2. Vertragsarten. Vereinbarungen genannt. Daneben beziehen sich Dienstleistungsverträge

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1 pharmind Arzneimittelwesen Gesundheitspolitik Industrie und Gesellschaft Fachthemen Vertragsmanagement Dr. Ulrich Quast Quality Consulting Quast, Badenweiler (Germany) Die Vielzahl an pharmarechtlich geforderten Verträgen bei pharmazeutischen Unternehmern und Lohnherstellern macht eine wirksame Verwaltung und Aktualisierung schwierig. Der folgende Beitrag versucht, eine sinnvolle Strukturierung des Vertragsmanagements zu beschreiben und stellt eine Datenbanklösung zur Verwaltung von Pharma-Verträgen vor. 1. Ausgangspunkt Für jede Tätigkeit im Auftrag, insbesondere die Herstellung, Prüfung und das Inverkehrbringen oder jeden damit verbundenen Vorgang, der im Auftrag ausgeführt wird, muss eine schriftlicher Vertragzwischen Auftraggeber und Auftragnehmer bestehen. Diese Forderungdes 9der AMWHV [1] führt zu einer Vielzahl an Verträgen sowohl bei pharmazeutischen Unternehmern als auch bei (Lohn-) Herstellungsbetrieben. Neben reinen Lohnherstellungsverträgen und Verträgen zur Auftragsprüfung sind auch Qualitätsvereinbarungen (Ausgangsstoffe, Packmittel) und weitere Dienstleistungsverträge (z. B. Wartungsverträge)indiesem Zusammenhang zu berücksichtigen. Der EG- GMP-Leitfadenerwartet mit der Produktqualitätsüberprüfung (Product Quality Review) eine regelmäßige Überprüfung der technischen Vereinbarungen, umsicherzustellen, dass sie auf dem neuesten Stand sind. Die Anforderung, alle Verträge auf aktuellem Stand zu halten und die Vertragsinhalte in die tägliche Praxis umzusetzen, bedarf eines erheblichen Aufwandes. Es ist daher empfehlenswert, ein strukturiertes Vertragsmanagementsystem aufzubauen und die Voraussetzungen für eine sichere und einfacheübersicht über alle Verträge zu schaffen. 2. Vertragsarten Zu den GMP-relevanten Verträgen zählen insbesondere Verträge über die Herstellung und Prüfung im Lohnauftrag (Kapitel 7, EG-GMP- Leitfaden [2]), auch Verantwortungsabgrenzungsverträge oder Technische Vereinbarungen genannt. Daneben beziehen sich Dienstleistungsverträge mit Vertragspartnern, die bestimmte Funktionen innerhalb Herstellung, Prüfung, Lagerung und Auslieferung übernehmen, ebenfalls auf GMP-relevante Prozesse. Hierzu gehören Verträge mit IT-Dienstleistern, Lager- und Versanddienstleistern, Wartungsfirmen und anderen Vertragspartnern. Weitere GMP-relevante Verträge stellen Qualitätsvereinbarungen mit Herstellern und Lieferanten von Ausgangsstoffen und Packmitteln dar. Der Status GMP-relevanter Verträge sollte unter anderem Berücksichtigung finden bei Bewertungen zur Lieferantenqualifizierung, bei der Verifizierung von Verantwortlichkeiten im Rahmen der Chargenzertifizierung und sollte regelmäßig bei der Produktqualitätsüberprüfung festgestellt werden (Abb. 1). Nicht direkt den GMP-Regelungen, aber anderen arzneimittelrechtlichen Vorgaben unterliegen Verträge über klinische Prüfungen, Verträge mit Pharmakovigilanz-Dienstleistern und Entwicklungsverträge. In ein Vertragsmanagementsystem sollten durchaus auch arzneimittelrechtlich nicht relevante Verträge, wie Lieferverträge, Lizenzverträge, Geheimhaltungsvereinbarungen usw. integriert werden, berühren diese doch ebenfalls wichtige geschäftsrelevante Prozesse. n AUTOR Dr. Ulrich Quast ist seit 6 Jahren nach 20-jähriger Tätigkeit als Kontrollleiter und Leiter Qualitätssicherung bei verschiedenen Pharmaunternehmen als Berater für GMP-Compliance selbständig tätig. Schwerpunkte sind eine umfassende Qualitätsmanagementberatung, interne und externe Audits sowie GMP- Schulungen und Coaching. Einen wichtigen Umfang bei der Beratung zur GMP-Compliance nehmen Projekte zur Computersystemvalidierung ein. Dr. Quast ist Fachapotheker für pharmazeutische Analytik. 468 Quast Vertragsmanagement ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

2 3. Vertragsstrukturen n Abbildung1 Verträge insbesondere Qualitätsverträge bestehen meist aus dem eigentlichen Vertrag und verschiedenen Anhängen. Der Vertrag selbst enthält alle Informationen, die essentiell mit dem Vertragszweck verbunden sind, also die Vertragspartner, den Vertragsgegenstand und die vertraglichen Regelungen und Klauseln. Alle weiteren Informationen und Festlegungen, die möglicherweise während der Vertragslaufzeit zu aktualisieren sind,werden in Anhängen aufgeführt (Abb. 2). Diese Anhänge lassen sich unabhängig vom Vertrag gültig und ungültig setzen. Grundsätzlich muss man zwei Typen von Vertragsanhängen unterscheiden: allgemeine Anhänge, die Informationen zu den Vertragspartnern oder Betriebsstättenenthalten und für alle Vertragselemente gültig sind, und produktspezifische (elementspezifische) Anhänge, die Regelungen enthalten, die nur für das jeweilige Produkt gelten. Darin sind auch die bekannten Tabellen zur Verantwortlichkeitsabgrenzung aufgeführt. Elementspezifische Anhänge können jederzeit während der Vertragslaufzeit ergänzt oder entferntwerden, ohne dass dadurch der Hauptvertrag geändert werden muss. So ist es möglich, nachträglich neue Produkte in den Vertrag einzubeziehen oder bestehende Produkte auszuschließen. Grundsätzlich ist die Detaillierung von Verträgen nicht nur aufverschiedene Produkte, sondern beispielsweise auch aufverschiedene Dienstleistungen (Analysenverfahren, Logistikprozesse, Prozesse der IT-Infrastruktur) oder Länder (z. B. bei Lizenzverträgen) möglich. Um einheitliche Bezeichnungen innerhalb des Vertragsmanagementsystems zu schaffen, werden solche Vertragsbestandteile, die zum Vertraghinzuge- fügt und aus diesem entfernt werden können, hier Vertragselemente genannt. Ein Vertragsmanagementsystem muss also grundsätzlichinder Lage sein, Vertragselemente zu verwalten. Berücksichtigung des Vertragsstatus GMP-relevanter Verträge. n Abbildung2 Struktur eines Qualitätsvertrags. In der Praxis findet man immer wieder Beispiele, bei denen die Trennung von Daten, die sich nur auf einzelne Vertragselemente beziehen, und den generell gültigen Daten nicht richtig umgesetzt wurde. Dies führt dann zu Redundanzen oder Unklarheiten. Die regelmäßig vorgeschriebenen Reviews der technischen Vereinbarungen im Rahmen der Produktqualitätsüberprüung (EU-GMP- Leitfaden 1.5 [2]) bieten die Gelegenheit, nicht systemkonforme Anhänge richtig zu stellen. 4. Anforderungen an Qualitätsverträge Für GMP-Qualitätsverträge zur Herstellung von Arzneimitteln sind zahlreiche Vorschläge und Templates im Umlauf. Manchmal trifft man bei Revisionen auf Verträge, die neuere Anforderungen der Arzneimittelund Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) oder des EU-GMP- Leitfadens unzureichend regeln und abdecken. Insbesondere die Verantwortung der sachkundigen Person bei der Chargenzertifizierung, die hier die Übereinstimmung der Charge mit den Zulassungsunterlagen und die Einhaltung der GMP-Anforderungen über die gesamte Herstellungskette bescheinigen muss, wird durch ältere Verträge nicht ausreichend unterstützt. Es ist daher unabdingbar, dass spätestens mit der jährlichen Revision der Qualitätsverträge die Einhaltung der Anforderungen überprüft und gegebenenfalls hergestellt wird. In Tab. 1wird einegeeignete Gliederung vorgeschlagen und auf wichtige Inhalte und Besonderheiten der einzelnen Abschnitte hingewiesen. Der allgemeine Anhang sollte zumindest eine aktuelle Liste der Vertragselemente sowie die aktuell verantwortlichen Personen beider Vertragspartner beinhalten. ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Quast Vertragsmanagement 469

3 GMP-relevanter Prozesse enthalten sein. Die vertragliche Festlegung der einzelnen Punkte ist von entscheidender Bedeutung für die ordnungspharmind Arzneimittelwesen Gesundheitspolitik Industrie und Gesellschaft Fachthemen n Tabelle1 Vertragsinhalte von Lohnherstellungsverträgen. Vertragsabschnitt Grundlagen des Vertrags Vertragsgegenstand Ausgangsstoffe und Packmaterialien Herstellung, Herstellungsanweisung, Herstellungsbericht Qualitätsprüfung, Prüfanweisung, Prüfbericht Abweichungskontrolle Änderungskontrolle On-going-Stabilitätsprogramme Produktqualitätsüberprüfung Chargenzertifizierung, Chargenfreigabe Kennzeichnung, Lagerung, Transport Beanstandungen Untervergabe Haftung Laufzeit und Kündigung Genehmigung Wichtige Inhalte /Besonderheiten Funktionen der Vertragspartner, Zweck des Vertrags, Verpflichtung auf Einhaltung der GMP-Bestimmungen, Verweis auf Übereinstimmung mit den Zulassungsdossiers, Zustimmung zu Audits. Ein Hersteller als Auftragnehmer muss eine Herstellerlaubnis der nationalen Behörde für die vertraglich vergebenen Aktivitäten besitzen. Ein an der Arzneimittelkontrolle beteiligtes Vertragslabor als Auftragnehmer muss eine Genehmigung der nationalen Behörde besitzen und in der Herstellerlaubnis des Herstellers aufgeführt sein. Verweis auf die Liste der Vertragselemente (Produkte) im allgemeinen Anhang, Verweis auf die Produktanhänge. Verweis auf getrennte kommerzielle Verträge (solche Belange sollten nicht in Qualitätsverträgen geregelt werden). Verweis auf die Produktanhänge, generelle Regelungen zur Lieferantenqualifizierung. Verpflichtung zur Forderung an Wirkstoffhersteller, CEP-relevante Informationen weiterzugeben. Verwendung geeigneter Primärpackmittel im gesamten Herstellprozess (belegt durch Sicherheitszertifikate der Hersteller). Verantwortlichkeit für die Übereinstimmung der Herstellanweisungen mit den Zulassungsdossiers. Verantwortlichkeit für die Prozessvalidierung (entsprechend EG-GMP-Leitfaden mit Annex 15). Festlegungen zur Reinigungsvalidierung. Festlegungen zur Chargendokumentation (entsprechend 10und 13 AMWHV und EU-GMP-Leitfaden), Aufbewahrungsfrist. Festlegungen zu Rückstellmustern von Ausgangsstoffen und Endprodukt (entsprechend 18AMWHV und Annex 18 zum EU-GMP-Leitfaden). Zusätzliche Rückstellmuster für den Auftraggeber können in den Produktanhängen gefordert werden. Verantwortlichkeit für die Übereinstimmung der Prüfanweisungen mit den Zulassungsdossiers. Verantwortlichkeit für die Methodenvalidierung. Festlegungen zu Prüfberichten (entsprechend 14AMWHV und EU-GMP-Leitfaden), Aufbewahrungsfrist. Forderung nach Abweichungsberichten, Ausnahmeregelungen bei definierten minor deviations sind möglich. Festlegungen zur Verknüpfung der Änderungskontrollsysteme von Auftragnehmer und Auftraggeber. Das Änderungskontrollverfahren des Auftraggebers sollte das führende System sein. Änderungen nur nach Genehmigung des Auftraggebers zulässig, Ausnahmeregelungen bei definierten minor changes sind möglich. Verantwortlichkeit für die Planung und für die Genehmigung der On-going-Stabilitätsprogramme nach EU- GMP-Leitfaden. Festlegung, welche Daten in welchem Format der Auftragnehmer dem Auftraggeber zur Erstellung der Produktqualitätsüberprüfung bereitzustellen hat. Festlegung, welche sachkundige Person für die finale Chargenzertifizierung (Chargenfreigabe) zuständig ist. Welche Punkte bei einer stufenweisen Zertifizierung durch andere sachkundige Personen in Konformitätszertifikaten bescheinigt werden müssen, sollte in den Produktanhängen beschrieben werden. Verweis auf die Definition von Lager- und Transportbedingungen in den Produktanhängen. Festlegungen zum Transport unter Quarantänebedingungen (falls notwendig). Festlegung des Reklamationsworkflows, Verantwortung für Chargenrückrufe und Pharmakovigilanzmaßnahmen sollte beim Auftraggeber (MAH) liegen. Untervergabe ohne schriftliche Zustimmung des Auftraggebers muss ausgeschlossen werden ( 9(3) AMWHV). Die für Zertifizierungen zuständigen sachkundigen Personen sollten an der Genehmigung des Vertrages und der Anhänge beteiligt sein. In den Produktanhängen von Lohnherstellungsverträgen sollten die Referenz auf das zugrunde liegende Zulassungsdossier, Festlegungen für die Qualität und Bezugsquellen von Ausgangsstoffen und GMPrelevanten Packmitteln, Angaben zur Etikettierung, Lagerung und Transport sowie die Tabellen zur Verantwortlichkeitsabgrenzung 470 Quast Vertragsmanagement ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

4 n Abbildung3 Datenbankstruktur zum Vertragsmanagement. gemäße Chargenzertifizierung durch die sachkundige Person. Die Rolle der sachkundigen Person, wie sie in jüngsten Publikationen beschrieben wird [3], sollte deshalb auch immer die Beteiligung am Vertragsmanagement beinhalten. Diese Beteiligung und die Auswertungen für die Produktqualitätsüberprüfung lassen sich sinnvoll nur durch geeignete Werkzeuge wie Vertragsdatenbanken sicherstellen. 5. Vertragsdatenbank In Zusammenarbeit mit einem mittelständischen Pharma-Lohnhersteller wurde eine Datenbanklösung zum Vertragsmanagement entwickelt. Die Anforderungen wurden in einem eintägigen Workshop mit allen Beteiligten ermittelt und in einer Anwenderspezifikation beschrieben. Von entscheidender Bedeutung für die spätere Auswertung der Daten ist die Erzeugung einer geeigneten Datenbankstruktur (Abb. 3). Haupttabelle der Datenbank ist die Vertragstabelle, die alle Verträge mit den festgelegten Vertragsdaten enthält. Als Schlüsselfeld wird eine Vertragsnummer automatisch vergeben. Neben den GMP-relevanten Qualitätsverträgenwerden auch andere Verträge (Lieferverträge, Lizenzverträge, Geheimhaltungsverträge) in die Datenbank aufgenommen (Tab. 2). Als Prozess- und Dateneigner wurden deshalb die Qualitätssicherung und die juristische Abteilung der Geschäftsentwicklung festgelegt. Den Vertragsdatensätzen werden der Vertragstyp und der Vertragspartner zugeordnet. Dazu sind Geschäftspartner als Stammdaten angelegt. Für jeden Vertrag lassen sich als Kerndaten die Gültigkeitsdaten ( gültig von und gültig bis ), die Terminierungsart (Tab. 3) und der Vertragsstatus eintragen. Die Zuordnung von Vertragselementen erfolgt als untergeordnete Tabelle in einer 1:n-Verknüpfung. Die Vertragselemente sind ebenfalls als Stammdaten angelegt und nach frei definierbaren Elementtypen gruppiert. Qualitätsverträgen können auf diese Weise Produkte, Ausgangsstoffe oder Dienstleistungen, anderen Verträgenaber auch Länder oder andere Elemente zugeordnet werden. Wichtig ist dabei, dass Vertragselemente unterschiedliche Gültigkeitsdaten und Versionen aufweisen können. Unter den Vertragselementen liegt die 1:n-verknüpfte Tabelle der Verantwortlichkeitszuordnungen. Verantwortlichkeiten können also je Vertragselement getrennt und un- n Tabelle2 Vertragstypen. Vertragsbezeichnung Qualitätsvertrag Lohnherstellung Qualitätsvertrag Klinikmusterherstellung Qualitätsvertrag Nahrungsergänzungsmittel Qualitätsvertrag Auftragslabor Qualitätsvertrag Dienstleistung Qualitätsvertrag Klinische Prüfung Qualitätsvertrag Lieferant Liefervertrag Kunde Liefervertrag Lieferant Lizenzvertrag Entwicklungsvertrag Geheimhaltungsabkommen Machbarkeitsstudie Letter of Intent Kundenschutzvertrag Versicherungsvertrag Wartungsvertrag Kooperationsvertrag Sonstiger Vertrag n Tabelle 3 Terminierungsarten. Bezeichnung Nicht limitiert Limitiert Automatische Verlängerung Automatischer Ablauf ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Quast Vertragsmanagement 471

5 pharmind Arzneimittelwesen Gesundheitspolitik Industrie und Gesellschaft Fachthemen n Tabelle4 Verantwortlichkeitsgruppen. Gruppenbezeichnung Wirkstoffe Hilfsstoffe Primärpackmittel Sekundärpackmittel Herstellung Bulk Primärverpackung Sekundärverpackung Fertigprodukt Beanstandungen Ongoing-Stabilität PQR Zertifikat und Freigabe terschiedlich festgelegt werden. Sie werden ebenfalls gruppiert (Tab. 4) als Stammdaten angelegt und können automatisiert en bloc den Vertragselementen zugeordnet werden. Neben dem Hauptvertragspartner ist es möglich, einen zweiten Vertragspartner einzubeziehen. Die Verantwortlichkeitstabellen sind deshalb dreispaltig ausgeführt, um auch sogenannte Tripartite-Verträge darstellen zu können. Verantwortlichkeitsmatrices für die Produktanhänge der verschiedenen Vertragselemente könnendirekt aus der Datenbank als Verantwortlichkeitsblatt ausgedruckt werden. Elektronische Vertragsdokumente lassen sich durch Hyperlinks verbinden und direkt aus dem Datensatz aufrufen. Zu jedem Vertragkann eine Aktion mit Aktionsdatum eingetragen werden. Damit könnenzum Beispiel Aktionen wie Prüfung der Verlängerung oder Letzter möglicher Kündigungstermin gesteuert werden. Auch das letzte Review im Rahmen der Produktqualitätsbewertungkann eingetragen und somit verfolgt werden. Zur Darstellung und Auswertung der in die Datenbank aufgenommenen Vertragsdaten wurde ein leistungsfähiges Ausgabemodul entwickelt. Als Basisreports wurde eine Vertragsübersichtsliste (ohne Vertragselemente) und eine Vertragsliste mit Vertragselementen erstellt. Beide Berichte sind nach Vertragspartnern gruppiert. Daneben gibt es eine Aktionsliste und eine Verantwortlichkeitsliste, die gruppiert nach Verantwortlichkeiten die zugehörigen Vertragselemente ausgibt. Damit kann man beispielsweise in übersichtlicher Weise aufzeigen, für welche Produkte die Verantwortlichkeit zur Chargenzertifizierung beim Auftraggeber liegt oder für welche Vertragselemente der Auftragnehmer für die On-going-Stabilitätsprüfung zuständig ist. Weiter wurde eine Vertragsstatistik über ein auszuwählendes Jahr erstellt, die alle neuen und ungültig gewordenen Verträge des selektierten Jahres aufführt. Als Auswahlfilter werden Geschäftspartner, Vertragstyp und Vertragselement angeboten. Zur Auswertung nach Datum stehen die Terminierungsart, gültig von, gültig bis, das Aktionsdatum und das letzte Reviewdatum zur Verfügung. Weiter kann nach Vertragsstatus und Elementstatus selektiert werden. Verantwortlichkeiten werden über die Verantwortlichkeitsnummer oder die Verantwortlichkeitsgruppe ausgewählt. Alle Listen könnenalternativ auch als Excel-Arbeitsblatt zur weiteren Bearbeitung ausgegeben werden. Mit diesen Auswertemöglichkeiten kann jeder denkbare Informationsbedarf über die bestehenden Verträge leicht erfüllt werden. Die Datenbank selbst wurde in einer Risikobewertung als GMP-relevant und wenig kritisch eingestuft. Es wurde eine vollständige Validierung entsprechend GAMP 5durchgeführt. 6. Fazit Qualitätsverträge sind im GMP-Bereich von so hoher Wichtigkeit, dass ihre Aktualität bei der Produktqualitätsüberprüfung (ProductQuality Review) regelmäßig kontrolliertwerden muss. Schon bei mittelständischen Lohnherstellern können hunderte von Qualitätsverträgen vorhanden sein, die sich ohne geeignete Werkzeuge kaum mehr sinnvoll verwalten und überprüfen lassen. Dabei spielen Informationen aus Qualitätsverträgen eine wichtige Rolle zur Feststellung des Status der Lieferantenqualifizierung und zur Konformitätsbewertung der sachkundigen Person bei der Chargenzertifizierung. Vor allem bei der stufenweisen Zertifizierung durch Vorzertifikate weiterer sachkundiger Personen, wie sie heute immer häufiger vorkommt, ist es wichtigzuerkennen, wer welche Verantwortung im gesamten Ablauf der Arzneimittelherstellung trägt. Mit der sinnvollen Strukturierung von Qualitätsverträgen und ihren Anhängen sowie der Entwicklung einer Datenbank zum Vertragsmanagement wurde der Versuch unternommen, Vertragsinformationen einfach zu verwalten und für verschiedenezwecke gezielt auszuwerten. n LITERATUR [1] AMWHV, Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung vom 3. Nov [2] EU-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel und Wirkstoffe. [3] Renger B. Rolle der sachkundigen Person in pharmazeutischen Qualitätssystemen. Pharm. Ind. 2010;72:1346. Korrespondenz: Dr. Ulrich Quast, Quality Consulting Quast, Weilertalstraße 75, Badenweiler (Germany), quast@qualityconsulting.de 472 Quast Vertragsmanagement ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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