Durchblutung bei Glaukom- Therapieansätze und neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie Oliver Arend Augenzentrum am Annapark
Pathogenese Glaukom- wussten wir doch schon immer ist eine Durchblutungsstörung?!?
Pathogenese der glaukomatösen Optikoneuropathie Astrozyten der Lamina cribrosa sind den Druckgradienten ausgesetzt, die einen biomechanischen Stress induzieren Druckerhöhung Tagesschwankungen Druckspitzen Reaktive Astrozyten modellieren nachhaltig die Sehnervenstruktur Zytokine+ Wachstumsfaktoren Synthese und Degradation der Extrazellularmatrix Thale et Al 1996 Ophthalmologe Adapt. From Hernandez AAO 1999
Was macht der Druck mit der Lamina cribrosa? und der Gefässversorgung?? Swept Source-OCT- Augendruck 10 vs. 45mmHg Sigal et al, BJO 2014 4
Vaskuläre endotheliale Wachstumfaktoren bei Glaukom Vorderkammerpunktionen analysiert mittels Elisa Technik Keine Korrelation von Plasma VEGF und Vorderkammer VEGF Glaukompatienten zeigen erhöhte VEGF Vorderkammerkonzentrationen Hu et al, 2002, J Glaucoma, 11(5):406-10
Änderung der Lamina cribrosa Porenmorphologie Matrix Inspector-manuelle Markierung Bestimmung (MW, VK) der Fläche und Geometrie (Elongation) Die Porenfläche und Elongation waren signifikant bei Glaukompatienten vergrössert bzw. elongierter im Vergleich zu gesunden Probanden (p<0,05) Jedoch kein Unterschied zwischen POWG und NDG Arend et al. DOG 2004
Perspektive: Verhinderung des Umbaus der Lamina cribrosa matrix
Veränderungen der Lamina Cribrosa sind assoziert mit einer Minderperfusion Aus Thale et al. Ophthalmologe 1996 Arend, 2003
Optic nerve head non perfusion is a common finding in COAG. G.Spaeth 1975 Fluorescein filling defects of the optic disc representing capillary dropout are present in NTG and POAG. N. Plange 2004/ 2006
Minderperfusion in der Fluoreszein Angiographie 1. Lamina cribrosa 2. Superfiz. Randsaum 3. Kaliberschwankungen der Venen (Papille)
Die Minderperfusion der Papille korreliert mit den morphologischen Parametern des HRT
Die Minderperfusion der Papille korreliert mit den funktionellen Parametern der Schwellenperimetrie (MD,PSD, CPSD)
Die Minderperfusion der Papille korreliert mit EDV + RI (FarbDuplexSonographie) der kurzen Ziliargefässe
Altitudinal visual field asymmetry is coupled with altered retinal circulation in patients with normal pressure glaucoma. Arend O, Remky A, Cantor LB, Harris A. Br J Ophthalmol. 2000 Sep;84(9):1008-12 Retinale Perfusionsdefizite sind mit Gesichtsfelddefekten vergesellschaftet AVP: 1,6 s AVP: 3,2 s Die arteriovenöse Passagezeit (AVP) ist bei Glaukompatienten in der Hemisphäre mit asymetrischem Gesichtsfeldschaden signifikant verlängert.
Perfusionsdefizite in Abhängigkeit des Schweregrades der Glaukomerkrankung
Gradierung des Leckageausmaßes Fluoreszein Angiographie- Disruption Endothelschranke Diskussion Physiolog. Exkavation (10 Min Spätphase) Fortgeschritt. NDG (10 Min Spätphase) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005 Jul;243(7):659-64. Fluorescein leakage of the optic disc in glaucomatous optic neuropathy. Arend O1, Remky A, Plange N, Kaup M, Schwartz B
2,0 normal ok. Hy. POAG NPG Ratio of leckage 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 Mod. von Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005 Jul;243(7):659-64. Fluorescein leakage of the optic disc in glaucomatous optic neuropathy. Arend O, Remky A, Plange N, Kaup M, Schwartz B
Fluoreszein Leckage als Zeichen des mechanischen Stresses (Lamina cribrosa) und/oder des ischämischen Schadens
Perspektive: Endothelprotektion 9-1997 11-1998 CAH Ohne Therapie 11-2003
Kombiniertes mechanisches und vaskuläres Konzept IOD Astrozytenschädigung Blutdruck Perfusionsdruck VEGF Glaukomschaden Blutdruck Widerstand Hämorheologie Endotheliale Schrankenstörung ISCHÄMIE
Fluoreszein Angiographie: Perfusionsstörung bei Glaukom - Minderperfusion in Bereich der Papille - prim. Schädigungsort- kurze Ziliargefässe prä Lamina crib.? - prim. oder sek. Ort: Kompression auf der Ebene Lamina cribrosa?) - Lamina cribrosa Poren Veränderung mit fortschreitendem Schaden - Disruption der Endothelschranke im frühen Krankheitsverlauf (Induktion eines VEGF assozierten Umbaus?) - Umschriebene superfiz. retinale Defekte peripapillär (sek.?) durch hämodynamische Änderung (Abknicken der Venen) - Verlängerte arteriovenöse Passagenzeiten (Schädigung des tiefen kapillären Netzwerkes? (OCTA?) Venöser Rückfluss gestört?)
So weit waren wir schon Fundusbild Glaukompatient
Patientenbeispiele (R. Sch.) Männlicher Patient Geb.datum (12.8.1968) Diagnostiziertes und therapiertes Normaldruckglaukom DD. Physiologische Papillenexkavation? DD. prä-perimetrisches Glaukom?
GF HRT
Fluoreszein Angiographie- Fokus tiefe Exkavation
Poren Imaging: Fokus tiefe Exkavation
Patient (R.Sch.) Was ist aus dem denn geworden? - Alle Therapie seit 18 Jahren abgesetzt! 2004-2017 Topographische Progressionsanalyse 2004-2017 Stereometrische Progression RA Rim/ Change 2004-2017 Stereometric progression RA Rim/ Change
Patient (R.Sch.) Was ist aus dem denn geworden? - OCT 12-2017
Fluorezein Angiographie Ischämie Exkavation Superfiz. retinale Defekte Nur sekundär bei venösem Gefässknick?
9 Monate Therapie mit CAH+Betablocker Carboanhydrase- Hemmer: Membranstabilierung und Resorption von extravasaler Flüssigkeit (Moldow et al Graefe 1998)
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie 1 -Darstellung Signalunterschiede (Erythrozytenbewegung) für jedes einzelne Pixel in den unterschiedlichen Schichten von Retina bis Choroid (ZPA 39 (Suppl.1): 1-4/ Produktinfo Heidelberg Eng.) GCL IPL zu INL INL zu OPL
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie - Auflösung transversal 5,7 µm/ axial 3,9 µm Was ist normal? Neu zu definieren z.b. Choriocapillarislücken <5,7 µm (>5,7 µm Minderperfusion) Projektionsartefakte müssen identifiziert und entfernt werden ZPA 39 (Suppl.1): 1-4+ 2018 Produktinfo Heidelberg Eng.
OCT Angiographie vs. Fluosrezein Angiographie (Produktinfo 2018 Heidelberg Eng.)
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: retinale Schichten (zb Optovue) - Inner retinal Slab - 3 µm unter ILM bis Korrespondiert zu traditioneller Fluo Angio - 15 µm unter IPL - Middle retinal Slab - 15 µm unter IPL bis visualisiert jetzt: parafov. Teleangiekt. (PFT) 2b, - 75 µm unter IIPL paracentral acute middle maculopathy (PAMM) retinale angiomatöse Prolif. (RAP) - Outer retinal Slab - 70 µm unter IPL bis normalerweise leer- jetzt CNV - 30 µm unter RPE - Choriocapillaris - 30 µm unter RPE bis jetzt Typ 1 okkulte CNVs darstellbar - 60 µm unter RPE 1.OCT Angiography: Eds: D.R Chow, P. R. Chaves de Oliveira Thieme 2018: Chapter 1/ Bilder Heidelberg OCTA 2018
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: flexible Bildformate 2018 Produktinfo Heidelberg Eng.
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels Optovue OCT Angiographie: Sehnerv - Über Sehnerv - Neovaskularisationen/ - Art. Hyloidea - Radial peripap. Kapillarien - Potentielle Rolle im Glaukom - - Choriodea/ Lamina cribrosa Imaging OCT Angiography: Eds: D.R Chow, P. R. Chaves de Oliveira Thieme 2018: Chapter 1- Heidelberg OCTA Produktinfo 2018
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: AMD Gefässwachstum/Gefässpathologien sind besser zu untersuchen Identifizierung CNV Typ I> okkulte CNV (Fluo Angio) Entsteht aus Choriocapillaris > Entwicklung PED Aktivitätsbeurteilung CNV unter IVOM Frühe CNV> Anti VEGF schliesst Perizyten der Gefässe (weniger Leckage)- blossoming tree pattern Späte CNV> deadtree morphology Therapeutische Rückbildung von Neovaskularisationen dokumentierbar (zb Typ 2 klass. CNV) Nach IVOM 24 Std danach: Verlust kleiner Gefässe, Abnahme Gefässdurchmesser 12.- 18. Tag. Max Reduktion Typ III RAP (30-40% der neovask. AMD) - Kann identifiziert werden (sonst okkulte chorioret. Anastomose) 1.OCT Angiography: Eds: D.R Chow, P. R. Chaves de Oliveira Thieme 2018: Chapter 4
OCT Angiography: Eds: D.R Chow, P. R. Chaves de Oliveira Thieme 2018: Chapter 4 Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: AMD Aktivitätsbeurteilung CNV blossoming tree pattern Späte CNV> deadtree morphology
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: Diabetes mellitus - Gefässwachstum/Gefässpathologien sind besser zu untersuchen - Besonders gut in der superfiz. Schichten - Tiefe Schichten schlechter (wg. Durchmesser+ Morphologie der Kapillaren) - Mikroaneurysmen besser darstellbar - Aber nicht alle? principle of slowest detectable flow - Therapeutische Rückbildung von Neovaskularisationen dokumentierbar - Neben einer vergrösserter FAZ sind auch Mikros + Minderperfusion in tieferen Schichten darstellbar - cave: harte Exsudate maskieren tiefer gelegene Schichtenerscheinen wie Minderperfusion - Perspektive - Quantitative capillary perfusion - density mapping OCT Angiography: Eds: D.R Chow, P. R. Chaves de Oliveira Thieme 2018: Chapter 7
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: Diabetes mellitus OCT Angiography: Eds: D.R Chow, P. R. Chaves de Oliveira Thieme 2018: Chapter 7
Fluoreszein Angiographie: Diabetes mellitus- Rückblick- Analyse FAZ/Kapillardichte Arend, O. et al, 1991 BJO,75,514-518
Fluoreszein Angiographie: Diabetes mellitus- Wiedereröffnung okkludierter Gefässe PERSPEKTIVE: OCT Angiographie Therapieverlauf/Erfolgskontrolle ohne Farbstoff
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: RCS - OCT Angiographie - 58% der RCS mit CNV - Hier: Chron. Rez. RCS OCT Angiography: Eds: D.R Chow, P. R. Chaves de Oliveira Thieme 2018: Chapter 10
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: adult onset foveomacular degeneration OCT Angiographie - Verlagerung der Gefässe durch subret. Debris - Nachweis CNV bei Übergang in feuchte AMD OCT Angiography: Eds: D.R Chow, P. R. Chaves de Oliveira Thieme 2018: Chapter 12
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: Glaukom 1 Peripapilläre Nervenfaserschicht Gefässdichte (circumpapillary vessel density (cpvd), whole image vessel density (wivd)) war assoziert: - Abnahme der Gefässe mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung - 1% Reduktion wivd war assoziert mit 0,66 db GF verlust - 1% Reduktion cpvd war assoziert mit einem 0,64 db GF verlust - Assoziation des Gesichtsfeldschadens (SAP MD) war höher zur Gefässanalyse cpvd (R 2 =0,54) als zur retinalen Nervenfaserschichtdicke (R 2 =0,36) oder der Rim Fläche (R 2 =0,19) Yarmohamadi, A.. et al, Ophthalmology 2016; 123: 2498-2508
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: Glaukom 1 Peripapilläre Nervenfaserschicht Gefässdichte (circumpapillary vessel density (cpvd):abnahme der Gefässe mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung Yarmohamadi, A.. et al, Ophthalmology 2016; 123: 2498-2508
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: Glaukom 2 -Peripapilläre Nervenfaserschicht Gefässdichte (circumpapillary vessel density (cpvd) ist der am besten diskriminierende Faktor zur Unterscheidung POWG von gesunden Patienten (0,84), gefolgt von dem -makulären Ganglionzellkomplex (mgcc 0,78), -zirkumpapillärer RNFL (cprnfl 0,77) und parafovealen Gefässdichte (pfvd 0,69). -OCT Angiographie detektiert Änderungen der retinalen Zirkulation vor Gesichtsfeldveränderungen. Yarmohamadi, A.. et al, Ophthalmology in press- epub ahead
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: Glaukom 2 Yarmohamadi, A.. et al, Ophthalmology in press- epub ahead
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: Glaukom 3 Parapapilläre (Beta PPA) tiefe Kapillaruntergänge waren assoziert: - mit höherer Prävalenz von LC defekten - mit schlechterem VF MD (-9,08 db ) - dünnerer Aderhautdicke - grösserer Achsenlänge - niedrigerem diastolischem Blutdruck Suh, M.H. et al, Ophthalmology 2016; 123: 2509-2518
Neue Diagnostikmöglichkeiten mittels OCT Angiographie: Limitierungen 1 - Artefakte - - Exzessive Augenbewegungen (Herzschlag/ Atmung/ Saccaden) - - Oberflächenartefakte (shadowing/masking effects) - - Spiegelungsartefakte zb Gefässe/RPE mit Auslöschungen - - Blinzeln (schwarze Linien) - - 25,6% OCTA uninterpretierbar! - Fluss geringer als Zeit zwischen Scans (Sättigunslimit) - - Fälschlicherweise kein Gefäss - Visus besser 20/70 wünschenswert für Fixation - Keine Leckage - - Ggfs auch Vorteil, weil Gefässe nicht maskiert werden ( zb Typ 1 CNV) - Algorithmen zur Bildverbesserung - - Unterschiedl. Artefakte in Abhängigkeit welches Gerät benutzt wird - -Die Zeit wird zeigen welche Algorithmen die beste Darstellung ermöglichen - - Falsch negativ bzw. falsch positive Gefässbilder möglich 1.OCT Angiography: Eds: D.R Chow, P. R. Chaves de Oliveira Thieme 2018: Chapter 2; 2.Suh, M.H. et al, Ophthalmology 2016; 123: 2509-2518
OCT Perspektiven 1 Lamina cribrosa Darstellung Änderungen der Lamina cribrosa vor und nach Trabekelektomie Adaptive Bildbearbeitung zur Darstellung der Lamina cribrosa (Lc)-(SS-OCT-Swept source optical coherence tomography) Identifizierung kurzfristiger Lc deformierung Identifizierung langfristiger Änderungen der Lc (nach kurzfristigen oder langfristigen IOD Anstiegen) Identifizierung biomechanischer Schwachstellen Sigal et al Br J Ophthalmol. 2014 Jul; 98(Suppl 2): ii34 ii39.
Swept Source-OCT (Sigal et al. BJO 2014)
OCT Perspektiven 2 Flavoprotein fluorescence methodology (Ocusciences Inc., Ann Arbor,Mi) Detektion vom oxidativ umgewandeltem Flavoprotein Marker für mitochondralen Schaden Fluorescentes Curcumin (Cedars Sinai Medical Centers) Marker Beta Amyloid Plaques in der Retina Diagnostikum für frühe Alzheimer Diagnose oder Beurteilung Therapieoptionen DARC (detection of apotosing cells) Detektion von Protein Annexin 5 Korrelat der frühen Phase der Apoptose B. Barboni, A. Grzybowski. 2016, Chapt.16., Springer, OCT in central nervous systeme disease the eye as a window to the brain Eds. Grzybowski, Barboni
Zusammenfassung Die Glaukomerkrankung ist eine primär das Trabekelmaschenwerk und sekundär die Lamina cribrosa betreffende Erkrankung, die in frühem Stadium mit Gefässalterationen (Endothel/ Perizystenschaden) und im Gefolge mit progredientem Gefässschaden in der Exkavation, peripapillär und Verlust retinaler Gefässe einhergeht. Die Behandlung sollte diesen Umstand mit einbeziehen.
Zusammenfassung Obschon viel Fortschritt gemacht wurde ist weiter Arbeit notwendig, um die Ergebnisse zu validieren und zu übersetzen in Algorithmen im klinischen Informationssystem. Um dieses Ziel zu erreichen ist es notwendig die Struktur- Funktion Zusammenhänge in grossen Fallstudien zu validieren. Yohannan, Boland, Ophthalmology 2017, 124: S66-S70