Antikoagulantien bei Niereninsuffizienz und Dialyse - Neue orale Therapiemöglichkeiten Robert Klamroth Klinik für Innere Medizin Angiologie, Hämostaseologie und Pneumologie / Hämophiliezentrum Berlin Vivantes-Klinikum im Friedrichshain, Berlin
Patient Hans 78 Jahre Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen Beschwerden, normofrequent Antikoagulation sinnvoll? Individuelle Risikostratifizierung möglich?
Der etablierte CHADS 2 -Score CHADS 2 - Score Congestive heart failure Hypertension Klinischer Befund Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion Arterielle Hypertonie (auch behandelt) Punkt e 1 1 Age Alter >75 Jahre 1 Diabetes Diabetes Mellitus 1 Stroke or TIA Schlaganfall, TIA, Thromboembolie 2 Gage et al., JAMA. 2001 Jun 13;285(22):2864-70 2001 3
Der CHA 2 DS 2 -VASc-Score Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731 8; Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31:2369 429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857 67 *Theoretische Raten ohne Therapie bei Annahme, dass Warfarin das Schlaganfallrisiko um 64 % senkt (nach Hart RG et al. 2007).
Indikation zur antithrombotischen Behandlung Risikokategorie Ein major Risikofaktor oder 2 non-major Risikofaktoren Ein non-major Risikofaktor CHA 2 DS 2 - VASc-Score 2 Kein Risikofaktor 0 1 Empfohlene Behandlung Orale Antikoagulation (OAK) * OAK* oder ASS (75-325 mg/tag) (eher OAK empfohlen) Keine antithrombotische Therapie empfohlen oder ASS (75-325 mg/tag) 5
Patient Hans 78 Jahre Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen Beschwerden, normofrequent Begleiterkrankungen: Arterielle Hypertonie, pavk CHADS 2 -Score: 2 bzw. CHA 2 DS 2 -VASc-Score: 4 Jährliches Schlaganfall Risiko 4% Empfehlung? Identische Risikostratifizierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz?
Dänische Registerstudie 132.372 P. mit Entlassungsdiagnose Vorhofflimmern 1997-2008 davon 3587 (2,7%) Chronische Niereninsuffizienz 901 (0,7%) Terminale Niereninsuffizienz / Dialyse Olesen et al. NEJM 2012
Patient Hans 78 Jahre Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen Beschwerden, normofrequent Begleiterkrankungen: Arterielle Hypertonie, pavk CHADS 2 -Score: 2 bzw. CHA 2 DS 2 -VASc-Score: 4 Jährliches Schlaganfall Risiko 4% Empfehlung: Orale Antikoagulation Ziel INR 2-3 Relative Risikoreduktion eines Schlaganfalls 66% Aber Risiko der Kalziphylaxie bei Dialysepatienten?
Antikoagulation mit Marcumar: Das Dilemma Hämaturie
Time in Range (%) INR-Werte: Warfarin-Gruppe im Sportif V-Trial 100 80 >3.2 3.1-3.2 60 40 68% 2.0-3.0 20 1.8-1.9 0 3 6 9 12 15 18 21 24 26 Treatment Duration (months) <1.8
Blutungsrisiko unter oraler Antikoagulation Majorblutungen 2.1% in ersten 3 Monaten 2-3% pro Jahr in den folgenden Jahren 0.6% (< 40J) (Todesfallrate 8-9%) Fatale Blutungen 0.37% in ersten 3 Monaten 0.16 0.27% pro Jahr in den folgenden Jahren Intrakranielle Blutungen 1.5 % in ersten 3 Monaten 0.65% pro Jahr in den folgenden Jahren Minor Blutungen 6 14% pro Jahr (Linkins et al, Ann Intern Med 2003; 139:893-900; Metaanalyse aus 33 Studien mit 10.757 Patienten)
Blutungs-Score: HAS-BLED
Patient Hans 78 Jahre Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren Begleiterkrankung: Arterielle Hypertonie CHADS 2 -Score: 2 Jährliches Schlaganfall Risiko 4% Blutungsrisiko HASBLED-Score von 4, (high risk ab 3 Punkten) Orale Antikoagulation mit relevantem Blutungsrisiko! Alternativen?
Modell der zellulären Hämostase TF VIIa X Xa II Va IIa XI XIa VIII/vWF TF-tragende Zelle IX VIIa TF V II IXa VIIIa Xa Va aktivierter Thrombozyt Von Willebrand-Faktor X Va IIa VIIIa Thrombozyt Fibrinogen Fibrin Fibrin quervernetzt XIIIa Modifiziert nach: Hoffman et al. (1998) Blood Coag Fibrinol 9 (suppl 1): S61-S65
Die Fibrinstruktur ist abhängig von der Thrombin-Konzentration Thrombin (U / ml): 0,60 0,10 0,05 0,03 Blombäck et al. (1994) Thromb Res 75: 521-538
Neue Orale Antikoagulantien direkte Hemmung Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Hirudin Bivalirudin Argatroban Dabigatran FXa (1) Thrombin (1000) indirekte Hemmung AT- Fondaparinux AT-NMH AT-UFH
Neue orale Antikoagulantien: Pharmakologie
Zugelassene Indikationen 2013 Rivaroxaban Xarelto - Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP - Therapie und Sekundärprophylaxe nach VTE - Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern Dabigatran Pradaxa -Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP -Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern Apixaban Eliquis -Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP -Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern
Neue orale Antikoagulantien: Pharmakologie Absolute orale Bioverfügbarkeit Dabigatran Rivaroxaban Apixaban 6% 80% 50% Cmax (h) 3 3 3 T ½ (h) 12-14 5-13 8-13 Taqesdosis bei VHF (bei Niereninsufizienz) GFR > 30ml/min Eliminationsart 80% renal 2x 150mg (2x 110mg) 1x 20mg (1x 15mg) 2x 5mg (2x 2,5mg) 35% renal 25% renal Besonderheiten 1. ph-abhängige Resorption 2. Cave: Verapamil, Amiodaron, Ketoconazol 1. Einnahme mit einer Mahlzeit 2. Cave: starke CYP3A4 und P-gp-Inhibitoren Cave: starke CYP3A4 und P- gp-inhibitoren Quelle: Fachinformationen
Neue orale Antikoagulantien: Studien Studie Dabigatran (RE-LY) Rivaroxaban (ROCKET-AF) Apixaban ARISTOTLE Patienten (n) 18111 14264 18201 Follow up (Jahre) 2 1,9 1,8 Alter (Jahre) 71,5 73 70 Männer (%) 63,6 61,3 64,5 CHADS2-Score (Mittelwert) Randomisierte Gruppen 2,1 3,5 2,1 Warfarin 2x 110mg 2x 150mg Warfarin 1x 20mg Warfarin 2x 5mg NEJM 2009, NEJM 2010, NEJM 2011, NEJM 2011
Dabigatran: Studienergebnisse RE-LY RE-LY Warfarin 2x 150mg 2x 110mg Patienten (n) 6022 6076 6015 Stroke/Embolie 1,69% 1,11%* 1,53% Ischämischer Stroke 1,2% 0,92%* 1,34% Hämorrhagischer Stroke 0,38% 0,10%* 0,12%* Major-Blutungen 3,36% 3,11% 2,71%* Intrakranielle Blutung 0,74% 0,30%* 0,23%* Extrakranielle Blutungen 2,67% 2,84% 2,51% Gastrointestinale Blutungen 1,02% 1,51%* 1,12% Studienabbrecher 10,2% 15,5% 14,5%
Rivaroxaban: Studienergebnisse Rocket-AF ROCKET-AF Warfarin 1x 20mg Patienten (n) 7133 7131 Stroke/Embolie 2,4% 2,1% Ischämischer Stroke 1,42% 1,34% Hämorrhagischer Stroke 0,44% 0,26%* Major-Blutungen 3,4% 3,6% Intrakranielle Blutung 0,7% 0,5%* Gastrointestinale Blutungen 2,2% 3,2%* Studienabbrecher 22,2% 23,7%
Apixaban: Studienergebnisse Aristotle ARISTOTLE Warfarin 2x 5mg Patienten (n) 9081 9120 Stroke/Embolie 1,6% 1,27%* Ischämischer Stroke 1,05% 0,97% Hämorrhagischer Stroke 0,47% 0,24%* Major-Blutungen 3,09% 2,13%* Intrakranielle Blutung 0,80% 0,33%* Gastrointestinale Blutungen 0,86% 0,76% Studienabbrecher 27,5% 25,3%
Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Einfluss der neuen Antikoagulanzien auf konventionelle Gerinnungstests Antikoagulans aptt Thromboplastin-zeit - Quick% anti-xa- Aktivität anti-iia- Aktivität Thrombinzeit Dabigatran ( ) Rivaroxaban Apixaban Monitoring: Konzentrationsbestimmung Rivaroxaban über spezifischen Anti-Xa Test bzw. Dabigatran über modifizierte Thrombinzeit möglich. Aber nur für qualititative Entscheindungen sinnvoll (ja/nein)
Diskontinuierliche Gerinnungshemmung Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2007; 47:218-26.
Spontane Erholung nach Absetzen Substanz Absetzen vor OP Vitamin K-Antagonisten INR 1.4 UFH 4 h (6 h) NMH 12 h (24 h) Fondaparinux 36-42 h Hirudine 8-10 h Argatroban 4 h ADP-Blocker 7-10 Tage Dabigatran 24-48 h (CrCL) 48-96 h (CrCL, BR) Apixaban 20-30 h (2xHWZ) Rivaroxaban Ca. 20-30 h (2xHWZ) Häufige Vorrausetzung: normale Nieren- und Leberfunktion! AWMF-Leitlinien-Register Nr. 001/005; DGAI 2007-2012
Management von Blutungen Patient mit Blutung unter AK- Therapie Leichte Blutung Mittelschwere bis schwere Blutung Lebensbedrohliche Blutung Verzögerung der nächsten Einnahme oder Absetzen Behandlung der Symptome Mechanische Kompression Chirurgische Intervention Sicherstellen einer ausreichenden Diurese Unterstützung der Hämostase (z.b. Tranexamsäure i.v.) Bluttransfusion Gabe gefrorenem Frischplasma Hämodialyse (nur Dabigatran) Spezielles Hämostasemanagement z.b. PPSB modifiziert nach van Ryn et al. Thromb Haemost. 2010, Jun;103(6):1116-27
Kosten ambulant Pradaxa Tagestherapiekosten 3,27 Euro Alle Dosierungen 2x 75mg, 2x 110mg, 2x 150mg Xarelto 3,26 Euro/Tablette Alle Dosierungen 10mg, 15mg und 20mg Eliquis Tagestherapiekosten 3,54 Euro Preis wird neu verhandelt (Frühe Nutzenbewertung) Falithrom/Marcumar Tagestherapiekosten 20 Cent Clexane 40mg Fertigspritze ca. 6 Euro, steigende Kosten mit höherer Dosis, Tagestherapiekosten bei therapeutischer Dosis für einen Patienten 80kg: 20 Euro!
Und Patient Hans? 78 Jahre Terminale Niereninsufizienz bei Zystennieren Begleiterkrankung: Arterielle Hypertonie CHADS 2 -Score: 2 Jährliches Schlaganfall Risiko 4% Blutungsrisiko HASBLED-Score von 4, (high risk ab 3 Punkten) Orale Antikoagulation Ziel-INR 2-3
Schlussfolgerungen Die neuen oralen Antikoagulantien bieten einige Vorteile, die primär in der Reduktion des Hirnblutungsrisikos und der einfachen Anwendung liegen Alle neuen oralen Antikoagulantien werden zu einem relevanten Anteil über die Niere ausgeschieden Eine Dosisreduktion ist bei Niereninsuffizienz für alle neuen oralen Antikoagulantien notwendig. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz können die Talspeigel der neuen oralen Antikoagulatantien gemessen werden, um die Dosis anzupassen!