Konventionelle Therapie bei multiplen Myelom und Lymphomen Univ. Prof. Dr. Johannes Drach AKH Wien Univ. Klinik für Innere Medizin I Klinische Abteilung für nkologie Neue Therapiemöglichkeiten bei Lymphomen
NHL: Behandlungsmöglichkeiten Es gibt verschiedene Behandlungsmöglichkeiten bei NHL, dazu gehören: Chemotherapie Strahlentherapie Stammzellentransplantation (SZT) Therapie mit monoklonalen Antikörpern Weitere neue Substanzen Zellkernstrukturen (DNS) als Ziel der Krebstherapie bis zur Mitte der 90er Jahre.
Chemotherapeutika bei NHL: Verabreichung In Tablettenform (oral) Direkt ins Blut (intravenös), entweder über eine Nadel oder einen Katheter Ein zentraler Venenkatheter ist dauerhaft und wird normalerweise in eine der Venen im oberen Brustbereich eingeführt bei einem zentralen Venenkatheter muss nicht jedes Mal bei Verabreichung der Medikamente eine neue Nadel eingeführt werden. Einige intravenöse Chemotherapeutika können direkt mit einer Spritze injiziert werden, die meisten werden jedoch über eine Infusion gegeben, d. h. das Medikament wird zunächst in einen Infusionsbehälter eingefüllt, aus dem das Medikament dann langsam in die Vene tropft. Chemotherapeutika bei NHL: Verabreichung (Fortsetzung) Viele Kombinationstherapien beinhalten sowohl Tabletten als auch intravenös verabreichte Medikamente. Die Behandlung erfolgt normalerweise in Zyklen. Die Zeit zwischen den Zyklen beträgt meist 3 Wochen, wobei die Steroide, falls sie Teil der Therapie sind, 5 Tage lang nach der Gabe der chemotherapeutischen Medikamente verabreicht werden. Ein kompletter Chemotherapieverlauf dauert normalerweise mehrere Monate. Die meisten chemotherapeutischen Präparate können ambulant gegeben werden, so dass der Patient am selben Tag wieder heimgehen kann, manchmal ist jedoch ein kurzer Krankenhausaufenthalt erforderlich. Chemotherapie kann mit Strahlen- oder monoklonaler Antikörpertherapie kombiniert werden.
Follikuläre Lymphome - Überlebenszeit % 100 80 60 1987-1996 (n=668) 1976-1987 (n=513) 1960-1976 (n=195) 40 20 0 Horning. Semin ncol. 1997;20(No. 5, suppl 5):75-88. 0 5 10 15 20 25 30 Years Aggressive Non-Hodgkin Lymphome: Überlebenszeit (Chemotherapie) Patients (%) 100 80 60 40 CHP m-bacd ProMACE-CytaBM MACP-B 20 0 0 1 2 3 4 5 6 Years After Randomization Adapted from Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.
Gezielte Therapeutika in der Krebstherapie Rezeptor Tyrosinkinaseaktivität Plasmamembran Zytoplasma Zellteilung Signalfortleitung zum Kern Genaktivierung Kern Monoklonale Antikörper in der Therapie von Non-Hodgkin Lymphomen CD20 CD20 CD20 Zielstruktur: CD20 (B- Zellen) Therapie bei CD20+ NHL in Verbindung mit Chemotherapie Immun-chemotherapie CD20 CD20
Rituximab: Verabreichung Rituximab wird intravenös per Infusion über eine Nadel, die meist in eine Vene am Arm eingeführt wird, verabreicht. Bei einer Kombination von Rituximab und Chemotherapie wird Rituximab kurz vor der Chemotherapie zu Beginn des jeweiligen Behandlungszyklus gegeben. Immun-Chemotherapie beim aggressiven Non-Hodgkin Lymphom (> 60 Jahre) 1.0 0.8 B. Coiffier et al. N Engl J Med 2002; 346: 235-242. 0.6 0.4 0.2 0 p=0.00001 51% Antikörper + Chemo 29% Chemo Absoluter Benefit 22% 0 1 2 3 4 5 Jahre
Ibritumomab-Tiuxeta Tiuxetan Monoklonaler Antikörper Ibritumomab Muriner monoklonaler Mutter-Antikörper von Rituximab Tiuxetan Chelator bindet Yttrium-90 Reiner Betastrahler mit hoher Energie und Reichweite Chelator 90 Y-Radionuklid Beta-Strahlung Therapiemöglichkeiten beim multipen Myelom
Immunmodulatorische Substanzen beim Multiplen Myelom Thalidomid N H N Lenalidomid H N N NH 2 IMiDs - WIRKUNSMECHANISMUS Multiple myeloma cells IMiDs IMiDs IMiDs ICAM-1 IL-6 TNF-α IL-1 Bone marrow Stromal cells IMiDs Bone marrow vessels T lymphocytes IL-2 IFN-γ VEGF bfgf CD8+T cells NK cells IMiDs
THRMBSE-PRPHYLAXE BEI THALIDMID/LENALIDMID KMBINATINEN rale Antikoagulation (z. B. Marcoumar) kurzfristige Kontrollen der Blutgerinnung (Blutungsrisiko!) Niedermolekulares Heparin (z. B. Fragmin, Lovenox) Keine Gerinnungskontrollen Blutungsrisiko minimal aber tägliche subkutane Injektion Vorsicht bei erhöhten Nierenwerten Acetylsalicylsäure (z. B. Aspirin, Thrombo-ASS) besonders einfach (1 Tablette täglich) Wirksamkeit bei Chemo-Kombination? VELCADE /Bortezomib Proteasome Inhibitor
Bortezomib Behandlungs-Schema 21-Tage Zyklus Bortezomib* 1.3 mg/m 2 (± dexamethasone) 1 4 8 11 21 Es sind auch andere Behandlungszyklen möglich! Injektion über wenige Sekunden in eine Vene Begleittherapie: - Vorbeugung gegen Übelkeit - Flüssigkeit (z. B. 500 1000 ml Kochsalz oder Ringerlösung) - Vorbeugung gegen Herpes zoster (Gürtelrose) Valtrex 500mg 1x1 Keine Thromboseprophylaxe erforderlich Treatment options for patients not eligible for transplantation Biologically fit or frail? Specific complication? Fit Elderly + frail Low-dose treatment No Yes Low-dose MP Low-dose Dex Low-dose Bortezomib Low-dose Len/dex CTDa? Cyc/pred Thalbased ral convenience MPT CTDa? Bortezomib -based Quick onset of effect VMP Renal: bortezomib-based Risk of TE event: bortezomib-based Poor-risk cytogenetics: bortezomib-based History of PN: Len-based
verschiedene PRTKLLE Chemotherapie: Neue Substanzen: VAD VAD-Varianten MP DCEP Alkylantien-enthaltende Polychemo Thalidomid Thal + Dexamethason Thal + Chemo (DT-PACE) Bortezomib (Velcade ) Bortezomib Kombinationen Lenalidomid (Revlimid ) Experimentelle Therapien Treatment at relapse Front-line with novel agent? Yes No PN in front-line treatment? Yes No Len/dex Cy/dex Bortezomib modified dose Bendamustine? Bortezomib/dex Bortezomib/ DXIL Switch drug class Short remission Long-term treatment Toxicity Front-line was MPT PAD CVD Len/dex Repeat or change frontline treatment? MPV Len/dex CRD Repeat treatment Long remission Short front-line treatment duration No toxicity concerns from first line treatment Use novel agent Survival is extended with novel agent Bortezomib/dex Len/dex CTD VTD CVD PAD Bortezomib/ DXIL
Fortschritte in der Behandlung des Multiplen Myeloms in den vergangenen 40 Jahren Palliation STERIDS RAD MP allo SCT HDC VAD STERIDS RAD MP 1950s 60s 1970s 80s Chronic illness extended disease control THAL BISPH SCT HDC VAD STERIDS RAD MP 1990s Novel agents Revlimid VELCADE THAL BISPH Miniallo Revlimid VELCADE THAL BISPH Miniallo SCT HDC VAD STERIDS RAD MP Miniallo SCT HDC VAD STERIDS RAD MP 2000s 2010s? Cure? Novel agents: HDAC inhibitors, hsp-90 inhibitors, VEGF inhibitors, p38 MAPK inhibitors, others VELCADE = Bortezomib Revlimid = Lenalidomide BISPH = Bisphosphonates THAL = Thalidomide SCT = Stem cell transplantation HDC = High-dose chemo VAD = Vincristine, doxorubicin, dexamethasone RAD = Radiation MP = Melphalan + prednisone