeschrittenen HCC 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Gesamtüberleben Einschlusskriterien: - Fortgeschrittenes HCC Ausschlusskriterien: - CLIP > 3 9 Prüfintervention 30 mg Sandostatin LAR monatlich 10 Vergleichsintervention Placebo monatlich 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Nein 12 Subgruppen Keine relevanten Subgruppen 1

2 13 Studiendesign - Zwei Behandlungsarme mit Parallelgruppendesign - Es wurde eine Fallzahlplanung durchgeführt, die errechnete Fallzahl ist aber nicht angegeben (Studie liegt nur in Form eines abstracts vor) - Eine Interimsanalyse war geplant 14 Zentren Mehrere Zentren in Frankreich 15 Randomisierung - Die Randomisierung ist nicht ausreichend beschrieben (Studie liegt nur in Form eines abstracts vor) - Es lässt sich nicht beurteilen, ob die Randomisierung maskiert erfolgte (Studie liegt nur in Form eines abstracts vor) 16 Verblindung der Behandlung Patienten verblindet 17 Beobachtungsdauer Die Patienten wurden bis zum Tod nachbeobachtet 18 Primäre Zielkriterien - Das Zielkriterium war das Gesamtüberleben - Es handelt sich hierbei um ein relevantes patientennahes Zielkriterium - Es lässt sich nicht beurteilen, mit welchen Instrumenten und in welcher Form die Erfassung der Zielkriterien erfolgte (Studie liegt nur in Form eines abstracts vor). 19 Sekundäre Zielkriterien - Sind nicht beschrieben (Studie liegt nur in Form eines abstracts vor) 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung Kaplan-Maier log-rank test; Signifikanzniveau= p <0, Die Studie wurde nach der Interimsanalyse wegen Unwirksamkeit vorzeitig geschlossen - Eine differenzierte Darstellung ist mit Einschränkungen vorhanden (Studie liegt nur in Form eines abstracts vor) - Eine Darstellung des Patientenflusses nach CONSORT ist nicht vorhanden (abstract) - Drop-outs sind nicht dokumentiert und begründet (abstract) - Es erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse - Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patientenlassen sich nicht beurteilen Ist gegeben Medianes Überleben unter Octreotid: 6,5 Monate (4,0-7,4) versus 7,3 (5,5-8,6) Siehe auch tabellarische Darstellung unten - Es sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet (symptomatische Hypoglykämien) - Es sind keine schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet. - Der Bezug zur Behandlung wurde nicht beurteilt, da keine SAEs berichtet wurden 26 Fazit der Autoren Studie musste auf Empfehlung des DSMB wegen Unwirk- 2

3 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter samkeit geschlossen werden - Eingeschränkte Beurteilbarkeit, da Studie nur in Form eines abstracts vorliegt - Klinische Prüfung mit sehr gutem Evidenzlevel - Qualitativ gutes Studiendesign - Nicht beurteilbare Darstellung der Ergebnisse - Interne Validität scheint gegeben. - Externe Validität für Deutschland scheint gegeben. 3

4 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Prüftherapie n x Kontrolle n x Range? Range? Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Medianes Überleben 134 6,5 Monate 4,7 7, ,3 Monate 5,5 8,6-0,8 Keine Angaben NS 4

5 Anlage 2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Becker, G., H. P. Allgaier, et al. (2007). "Long-acting octreotide versus placebo for treatment of advanced HCC: a randomized controlled double-blind study." Hepatology 45(1): (Becker, Allgaier et al. 2007) 2 Studientyp vom Autor bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Randomisierte Placebokontrollierte Multizentrische Doppelblindstudie Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung und Placebokontrolle 1 + : RCT mit geringem Risiko von Bias 5 Bezugsrahmen - Untersuchung der Wirksamkeit von Octreotid vor dem Hintergrund der widersprüchlichen Studiendatenlage und der beschriebenen Somatostatinrezeptorexpression beim HCC - Durchgeführt von der HECTOR-Gruppe (Leitung Universitätsklinik Freiburg) mit finanzieller Unterstützung von Novartis und der Deutschen Krebshilfe - Es gibt keine Hinweise auf relevante Interessenkonflikte (ein Autor hat Vortragsrechte deklariert) 6 Indikation Behandlung des fortgeschrittenen HCC 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Vergleich des Gesamtüberlebens nach Behandlung mit Octreotrid versus Placebo Einschlusskriterien: - Fortgeschrittenes HCC - Behandlungsnaivität Ausschlusskriterien: - Diagnosestellung > 6 Monate - Okuda Stadium III 9 Prüfintervention 30mg Sandostatin LAR monatlich i.m. 10 Vergleichsintervention Placebo (2ml NaCl) monatlich i.m. 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Nein 12 Subgruppen Keine relevanten Subgruppen 1

6 13 Studiendesign - 2 Behandlungsarme mit Parallelgruppendesign geplante Patienten (incl. 10% drop-outs) gemäß- Fallzahlplanung - Eine Interimsanalyse war geplant 14 Zentren - Sieben Zentren in Deutschland und in der Schweiz - Eine Vergleichbarkeit der Studiendurchführung in den Zentren wird in der Publikation beschrieben 15 Randomisierung - Die Randomisierung ist ausreichend beschrieben und erfolgte maskiert (zentrales Fax, Blockrandomisation) 16 Verblindung der Behandlung - Patienten verblindet - Behandler verblindet 17 Beobachtungsdauer Nach Einschluss des letzten Patienten war ein Follow-up von wenigstens 12 Monaten geplant. Die Patienten wurden bis zum Tod verfolgt 18 Primäre Zielkriterien - Das Zielkriterium war das Gesamtüberleben - Die Erfassung der Zielkriterien erfolgte durch followup bis zum Eintreten 19 Sekundäre Zielkriterien - Nebenwirkungen - Compliance - Lebensqualität (EORTC QLQ C30) 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte Kaplan-Maier log-rank test; Signifikanzniveau = p <0,05 21 Anzahl der behandelten Patienten 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 120 randomisiert (61 zu Octreotid, 59 zu Placebo) 1 Patient nicht behandelt mit Octreotid 119 Patienten behandelt - Eine differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen ist vorhanden. - Eine Darstellung des Patientenflusses nach CONSORT ist gegeben - Ausfälle von Studienteilnehmern sind dokumentiert und begründet. - Es erfolgte eine ITT-Analyse - Es gibt keine Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten. 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung Ist gegeben 54 Patienten in der Octreotidgruppe und 52 Patienten unter Placebo verstarben Median OS : 4,7 versus 5,3 Monate Siehe tabellarische Darstellung unten - Es sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet - Es sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet (16 Patienten unter Octreotid und 25 unter Placebo) - Bei 2 SAEs wurde eine mögliche Kausalität zum Verum attestiert. - Diarrhoe14/60 unter Octreotid und 7/59 unter Placebo 2

7 26 Fazit der Autoren - Kein Überlebensvorteil durch die Behandlung mit Sandostatin LAR im Vergleich zu Placebo - Gute Verträglichkeit 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter - Klinische Prüfung mit hohem Evidenzlevel. - Qualitativ hochwertiges Studiendesign - Angemessene und hochwertige Darstellung der Ergebnisse. - Interne Validität ist gegeben. - Externe Validität für Deutschland ist gegeben. 3

8 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Prüftherapie Kontrolle n x SD* n x SD* Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Medianes Überleben 60 4,7 Monate NA 59 5,3 Monate NA -0.6 Keine Angaben NS 4

9 Anlage 2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Cebon, J., M. Findlay, et al. (2006). "Somatostatin receptor expression, tumour response, and quality of life in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with longacting octreotide." Br J Cancer 95(7): Studientyp vom Autor bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Studie Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen 2 + : Gut durchgeführte Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist 5 Bezugsrahmen - Testung von Octeotrid beim fortgeschrittenen HCC vor dem Hintergrund der Daten der griechischen Gruppen (Kouroumalis, Skordilis et al. 1998; Dimitroulopoulos, Xinopoulos et al. 2002) - Studie der Australasian Gastro-Intestinal Group (Leitung: Universitätsklinik Sidney) mit Unterstützung von Novartis Pharma 6 Indikation Behandlung des fortgeschrittenen HCC 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Durchführbarkeit, Sicherheit und Aktivität von Octreotrid Einschlusskriterien: - Fortgeschrittenes HCC - ECOG 0-2 Ausschlusskriterien: - Labor: fehlende Kochenmarkreserve, Transaminasen >5x ULN, Albumin <25g/L - Child C 9 Prüfintervention 20mg Sandostatin LAR monatlich i.m. 10 Vergleichsintervention Subgruppenanalyse s. Punkt Evtl. weitere Behandlungsgruppen Nein 12 Subgruppen Es erfolgte eine prospektiv geplante Subgruppenauswertung: o Patienten wurden den Subgruppen Octreoscan postiv 1

10 Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung bzw. negativ zugewiesen 2

11 13 Studiendesign - 1 Behandlungsarm - 63 geplante Patienten gemäß Fallzahlplanung - Keine Interimanalyse 14 Zentren - 13 Zentren in Australien und Neuseeland 15 Randomisierung Entfällt - Die Vergleichbarkeit der Studiendurchführung in den einzelnen Zentren lässt sich nicht beurteilen 16 Verblindung der Behandlung Keine Verblindung (offene Behandlung) 17 Beobachtungsdauer 12 Monate/Patient plus bis zu 12 weitere Monate 18 Primäre Zielkriterien - Das Zielkriterium war das Gesamtüberleben - Die Erfassung der Zielkriterien erfolgte durch followup bis zum Eintreten, die Beurteilung gemäß RECIST 19 Sekundäre Zielkriterien - Nebenwirkungen - Ansprechrate - Lebensqualität 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte Kaplan-Maier log-rank test; Signifikanzniveau= p <0,05 21 Anzahl der behandelten Patienten 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 63 - Eine differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen entfällt. Eine Differenzierung zwischen Octreoscan-positiven und negativen Patienten ist nicht gegeben - Ausfälle von Studienteilnehmern sind dokumentiert und begründet. - Es erfolgte eine ITT-Analyse für das primäre Endziel - Es erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse für die Parameter Sicherheit und Ansprechen - Es gibt keine Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten. Die aufgrund von rapiden Progress nicht behandelten Patienten wurden in die allgemeine Überlebensanalyse miteinbezogen. 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung Entfällt Medianes Gesamtüberleben für Patienten mit positivem Octreoscan: 9,7 Monate versus 6,8 Monate für Patienten mit negativem Scan (p =0.33) Keine relevanten Veränderungen der Lebensqualität Siehe auch tabellarische Darstellung unten - Unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) sind berichtet (überwiegend CTC Grad ½) - Sshwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) sind berichtet (15 SAEs) - Es wurde kein Therapiebezug postuliert 26 Fazit der Autoren - Wenig Evidenz von anti-tumoraktivität durch die Be- 3

12 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter handlung mit Sandostatin LAR - Keine großen positiven Veränderungen der Lebensqualität - Gute Verträglichkeit - Klinische Prüfung mit mittlerem Evidenzlevel. - Die klinische Prüfung untersuchte in einer Subgruppenanalyse die Bedeutung der Somatostatinrezeptorexpression. Ein Unterschied im Überleben in Abhängigkeit von der Rezeptorexpression konnte nicht gezeigt werden. - Gute Darstellung der Ergebnisse. - Angemessenes Studiendesign. - Externe Validität für Deutschland eingeschränkt gegeben.(22% Asiaten; 83% Child A, lediglich 17% Child B) 4

13 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Prüftherapie (Octreoscan positiv) Prüftherapie (Octreoscan negattiv) n x SD* n x SD* Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Medianes Überleben 33 9,7 Monate NA 26 6,8 Monate NA 1,9 Keine Angaben NS Zielkriterium Prüftherapie (unabh. von Octreoscan) n x range Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Medianes Überleben 63 8,0 Monate

14 Anlage 2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Dimitroulopoulos, D., D. Xinopoulos, et al. (2002). "The role of Sandostatin LAR in treating patients with advanced hepatocellular cancer." Hepato-Gastroenterology 49: (Dimitroulopoulos, Xinopoulos et al. 2002) 2 Studientyp vom Autor bezeichnet als Studie 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN - Therapiestudie mit. sonstiger Kontrollgruppe: Untherapierte Kontrollgruppe setzt sich aus Octreoscannegativen Patienten, Patienten, die die Therapie ablehnten und Patienten, die aufgrund schwerer Nebenwirkungen nicht behandelt werden konnten, zusammen! 2 - : Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist 5 Bezugsrahmen - Untersuchung der Effektivität von Sandostatin beim fortgeschrittenen HCC - Auftraggeber ist nicht benannt. Die Studie wurde an einer Klinik in Athen, Griechenland durchgeführt - Relevante Interessenkonflikte lassen sich nicht beurteilen. 6 Indikation Behandlung des fortgeschrittenen HCC bei Patienten mit Somatostratinrezeptorexpression 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Untersuchung des Gesamtüberlebens und der Lebensqualität nach Behandlung mit Octeotrid Einschlusskriterien: - Fortgeschrittenes HCC - Positiver Octreoscan 9 Prüfintervention 3x 0,5 mg/d Sandostatin s.c.; Nach 4 und 8 Wochen 20mg Sandostatin LAR. Nach Ende von Woche 12 alle 4 Wochen 30mg Sandostatin LAR i.m. 10 Vergleichsintervention (untherapiert) 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Entfällt 12 Subgruppen Keine relevanten Subgruppen 1

15 13 Studiendesign - 1 Behandlungsarm - Eine geplante Fallzahl ist nicht angegeben, es wurde keine Fallzahlplanung durchgeführt - Keine Interimanalyse 14 Zentren Ein Zentrum in Griechenland 15 Randomisierung Entfällt 16 Verblindung der Behandlung Keine Verblindung (offene Behandlung) 17 Beobachtungsdauer Monatliches Follow-up 18 Primäre Zielkriterien - Zielkriterium ist unklar (Verbesserung des Gesamtüberlebens?) - Die Relevanz kann nicht beurteilt werden (wenn Gesamtüberleben, dann relevant) - Das mögliche Zielkriterium wurde durch monatliches Follow-up erfasst 19 Sekundäre Zielkriterien Lebensqualität 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten Kaplan-Maier log-rank test; Signifikanzniveau= p <0,05 15 (+ 13 nicht-therapierte Patienten) - Eine mäßig differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen ist vorhanden - Die Darstellung des Patientenflusses nach CONSORT entfällt - Ausfälle von Studienteilnehmern sind dokumentiert und begründet, wurden aber nicht als Drop-outs gewertet, sondern zu Kontrollgruppe umfunktioniert. - Es erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse. - Es gibt eindeutige Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs ( Kontrolle ) und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten (s. Kommentar Punkt 3). 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung Die Gruppen sind aufgrund des unterschiedlichen Rezeptorstatus nicht miteinander vergleichbar Medianes Überleben: 31 versus 16 Wochen (p = 0.037) Siehe auch tabellarische Darstellung unten - Unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) sind nicht berichtet - Schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) sind nicht berichtet - Die Beurteilung zur Behandlung kann dementsprechend nicht beurteilt werden 26 Fazit der Autoren - Ein Überlebensvorteil durch die Behandlung mit Sandostatin LAR scheint gegeben zu sein - Verbesserung der Lebensqualität - Gute Verträglichkeit 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter - Klinische Prüfung mit niedrigem Evidenzlevel und großer Biasgefahr (bedingt durch die Definition der 2

16 Kontrollgruppe; Erhebung der Lebensqualität durch nicht-geblindeten Psychiater statt durch Patienten direkt; keine validierten Fragebögen) - Kein beurteilbares Studiendesign - Unangemessene und nur bedingt nachvollziehbare Darstellung der Ergebnisse. - Externe Validität für Deutschland ist nicht gegeben (z.b. ausschließlich Hepatititis-induzierte HCCs). 3

17 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Prüftherapie Kontrolle n x SD* n x SD* Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Medianes Überleben Wochen NA Wochen NA 15 Keine Angaben 0,037 4

18 Anlage 2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Dimitroulopoulos, D., D. Xinopoulos, et al. (2007). "Long acting octreotide in the treatment of advanced hepatocellular cancer and overexpression of somatostatin receptors: randomized placebo-controlled trial." World J Gastroenterol 13(23): (Dimitroulopoulos, Xinopoulos et al. 2007) 2 Studientyp vom Autor bezeichnet als Randomisierte, placebokontrollierte Studie 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung 1 - : RCT mit hohem Risiko von Bias 5 Bezugsrahmen - Untersuchung der Effektivität von Octreotid beim fortgeschrittenen hepatitis-induziertem HCC - Auftraggeber ist nicht benannt. Die Studie wurde an einer Klinik in Athen, Griechenland durchgeführt - Relevante Interessenkonflikte lassen sich nicht beurteilen. 6 Indikation Behandlung des fortgeschrittenen hepatitis-induziertem, Somatostatinrezeptor-positivem HCC 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Vergleich des Gesamtüberlebens nach Behandlung mit Octeotrid versus Placebo Einschlusskriterien: - Fortgeschrittenes HCC - Positiver Octreoscan - Hepatitisinduziertes HCC Ausschlusskriterien: - Child C - Pfortaderthrombose - Karnofsky >? 70 (höchstwahrscheinlich Tippfehler?!) 9 Prüfintervention 3x 0,5 mg Sandostatin s.c. über 6 Wochen; nach 4 und 8 Wochen 20mg Sandostatin LAR. Nach Ende von Woche 12 alle 4 Wochen 30mg Sandostatin LAR 10 Vergleichsintervention Orales Placebo, Regime nicht beschrieben. 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Somatostatinrezeptor-negative Patienten wurden unbehandelt als interne Kontrolle mitgeführt 12 Subgruppen Keine relevanten Subgruppen 1

19 13 Studiendesign - 2 Behandlungsarme mit Parallelgruppendesign geplante Patienten, 55 Ereignisse gemäß Fallzahlplanung - Keine Interimanalysen 14 Zentren Ein Zentrum in Griechenland 15 Randomisierung - Die Randomisierung ist ausreichend beschrieben - Es lässt sich nicht beurteilen, ob die Randomisierung maskiert erfolgte 16 Verblindung der Behandlung Keine Verblindung (offene Behandlung) 17 Beobachtungsdauer Die Therapie erfolgte bis zum Widerruf oder Tod. Das Follow-up war auf drei Jahre ausgelegt. 18 Primäre Zielkriterien - Das Zielkriterium war das Gesamtüberleben - Die Erfassung der Zielkriterien erfolgte durch monatliches follow-up bis zum Eintreten 19 Sekundäre Zielkriterien Lebensqualität 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten Log-rank test - 61 behandelte Patienten (31 randomisiert zu Octreotid; 30 zu Placebo) - 66 Rezeptor-negative, unbehandelte Patienten 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung - Eine differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen ist vorhanden - Eine Darstellung des Patientenflusses nach CONSORT ist gegeben - Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) sind dokumentiert und begründet - Es erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse - Es gibt Hinweise auf relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs ( Kontrolle ) und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten, da 6 von 7 Drop-outs aufgrund von Nebenwirkungen ausschieden. Es gibt relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bei Studienbeginn (Baseline): Patienten in der Kontrollgruppe haben tendenziell eine stärker ausgeprägte Zirrhose und häufiger Metastasen. Medianes Gesamtüberleben: 49 ± 6 Wochen unter Octreotid; 28 ± 1 Woche unter Placebo. 28 ± 2 Wochen in der unbehandelten Somatostatinrezeptornegativen Kontrollgruppe. Lebensqualität (QLQ C30): -22% unter Octreotid; -39% unter Placebo. -43% in der unbehandelten Somatostatinrezeptornegativen Kontrollgruppe. Siehe auch tabellarische Darstellung unten - Unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) sind nicht detailliert berichtet - 6 Patienten unter Octreotid brachen die Therapie wegen schwerer Diarrhoe ab 2

20 - Schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) sind nicht berichtet - Die Beurteilung zur Behandlung kann dementsprechend nicht beurteilt werden 26 Fazit der Autoren - Überlebensvorteil bei Rezeptor-positiven Patienten durch die Behandlung mit Sandostatin LAR im Vergleich zu Placebo - Verbesserung der Lebensqualität 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter - Klinische Prüfung mit mittlerem Evidenzlevel und Biasgefahr (keine Verblindung, Zuordnung zu Placebogruppe eindeutig, rezeptor-negative Kontrolle blieb unbehandelt, Patienten mit tendenziell schlechterer Prognose in Placebogruppe [Metastasen, Child B]), Erhebung der Lebensqualität durch nicht-geblindeten Psychiater statt durch Patienten direkt) - Vorteile des Studiendesigns wurden nicht genutzt - Nur bedingt nachvollziehbare Darstellung der Ergebnisse. - Externe Validität für Deutschland ist nicht gegeben (ausschließlich Hepatititis-induzierte HCCs). 3

21 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Prüftherapie Kontrolle n x SD* n x SD* Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Medianes Überleben Wochen Wochen 5 21 Wochen Keine Angaben 0,001 SD aus SE gemäß Formel berechnet 4

22 Anlage 2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Kouroumalis, E., P. Skordilis, et al. (1998). "Treatment of hepatocellular carcinoma with octeotride: a randomized controlled trial." Gut 42: (Kouroumalis, Skordilis et al. 1998) 2 Studientyp vom Autor bezeichnet als Randomisiert, kontrollierte Studie 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Wissenschaftliche Studie zur Rezeptorexpression Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung mit unbehandelter Kontrollgruppe 1 - : RCT mit hohem Risiko von Bias 5 Bezugsrahmen - Untersuchung der Effektivität von Sandostatin beim fortgeschrittenen HCC basierend auf der antimitotischem Wirkung von Octeotrid - Ein Auftraggeber ist nicht benannt. Die Studie wurde an der Universitätsklinik Kreta, Griechenland durchgeführt - Interessenkonflikte lassen sich nicht beurteilen. 6 Indikation Therapiestudie: Behandlung des fortgeschrittenen HCC 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Vergleich des Gesamtüberlebens nach Behandlung mit Octeotrid versus Placebo Einschlusskriterien: - Lokal fortgeschrittenes HCC 9 Prüfintervention 0,5 mg Sandostatin s.c. bid 10 Vergleichsintervention Keine Therapie 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Entfällt 12 Subgruppen Keine relevanten Subgruppen 1

23 13 Studiendesign - 2 Behandlungsarme mit Parallelgruppendesign - Keine Fallzahlplanung - Keine Interimanalyse 14 Zentren Ein Zentrum in Griechenland 15 Randomisierung - Randomisierung ist nicht ausreichend beschrieben, lediglich kurzer Hinweis auf zufällige Zuordnung - Es lässt sich nicht beurteilen, ob die Randomisierung maskiert erfolgte. 16 Verblindung der Behandlung Keine Verblindung (offene Behandlung) 17 Beobachtungsdauer Die Therapie erfolgte bis zum Widerruf oder Tod. Followup Visiten erfolgten monatlich. Im Median follow-up 6,6 Monate ohne Therapie (1-33 Monate) und 14,1 Monate (1-42) unter Octreotid 18 Primäre Zielkriterien - Als Zielkriterium wird die Untersuchung von Somatostatinrezeptorexpression in der Leber benannt. - Kein patientenrelevanter Endpunkt. Der Stellenwert der Rezeptorexpression für einen eventuellen Behandlungserfolg mittels Octreotrid ist nicht belegt. Gesamtüberleben ist als patientennaher, relevanter Endpunkt zu bewerten - Der anscheinend weitere Endpunkt Gesamtüberleben wurde durch monatliches Follow-up erfasst 19 Sekundäre Zielkriterien NA 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung - Nicht-parametrische Analyse (für den primären Endpunkt) - Therapiestudie: Kaplan-Maier log-rank test 58 - Eine differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen ist vorhanden. - Eine Darstellung des Patientenflusses nach CONSORT ist nicht gegeben - Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) sind nicht dokumentiert und begründet - Gemäß Autor erfolgte eine ITT-Analyse - Systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten lassen sich nicht beurteilen. Lässt sich nicht beurteilen Mediane Überlebenszeit 13,0 Monate (95% CI 9,3; 16,7) unter Octreotid und 4,0 Monate (95% CI 1,9; 6,2) in der unbehandelten Gruppe Siehe auch tabellarische Darstellung unten - Unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) sind nicht detailliert beschrieben. - Schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs)sind nicht berichtet - 40% milde Diarrhoe 2

24 - Ein Bezug zur Behandlung lässt sich somit nicht beurteilen 26 Fazit der Autoren - Signifikanter Überlebensvorteil durch die Behandlung mit Sandostatin LAR im Vergleich zu unbehandelter Kontrollgruppe - Gute Verträglichkeit 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter - Klinische Prüfung mit eingeschränkter Evidenz - Die Fragestellung der Studie ist unklar (Analyse des Rezeptorstatus oder Therapiestudie?) - Biasgefahr ist gegeben (Behandlung vs. keine Therapie, offene Studie, unterschiedliches Follow-up) - Studiendesign nicht nachvollziehbar - Nur bedingt nachvollziehbare Darstellung der Ergebnisse. - Externe Validität für Deutschland kann nicht abschließend beurteilt werden (Ätiologie nicht ausreichend beschrieben) 3

25 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Prüftherapie n x 95% CI Kontrolle n x 95% CI Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Medianes Überleben 28 13,0 Monate 9,3-16,7 30 4,0 Monate 1,9 6,2 11,1 Keine Angaben 0,0024 4

26 Anlage 2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Samonakis, D. N., J. Moschandreas, et al. (2002). "Treatment of hepatocellular carcinoma with long acting somatostatin analogues." Oncol Rep 9(4): (Samonakis, Moschandreas et al. 2002) 2 Studientyp vom Autor bezeichnet als Studie 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN - Therapiestudie mit Vergleich einer unbehandelten, historischen Vergleichsgruppe 2 - : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist 5 Bezugsrahmen - Vergleich der Wirkung von Octreotid Depot auf das Überleben vor dem Hintergrund der Ergebnisse von Kouroumalis mit nicht retardiertem Octreotid - Ein Auftraggeber ist nicht benannt. Die Studie wurde an der Universitätsklinik Kreta, Griechenland durchgeführt - Interessenkonflikte lassen sich nicht beurteilen. 6 Indikation Behandlung des fortgeschrittenen HCC 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Gesamtüberleben (Todesursache HCC) unter Somatostatinanaloga im historischen Vergleich zu unbehandelten Patienten Einschlusskriterien: - Fortgeschrittenes HCC - Konsekutive Patienten 1998 bis Prüfintervention 30 mg Sandostatin (Sandostatin LAR monatlich oder 2x/Monat Somatuline) i.m. 10 Vergleichsintervention Keine Intervention (1992 bis 1996) 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Entfällt 12 Subgruppen Keine relevanten Subgruppen 1

27 13 Studiendesign - 1 Behandlungsarm - Keine Fallzahlplanung - Keine Interimanalyse 14 Zentren Ein Zentrum in Griechenland 15 Randomisierung Entfällt (nur zwischen den Somatostatinanaloga) 16 Verblindung der Behandlung Keine Verblindung (offene Behandlung) 17 Beobachtungsdauer Follow-up Visiten erfolgten monatlich. 18 Primäre Zielkriterien - Das Zielkriterium war das Gesamtüberleben - Es handelt sich hierbei um ein relevante patientennahe Zielkriterium - Die Erfassung der Zielkriterien erfolgte durch monatliches follow-up bis zum Eintreten 19 Sekundäre Zielkriterien Lebensqualität (KPS) 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten Kaplan-Maier log-rank test; Signifikanzniveau = p <0,05 32 therapierte Patienten, 27 historische Kontrollen 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung - Eine mäßig differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen ist vorhanden. - Es wird beschrieben, dass es zu keinen Drop-outs kam. - Es erfolgte anscheinend eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse - Da beschrieben wird, dass es keine drop-outs gab, gibt es keine Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten. Es gibt relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bei Studienbeginn (Baseline): In der historischen Kontrollgruppe sind mehr Patienten mit Zirrhose (und höherem Child-Status), sowie mit non-viraler Genese, als in der Behandlungsgruppe. Medianes Überleben 15 Monate (95% CI: 6; 24) versus 8 Monate (95% CI: 5;11) 12-Monate Überleben 61% (95% CI: 43; 80%) versus 26% (95% CI: 9; 43) in der historischen Vergleichsgruppe Siehe auch tabellarische Darstellung unten - Unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) sind nicht berichtet - Schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) sind nicht berichtet - Die Beurteilung zur Behandlung kann dementsprechend nicht beurteilt werden 26 Fazit der Autoren - Überlebensvorteil durch die Behandlung mit Octreotid Depot - Verbesserung der Lebensqualität 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter - Klinische Prüfung mit eingeschränkter Evidenz - Biasgefahr ist gegeben (Behandlung vs. historischer 2

28 Kontrolle) - Primärer Endpunkt ist Tod durch HCC, dementsprechend nur bedingt mit Studiendaten mit dem primären Endpunkt Gesamtüberleben vergleichbar - Studiendesign nicht nachvollziehbar - Schlussfolgerungen unklar (keine Beschreibung der Erhebung und Auswertung der Lebensqualitätdaten, a- ber Fazit zur Verbesserung derselben). - Nur bedingt nachvollziehbare Darstellung der Ergebnisse. - Externe Validität für Deutschland kann nicht abschließend beurteilt werden (Ätiologie nicht ausreichend beschrieben) 3

29 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Prüftherapie n x 95% CI Kontrolle n x 95% CI Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Medianes Überleben Monate Monate 5-11 Relatives Risiko 2,7 (1,4-5,3) 0,01 4

30 Anlage 2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Slijkhuis, W. A., L. Stadheim, et al. (2005). "Octreotide therapy for advanced hepatocellular carcinoma." J Clin Gastroenterol 39(4): (Slijkhuis, Stadheim et al. 2005) 2 Studientyp vom Autor bezeichnet als Offene Pilotstudie 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen 2 + : Gut durchgeführte Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist 5 Bezugsrahmen - Untersuchung der Wirkung von Octreotid Depot auf das Überleben vor dem Hintergrund der Ergebnisse von Kouroumalis, Samonakis, Dimitroulopoulos. - Ein Auftraggeber wird nicht benannt. Die Studie wurde an der Mayo-Klinik durchgeführt und wurde unterstützt durch das General Clinical Research Center - Ein möglicher Interessenskonflikt ist nicht zu beurteilen 6 Indikation Behandlung des fortgeschrittenen HCC 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Untersuchung des Ansprechens von HCC auf Octreotrid Einschlusskriterien: - Fortgeschrittenes HCC - ECOG Labor: Adäquate Gerinnung u. Nierenfunktion Ausschlusskriterien: - Vorbehandlung - Portale Hypertension 9 Prüfintervention 0,1 mg Sandostatin s.c. initial gefolgt von 3x0,2mg/d in der 1. Woche und 3x0,3mg/d in der 2. Woche 10 Vergleichsintervention Entfällt 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen - Anschließend 30mg Sandostatin LAR alle 4-6 Wochen Entfällt 12 Subgruppen Keine relevanten Subgruppen 1

31 13 Studiendesign - 1 Behandlungsarm - >20 Patienten waren geplant gemäß Fallzahlplanung - Keine Interimanalyse 14 Zentren Ein Zentrum in den USA 15 Randomisierung Entfällt 16 Verblindung der Behandlung Keine Verblindung (offene Behandlung) 17 Beobachtungsdauer Nicht nachvollziehbar 18 Primäre Zielkriterien - Zielkriterium: Tumoransprechen - Die Erfassung der Zielkriterien erfolgte durch Bildgebung (CT oder MRT) alle Wochen 19 Sekundäre Zielkriterien - Zeit bis zum Tumorprogress - Gesamtüberleben - Lebensqualität 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte Kaplan-Maier für TTP 21 Anzahl der behandelten Patienten 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 30 Patienten/24 Patienten, die komplett behandelt wurden - Eine nachvollziehbare Darstellung ist vorhanden. - Eine Darstellung des Patientenflusses nach CONSORT entfällt - Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) sind dokumentiert und begründet - Es erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse - Es gibt Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten:5/6 exkludierten Patienten vertrugen das Prüfpräparat nicht. Eine Bias ist demnach nicht auszuschließen. 1 Patient wurde reseziert 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung Entfällt Mediane TTP 3,6 Monate (95% CI: 2,7; 4,1) Medianes Überleben 5,1 Monate (95% CI: 2,7; 8,9) Kein komplettes oder partielles Ansprechen 7 Patienten mit stabiler Erkrankung, Dauer 8,0 Monate (3,9-26,8 Monate) Kein Einfluss auf die Lebensqualität oder KPS Siehe auch tabellarische Darstellung unten - Unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) sind stichpunktartig berichtet - 5 Patienten vertrugen die Testdosis nicht - 43% entwickelten eine milde Diarrhoe - 2 Patienten, die länger als ein Jahr behandelt wurden, entwickelten eine leichte Hyperglykämie - Schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) sind nicht berichtet - Ein Bezug zur Behandlung kann somit nicht beurteilt werden 2

32 26 Fazit der Autoren Trotz vereinzelten möglichen Ansprechens i. S. von Stabilisierung scheint der Effekt auf Tumorprogress und Überleben limitiert 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter - Klinische Prüfung mit niedrigen-mittlerem Evidenzlevel. - Per Protocol-Analyse - Studiendesign angemessen für eine Pilotstudie - Eingeschränkt angemessene Darstellung der Ergebnisse. - Tendenziell prognostisch schlechtere Patienten (hoher CLIP score, ¼ mit ECOG 2) - Externe Validität für Deutschland ist bedingt gegeben. 3

33 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Prüftherapie n x 95% CI Kontrolle n x SD* Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Zeit bis Progress 24 3,6 Monate 2,7 4,1 4

34 Anlage 2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Treiber, G., C. Rocken, et al. (2007). "Octreotide alone or in combination with rofecoxib as palliative treatment for advanced hepatocellular cancer." Z Gastroenterol 45(5): (Treiber, Rocken et al. 2007) 2 Studientyp vom Autor bezeichnet als Offene, unverblindete Studie 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung mit Aktivkontrolle bzw. für die bearbeitete Fragestellung Therapiestudie ohne Vergleichsgruppe 1 + : RCT mit geringem Risiko von Bias Für die bearbeitete Fragestellung muss die Studie aber als 2 ++ : Qualitativ hochwertige Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist eingestuft werden, da eine Octreotidkombination mit Octreotid mono verglichen wird (keine unbehandelte oder placebokontrollierte Vergleichsgruppe) 5 Bezugsrahmen - Klinische Prüfung vor dem Hintergrund der widersprüchlichen Datenlage zur Wirksamkeit von Octeotrid. Ein Cox-2 Inhibitor wurde zusätzlich gegeben, da die Cox-2 Expression als prognostisch relevant für das HCC beschrieben ist. - Investigator-initiated trial der Universitätsklinik Magdeburg mit finanzieller Unterstützung von Novartis und Sanko Junyaku 6 Indikation Behandlung des fortgeschrittenen HCC 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Gesamtüberleben und Lebensqualität Einschlusskriterien: - Fortgeschrittenes HCC - KPS 60% Ausschlusskriterien: - Labor: PTT < 50%, Nierenversagen, Transaminasen >4x ULN 9 Prüfintervention 30 mg Sandostatin LAR monatlich 10 Vergleichsintervention 30 mg Sandostatin LAR monatlich plus Rofecoxib p.o. bid beginnend mit 25mg/d, wöchentliche Eskalation bis 50mg 1

35 Nr. Feld 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Hinweise für die Bearbeitung bid Ein dritter Behandlungsarm mit Rofecoxib mono wurde nach 5 randomisierten Patienten geschlossen und nicht analysiert 12 Subgruppen Post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen: o Es wurden Subgruppen bezüglich der Tumordifferenzierung gebildet. o Des Weiteren wurden Subgruppen bezüglich der Rofecoxibdosis gebildet. Diese Daten sind für diese Bewertung unerheblich. 2

36 13 Studiendesign - 2 Behandlungsarme mit Parallelgruppendesign - 75 geplante Patienten (incl. 20% drop-outs) gemäß Fallzahlplanung - Eine geplante Interimsanalyse wurde durchgeführt. Die Interimsanalyse führte zum Schliessen des Rofecoxib mono-armes. 14 Zentren Ein Zentrum in Deutschland (Magdeburg) 15 Randomisierung Die maskierte Randomisierung (Briefumschlag, computergenerierte Liste) ist ausreichend beschrieben 16 Verblindung der Behandlung Keine Verblindung (offene Behandlung) 17 Beobachtungsdauer Die Patienten wurden mindestens 6 Monate beobachtet 18 Primäre Zielkriterien - Das Zielkriterium war das Gesamtüberleben - Lebensqualität(SF-36) 19 Sekundäre Zielkriterien - Zeit bis zum Progress (TTP) - Ansprechrate (RR) - Die Erfassung der Zielkriterien erfolgte durch dreibzw. sechsmonatliche Bildgebung 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte Kaplan-Maier log-rank test; Signifikanzniveau= p <0,05 21 Anzahl der behandelten Patienten 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten Ein dritter Arm (Rofecoxib mono) wurde vorzeitig beendet - Eine differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen ist vorhanden. - Eine Darstellung des Patientenflusses nach CONSORT ist gegeben - Es gab keine Drop-outs - Es erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse - Eine Beurteilung auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten entfällt, da es keine drop-outs gab 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung Ist gegeben Medianes Überleben 155 Tage (Monotherapie) versus 149 Tage unter Kombinationstherapie (p = 0.85) Keine Unterschiede in der Lebensqualität TTP 110 versus 94 Tage Siehe auch tabellarische Darstellung unten - Unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) sind detailliert berichtet - 13,3% Absetzen der Behandlung - 12,5% Grad ¾ unerwünschte Ereignisse - Schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) sind nicht detailliert berichtet - 8% Krankenhausbehandlung 3

37 - Ein Bezug zum Behandlungsarm kann dementsprechend nicht beurteilt werden 26 Fazit der Autoren - Octreotid kombiniert mit Rofecoxib war bezüglilich Gesamtüberlebens nicht wirksamer als Octreotid allein. - Octreotid kann als Therapie beim HCC nicht empfohlen werden, obwohl einige Patienten stabile Verläufe zeigten - Gute Verträglichkeit 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter - Vergleich von Kombinationstherapie mit Octreotid (kein unbehandelter Kontrollarm) - Klinische Prüfung mit gutem Evidenzlevel. - Qualitativ gutes Studiendesign - Angemessene und hochwertige Darstellung der Ergebnisse. - Interne Validität ist gegeben. - Externe Validität für Deutschland ist gegeben. - Die Kombination mit Rofecoxib ist nicht relevant (Zulassung entzogen) 4

38 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Prüftherapie (Octreotid plus Rofecoxib) Kontrolle (Octreotid) n x SD* n x SD* Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Medianes Überleben Tage NA Tage NA -6 Keine Angaben NS 5

39 8.(Verset, Verslype et al. 2007) Anlage 2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Verset, G., C. Verslype, et al. (2007). Efficacy of the combination of long-acting release octreotide and tamoxifen in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a randomised multicentre phase III study. Br J Cancer 97(5): Studientyp vom Autor bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Randomisierte, multizentrische Phase III Studie Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung mit Aktivkontrolle bzw. für die bearbeitete Fragestellung Therapiestudie ohne Vergleichsgruppe 1 + : RCT mit geringem Risiko von Bias Für die bearbeitete Fragestellung muss die Studie aber als 2 ++ : Qualitativ hochwertige Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist eingestuft werden, da eine Octreotidkombination mit Octreotid mono verglichen wird (keine unbehandelte oder placebokontrollierte Vergleichsgruppe) 5 Bezugsrahmen - Die Wirkung von hormoneller Therapie plus Octreotidbeim fortgeschrittenen HCC zu untersuchen vor dem Hintergrund, dass Octreotid den beim HCC wichtigen IGF-Signalweg beeinflusst - Investigator-initiated Studie (IIT) (Leitung: Universitätsklinik Brüssel) mit finanzieller Unterstützung von Novartis - Interessenkonflikte lassen sich nicht beurteilen 6 Indikation Behandlung des fortgeschrittenen HCC 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Vergleich des Gesamtüberlebens nach Behandlung mit Octeotrid plus Tamoxifen versus Octreotid mono Einschlusskriterien: - Fortgeschrittenes HCC - Karnofsky Performance Status 60 9 Prüfintervention 30mg Sandostatin LAR monatlich i.m. 10 Vergleichsintervention 20mg Tamoxifen/d p.os plus 30mg Sandostatin LAR mo- 1

40 Nr. Feld 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Hinweise für die Bearbeitung natlich i.m. Nein 12 Subgruppen Keine relevanten Subgruppen 2

41 13 Studiendesign - 2 Behandlungsarem mit Parallelgruppendesign - 90 geplante Patienten gemäß Fallzahlplanung - Keine Interimanalyse 14 Zentren - 8 Zentren in Belgien - Die Vergleichbarkeit der Studiendurchführung in den einzelnen Zentren lässt sich nicht beurteilen 15 Randomisierung - Die Randomisierung ist ausreichend beschrieben - Es lässt sich nicht beurteilen, ob die Randomisierung maskiert erfolgte 16 Verblindung der Behandlung Keine Verblindung (offene Behandlung) 17 Beobachtungsdauer Die Patienten wurden bis zum Tod verfolgt 18 Primäre Zielkriterien - Das Zielkriterium war das Gesamtüberleben - Es handelt sich hierbei um ein relevantes patientennahes Zielkriterium - Die Erfassung der Zielkriterien erfolgte durch followup bis zum Eintreten 19 Sekundäre Zielkriterien - Tumoransprechen - Varizenblutung - Lebensqualität 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung Kaplan-Maier log-rank test; Signifikanzniveau = p <0, (incl. Drop-outs) /109 - Eine differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen ist vorhanden. - Eine Darstellung des Patientenflusses nach CONSORT ist gegeben - Ausfälle von Studienteilnehmern sind dokumentiert und begründet. - Es erfolgte eine ITT-Analyse - Es gibt keine Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten Ist gegeben Medianes Überleben: 3,0 Monate (95% CI: 1,4;4,5) versus 6,0 (95% CI: 2,0; 10,0) Siehe auch tabellarische Darstellung unten - Es sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet - Es sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet - Eine mögliche Kausalität wurde beurteilt. 26 Fazit der Autoren Die Kombination von Tamoxifen plus Octreotid beeinflusst weder Überleben, noch die Zeit bis zum Progress, noch die Lebensqualität 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter - Vergleich von Kombinationstherapie mit Octreotid (kein unbehandelter Kontrollarm) 3

42 - Klinische Prüfung mit gutem Evidenzlevel. - Qualitativ gutes Studiendesign - Angemessene und hochwertige Darstellung der Ergebnisse. - Interne Validität ist gegeben. - Externe Validität für Deutschland ist gegeben. 4

43 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Medianes Überleben Prüftherapie (Kombination) n x 65 3 Monate 95% CI 1,4 4,5 Kontrolle (Octreotid mono) n x 53 6 Monate 95% CI Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied 2-10 Differenz NS p-wert (optional) 5

44 Anlage 2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Yuen, M. F., R. T. Poon, et al. (2002). "A randomized placebo-controlled study of long-acting octreotide for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma." Hepatology 36(3): (Yuen, Poon et al. 2002) 2 Studientyp vom Autor bezeichnet als Randomisierte, Placebokontrollierte Doppelblindstudie 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung mit unbehandelter Kontrollgruppe 1 - : RCT mit hohem Risiko von Bias 5 Bezugsrahmen - Untersuchung der Wirksamkeit von Octreotid vor dem Hintergrund der Somatostatinrezeptorexpression beim HCC - Universität Hong Kong mit finanzieller Unterstützung des Gastrointestinal Research Fund, University Hong Kong. Studienmedikation wurde von Novartis gestellt - Mögliche Interessenskonflikte lassen sich nicht beurteilen 6 Indikation Fortgeschrittenes HCC 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Vergleich des Gesamtüberlebens nach Behandlung mit Octreotrid versus Placebo Einschlusskriterien: - Fortgeschrittenes HCC - Behandlungsnaivität Ausschlusskriterien: - Diagnosestellung > 6 Monate - Okuda Stadium III 9 Prüfintervention 0,25 mg Sandostatin s.c. bid in Woche 1-2 gefolgt von 30 mg Sandostatin LAR alle 4-6 Wochen i.m. (bis zu 6 Dosen) 10 Vergleichsintervention Keine anti-tumorbehamdlung 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Entfällt 12 Subgruppen Keine relevanten Subgruppen 1