2. Sitzung der Lenkungsgruppe 24. Mai 2013 11:00-17:00 Uhr Robert Koch-Institut (RKI), Berlin Protokoll Teilnehmer: Prof. Dr. Sören Gatermann Dr. Béatrice Grabein Dr. Thomas Grüger Dr. Martin Kaase Prof. Dr. Michael Kresken Dr. Michael Lefmann Dr. Ernst Molitor Dipl.-Med. Roswitha Tauchnitz-Hiemisch PD Dr. Guido Werner Prof. Dr. Bernd Wiedemann Dr. Stefan Ziesing Entschuldigt: Prof. Dr. Andreas Groll Prof. Dr. Dietrich Mack Dr. Klaus Oberdorfer Prof. Dr. Mathias Pletz
1. Begrüßung S. Gatermann begrüßte die Teilnehmer und stellte die Tagesordnung vor. Die Teilnehmerliste ist als Anlage (s. Anlage 1) beigefügt. 2. Festlegung der endgültigen Tagesordnung Aufgrund der Dringlichkeit wurde beschlossen, Punkt 9 der vorläufigen Tagesordnung (Beratung EUCAST-Dokument Fluoroquinolone MIC breakpoints for Enterococcus spp. from urinary tract infections ) vorzeitig zu behandeln. Die so geänderte Tagesordnung (s. Anlage 2) wurde einstimmig angenommen. 3. Protokoll der Sitzung vom 7.12.2012 Das Protokoll wurde einstimmig verabschiedet. 4. Mitteilungen des Vorsitzenden Bericht von der Sitzung des Plenums am 11. Mai 2013 S. Gatermann bat M. Kresken den Part zu übernehmen, da er die Sitzung protokolliert hatte. Beschlüsse: Die Geschäftsordnung wurde verabschiedet. Sie kann auf der Website des NAK eingesehen werden. Einrichtung einer Arbeitsgruppe (AG) Antimykotika unter der Leitung von A. Groll Einstellen von Links zur KRINKO und zum NRZ für gramnegative Krankenhauserreger auf der Website des NAK Finanzen: Die Finanzierung der Lenkungsgruppe für das erste Arbeitsjahr ist gesichert. 2
Allerdings haben bisher nur DGHM, PEG und BÄMI finanzielle Beiträge gezahlt oder zugesichert. BfArM und RKI sehen sich aus formalen Gründen nicht in der Lage, das NAK finanziell zu unterstützen. Sie haben aber zugesichert, Räumlichkeiten für Sitzungen in Berlin und Bonn kostenlos zur Verfügung zu stellen. Reisekosten im Zusammenhang mit den Arbeitssitzungen der Lenkungsgruppe können nunmehr erstattet werden. Website: Mittelfristig soll eine von der PEG unabhängige Website eingerichtet werden. Die Domain www.nak-deutschland.org wurde für diesen Zweck bei der DENIC eingetragen. Sonstiges: Die Einrichtung einer AG zur Festlegung von Grenzwerten für Mykobakterien wurde angeregt. Aufgrund der zahlreichen Themen, die bereits von der Lenkungsgruppe bearbeitet werden, sollen hierzu kurzfristig aber keine Aktivitäten aufgenommen werden. Bericht von den Sitzungen des EUCAST bei der ECCMID Auf dem Meeting des Steering Committee am 30.04.2013, an dem S. Gatermann als Gast teilnehmen konnte, wurden folgende Themen besprochen: Interpretation von - und IE in den Grenzwerttabellen: Das EUCAST hat bekräftigt, dass - gleich resistent bedeutet. Wenn IE angegeben wird, darf die MHK ausgewiesen aber nicht interpretiert werden. Discussion document über die Detektion von Resistenzmechanismen: Das Dokument weist nach Ansicht von S. Gatermann und M. Kaase einige Schwächen auf. So sei der modifizierte Hodge-Test, der vom EUCAST als wenig geeignet für Nachweis von Carbapenemasen betrachtet wird, als einziges Testverfahren für den phänotypischen Nachweis von OXA-48- bildenden Enterobacteriaceae geeignet. Grenzwerte von Cefuroximaxetil für Haemophilus spp.: Das australische NAK stellte einen Antrag auf Etablierung derselben Grenzwerte, die bereits 3
für Cefuroxim festgelegt wurden. Der Vorschlag wurde abschlägig beschieden, weil eine Wirksamkeit von oralem Cefuroxim gegen H. influencae nicht belegt ist. Grenzwerte für die lokale Anwendung von Antibiotika: Das Steering Committee sieht sich wegen des Fehlens aussagekräftiger Daten zur Pharmakokinetik nicht in der Lage, separate Grenzwerte festzulegen. Anmerkung: Das EUCAST hat ein Konsultationsverfahren eingeleitet und schlägt vor, dieselben Spezies-spezifischen Grenzwerte zu verwenden, die für systemisch applizierbare Antibiotika festgelegt wurden. Für die übrigen Antibiotika/Erreger-Kombinationen können hilfsweise die ECOFFs verwendet werden (s. http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/pdfs/eucast_files/consultation/ EUCAST_breakpoint_consultation_June_2013f.pdf). Das Ceftarolin Rationale Document ist fast fertig. Ein Rationale Dokument zu Subactam bei Acinetobacter baumannii ist in Arbeit. Vorschläge zur Untersuchung von Chinolonresistenz bei Salmonella werden überarbeitet. Es wird keine Breakpoints für Cefazolin und Enterobacteriaceae geben. Allerdings wird das australische NAK eine Ausnahme beantragen/hinzufügen. Auf dem Meeting des General Committee (29.04.2013) wurde u.a. folgendes berichtet: Es wurde eine Kooperation mit der CLSI über Colistin vereinbart, um abgestimmte Grenzwerte, Dosierungen und Testverfahren festzulegen. Es sollen Grenzwerte für Burkholderia cepacia und Corynebakterien erarbeitet werden. Für diesen Zweck werden Stämme gesucht. S. Ziesing 4
verfügt in Hannover über ein Kollektiv von Corynebakterien sowie eine Sammlung von B.-cepacia-Isolaten, die bei CF-Patienten isoliert wurden. Anmerkung: Inzwischen hat S. Gatermann von Gunnar Kahlmeter erfahren, dass bereits genügend Stämme vorliegen. Das EUCAST bat die NAKs um Mitteilung, welche Themengebiete in der Zukunft bearbeiten werden sollen. Die ESCMID bietet sog. Technical Observerships an, bei denen Mitglieder der ESCMID in Referenzlaboratorien (derzeit nur bei Herrn Kahlmeter) hospitieren können, um Labortechniken zu erlernen. Die Präsentationen des EUCAST Workshop bei der ECCMID finden sich auf der Website des ESCMID. 5. Beratung EUCAST-Dokument Fluoroquinolone MIC breakpoints for Enterococcus spp. from urinary tract infections Das EUCAST hat Grenzwerte für die Empfindlichkeitsprüfung von Enterokokken gegenüber den Fluorchinolonen (FQ) Ciprofloxacin und Levofloxacin vorgeschlagen. Die Lenkungsgruppe empfiehlt dem Plenum, dem Vorschlag des EUCAST zuzustimmen. Die Gültigkeit der Grenzwerte soll sich jedoch auf das Einsatzgebiet der akuten unkomplizierten Zystitis beschränken. Die Pyelonephritis ist eine Infektion mit Beteiligung des Gewebes. Hier stellen die FQ aufgrund unzureichender Konzentrationen keine Option für die Therapie von Infektionen durch Enterokokken dar. Der abgestimmte Vorschlag muss dem EUCAST vor dem 14.6. vorliegen. Anmerkung: Inzwischen hat das Plenum per E-Mail-Abstimmung dem Vorschlag der Lenkungsgruppe einstimmig zugestimmt und das Votum des deutschen NAK wurde an den Schriftführer des Steering Committees, Derek Brown, übermittelt. 6. Schritte zu EUCAST 5
Kochbuch für die Umstellung von DIN oder CLSI zu EUCAST Bericht der Arbeitsgruppe Es wurde kein Bericht vorgelegt. M. Kresken wird sich bei D. Mack nach dem Sachstand erkundigen. Die Erstellung eines Slide Kit mit den wichtigsten Informationen für die Umstellung wurde weiterhin als sinnvoll erachtet. Sichtung der verfügbaren Dokumente in deutscher Sprache Bericht S. Gatermann Die Dokumente wurden als nützlich erachtet und bedürfen keiner Änderung bzw. Ergänzung. In der Zukunft sollten die deutschsprachigen Übersetzungen der Texte aber zwischen den D-A-CH Ländern abgestimmt werden. Die Übersetzung weiterer Dokumente ins Deutsche, vorrangig der Expert Rules, Ablesedokumente und FAQ, wurde als sinnvoll erachtet. Erstellung von Checklisten für die Umstellung Bericht E. Molitor Die Checkliste ist fertig und wird von E. Molitor an die Mitglieder der Lenkungsgruppe ausgesendet. 7. Sichtung und Bewertung der aktuellen Grenzwerte des EUCAST Sichtung der Rationale Documents - Ergebnisse Aus Zeitgründen wurden die Berichterstatter gebeten, nur die wichtigsten Fakten ihrer Arbeitsaufträge wiederzugeben. Die ausführlichen Stellungnahmen sollen an M. Kresken geschickt werden, der sie dann an die Gruppe verteilt. Da diese Dokumente eigentlich den Mitgliedern vorliegen müssen, wird gebeten, sie bis zum 15.07.2013 an M. Kresken zu senden. Auffällig war, dass für vergleichsweise wenige Antibiotika Rationale Documents existieren und diese z. T. bereits mehrere Jahre alt sind. Es bleibt zu prüfen, ob die den nicht Spezies-spezifischen (PK/PD) Grenzwerten zugrunde gelegten Dosierungen in Deutschland zugelassen sind. Vor diesem Hintergrund müssen 6
einige Rationale Documents möglicherweise den nationalen Verhältnissen angepasst werden. Hinsichtlich der Cephalosporine müssen folgende Punkte diskutiert werden: Wo ist eine Stellvertretertestung möglich? Besitzen die Grenzwerte der Oralcephalosporine für Enterobacteriaceae nur eine Gültigkeit für Harnwegsinfektionen (s. auch Punkt 11)? Ist Cefuroximaxetil in den zugelassen Dosierungen für die Therapie von Atemwegsinfektionen durch Haemophilus spp. geeignet, die eine Festlegung nationaler Grenzwerte rechtfertigen (s. auch Punkt 4)? Die Grenzwerte von Tigecyclin für Enterobacteriaceae bzw. von Linezolid für Staphylococcus spp. sowie die Grenzwerte von Metronidazol für gramnegative Anaerobier sind möglicherweise zu hoch. Dem gegenüber könnten die Grenzwerte von Nitrofurantoin auch auf andere Spezies als E. coli Anwendung finden. Ofloxacin als Racemat mit der antibiotisch unwirksamen D-Form sollte nicht mehr gelistet werden, da die L-Form (Levofloxacin) inzwischen als Generikum verfügbar ist. Es wurde als wünschenswert angesehen, ein Rationale Document für Clindamycin zu erarbeiten (Auftrag an S. Gatermann). Das EUCAST erstellt derzeit Rationale Documents für die Makrolide. Im Anschluss wurde die Frage nach der Eignung der Laborautomaten mit ihren Testkonzentrationen und Algorithmen für die Empfindlichkeitsprüfung diskutiert. Ergebnis war, dass sich die Hersteller immer wieder auf den biologischen Notwendigkeiten angepasste Grenzwerte werden einstellen müssen. 8. Diskussion über die Einrichtung von Grenzwerten für folgende Antibiotika/Erreger-Kombinationen, für die das EUCAST keine Grenzwerte festgelegt hat Das EUCAST soll zunächst angefragt werden, ob und wenn ja für welche der unten aufgeführten Antibiotika/Erreger-Kombinationen bereits an der Grenzwertfindung auf nationaler oder europäischer Ebene gearbeitet wird. Dabei soll auch der Einsatz der betreffenden Antibiotika in der Kombinationstherapie gewürdigt werden. 7
An der Bearbeitung dieser Fragestellung dürften auch andere nationale Antibiotikakomitees oder Gruppen, z. B das in Griechenland, interessiert sein. Nach ausführlicher Diskussion wurden folgende Antibiotika/Erreger-Kombinationen als wichtig oder weniger wichtig für das Festlegen von Grenzwerten erachtet. Enterobacteriaceae Piperacillin/Sulbactam (weniger wichtig) Enterobacteriaceae Tetracycline (Tetracyclin, Doxycyclin) (weniger wichtig) Enterobacteriaceae Nitrofurantoin (andere Spezies als E. coli) (wichtig, s. o.) Staphylococcus spp. Nitrofurantoin (wichtig, s. o.) Pseudomonas spp. Fosfomycin (wichtig) Anmerkung: Inzwischen wurde das österreichische NAK (NAK-AT) befragt; das NAK-AT selbst hat keine Grenzwerte etabliert, aber es werden in AT unterschiedliche Grenzwerte unklarer Provenienz verwendet. Stenotrophomonas maltophilia Ceftazidim (weniger wichtig) Stenotrophomonas maltophilia Levofloxacin, Moxifloxacin (wichtig) Stenotrophomonas maltophilia Tigecyclin (wichtig), Doxycyclin (weniger wichtig), Minocyclin (wichtig) Stenotrophomonas maltophilia Colistin (wichtig) Acinetobacter spp. Sulbactam (wichtig) Acinetobacter spp. Tigecyclin (weniger wichtig) Acinetobacter spp. Rifampicin (weniger wichtig) Enterococcus spp. Daptomycin (in Kombinationen, wichtig); hierzu ist im letzten Jahr im JAC ein Mini-Review publiziert worden. Der Personenkreis, der die Rationale Documents der entsprechenden Antibiotika gesichtet hatte, wurde gebeten, jeweils ein Mini Rationale Document hierüber zu erstellen. Die Mini Rationale Documents sollen auch die Kombinationstherapie in den Blick nehmen. Die Gründung einer AG Kombinationstherapie wurde diskutiert. Zunächst sollen aber die Mini Rationale Documents gesichtet werden. 8
B. Wiedemann bot an, ein Referat zu diesem Thema auf dem nächsten Bad Honnef-Symposium (s. Punkt 13) zu übernehmen. 9. In-vitro-Aktivität von Piperacillin/Tazobactam bei ESBL-bildenden E. coli und K. pneumoniae Ergebnisse der PEG Resistenzstudie (M. Kresken) Die Frage, ob die MHK-Werte von Piperacillin/Tazobactam (P/T) bei ESBLbildenden Stämmen von E. coli und K. pneumoniae interpretiert werden sollen, wird kontrovers diskutiert. M. Kresken stellte Ergebnisse aus der PEG Resistenzstudie 2010 vor (s. Anlage 3; Anmerkung: Die Präsentation wurde aktualisiert). E. coli Der Anteil von ESBL-bildenden Stämmen an allen Isolaten stieg von 1% im Jahr 1995 auf 17,4% im Jahr 2010, während die Resistenzhäufigkeit gegen P/T von 1,4% auf 7,5% zunahm. Im Jahr 2010 lag eine P/T-Resistenz bei 19/109 (17,4%) der ESBL-pos. Stämme und 28/518 (5,4%) der ESBL-neg. Stämme vor. Erwartungsgemäß fand sich bei der Mehrzahl der ESBLbildenden Stämme eine BL vom Typ CTX-M, hauptsächlich CTX-15 (n=56; 51%), gefolgt von CTX-M-1 (n=26; 24%) und CTX-M-14 (n=12; 11%). Die Stämme mit einer CTX-M-15 BL (12/56; 21,4%) waren häufiger P/T-resistent als solche mit einer CTX-M-1 BL (3/26; 11,5%) oder CTX-M-14 BL (1/12; 8,3%). Eine BL vom Typ TEM fand sich bei den vier P/T-resistenten Stämmen mit einer CTX-M-1 BL oder CTX-M-14 BL sowie bei 6 von 12 P/Tresistenten Stämmen mit einer CTX-M-15 BL. Aus der Literatur ist bekannt, dass CTX-M-15 bildende Stämme, wie der pandemisch verbreitete, multiresistente Stamm O25b-ST131 zusätzlich das Gen für eine OXA-1 BL tragen. OXA-1 soll eine Resistenz gegen BL- Inhibitoren-Kombinationen vermitteln. Im Untersuchungsgut der PEG Resistenzstudie fand sich das OXA-1-Gen aber nicht nur bei 19/21 (90,5%) Stämmen mit intermediärer Empfindlichkeit oder Resistenz gegen P/T (MHK 16 mg/l), sondern auch bei 8/35 (22,9%) untersuchten P/T-sensiblen Stämmen (MHK 8 mg/l). Der Nachweis des OXA-1-Gens bei CTX-M-15-9
bildenden Stämmen ist somit nicht gleichbedeutend mit dem Vorliegen von Unempfindlichkeit gegen P/T. Aus der Sicht von M. Kresken sprechen die bisher vorliegenden Ergebnisse eher gegen die Empfehlung, ESBL-bildende Stämme pauschal als P/T-resistent zu werten. Allerdings zeigten nur 17 von 35 (48,6%) P/T-sensiblen Stämmen, die Gene für eine CTX-M-15 BL und eine OXA-1 BL besitzen, eine MHK von 2 mg/l für P/T. In einer kürzlich von Retamar et al. veröffentlichten Studie über die Bedeutung der P/T-MHK für den Therapieerfolg bei 39 Patienten mit bakteriämisch verlaufenden Infektionen, betrug die 30-Tage Sterblichkeit 0% unter den Patienten mit Harnwegsinfektionen (n=11) im Vergleich zu 25% unter den Patienten mit anderen Infektionen (n=28). Die Sterblichkeit in der letzten Gruppe betrug ebenfalls 0%, wenn die P/T-MHK der Erreger (n=11) bei 2 mg/l lag. Bei den Patienten mit Infektionen, die durch Erreger mit MHK-Werten von 4-8 mg/l (n=8) bzw. >8 mg/l (n=9) für P/T verursacht wurden, erhöhte sich die 30-Tage Sterblichkeit auf 37,5% bzw. 44,4%. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die MHK-Werte von P/T bei ESBLbildenden E. coli wie folgt interpretiert werden könnten: P/T ist zur Therapie von bakteriämisch verlaufenden Infektionen durch ESBL-bildende Stämme geeignet, wenn die MHK 2 mg/l beträgt. Die Empfehlung sollte bis zum Vorliegen weiterer Daten auch für bakteriämisch verlaufende Harnwegsinfektionen sowie andere schwere Infektionen durch Erreger gelten. Der Einsatz von P/T zur kalkulierten (empirischen) Therapie bakteriämisch verlaufender Infektionen kann aber nicht empfohlen werden. Dies belegen die Daten der PEG Resistenzstudie 2010. Hier betrug der Anteil der Stämme mit einer P/T-MHK von 2 mg/l unter den Blutkulturisolaten mit dem ESBL- Phänotyp lediglich 57,9% (11/19) und unter allen E. coli-blutkulturisolaten 65,2% (73/112). Anmerkung: Die o. g. Ausführungen könnten die Grundlage für eine Stellungnahme zur Veröffentlichung auf der NAK Website verwendet werden. 10
K. pneumoniae Nach den Angaben der PEG Resistenzstudie stieg der Anteil von ESBLbildenden Stämmen an allen Isolaten von 4,1% im Jahr 1995 auf 14,7% im Jahr 2010. Die Resistenzhäufigkeit gegen P/T nahm im gleichen Zeitraum von 3,3% auf 12,2% zu. Im Jahr 2010 waren 20/47 (42,6%) der ESBL-pos. Stämme und 19/273 (7,0%) der ESBL-neg. Stämme P/T-resistent. Die molekularbiologischen Untersuchungen der ESBL-pos. Stämme stehen noch aus. Von den 41 Blutkulturisolaten zeigten 7 Stämme den ESBL-Phänotyp. Die P/T-MHK der 7 Stämme lag stets über 2 mg/l (Bereich 8-128 mg/l). Der Anteil der Stämme mit einer P/T-MHK von 2 mg/l unter allen Blutkulturisolaten betrug 48,7%. In der Literatur finden sich kaum Hinweise auf die Wirksamkeit von P/T in der Therapie von bakteriämisch verlaufenden Infektionen durch ESBL- Bildner. P/T sollte daher auch hier nicht für die kalkulierte (empirische) Therapie empfohlen werden. Daten aus dem Labor in Bochum S. Gatermann hat die Vitek-II-MHKs von Routineisolaten mit Cefotaxim- oder Ceftazidim-Resistenz ausgewertet. Dabei waren nur 57% der E.-coli- Stämme und 23% der K.-pneumoniae-Stämme mit einer MHK von 4 mg/l als formal sensibel zu betrachten. Auch diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass P/T für die empirische Therapie von schweren Infektionen nicht geeignet erscheint. 10. Empfehlungen zur Testung von (Benzyl-) Penicillin bei Koagulasenegativen Staphylokokken im Blättchentest Seit der letzten Änderung besitzen die EUCAST-Grenzwerte von Penicillin für Staphylococcus spp. streng interpretiert nur noch eine Gültigkeit für S. aureus. 11
Dieser Vorschlag sorgte für Irritationen. Daher soll zur Klarstellung eine Anfrage an das EUCAST gerichtet werden. Anmerkung: Inzwischen hat das EUCAST ein Konsultationsverfahren in dieser Sache eingeleitet (s. http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/pdfs/eucast_files/consultation/euca ST_breakpoint_consultation_June_2013f.pdf). 11. Sichtung der eingegangenen Fragen Anfrage Frau Klittich Die Anfrage vom 7.3.2013 bezog sich auf die Etablierung von Grenzwerten für Corynebakterien. Anmerkung: Inzwischen hat das EUCAST ein Konsultationsverfahren in dieser Angelegenheit eingeleitet (s. http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/pdfs/eucast_files/consultation/euca ST_breakpoint_consultation_June_2013f.pdf sowie Anmerkung Punkt 10). Anfrage Frau Mehler Die Anfrage vom 11. Mai 2013 umfasste zwei Themenkomplexe. Die erste Frage nahm Bezug auf die EUCAST-Grenzwerte für Oral-Cephalosporine verbunden mit der Frage, warum deren Anwendung bei den Enterobacteriaceae auf die Erreger von unkomplizierten Harnwegsinfektionen beschränkt ist. Das EUCAST argumentiert, dass die erreichbaren Serum-Konzentrationen nach Applikation der zugelassenen Dosierungen keine ausreichende Wirksamkeit bei anderen Infektionen erwarten lassen. Die zweite Frage zielte auf die Ablesung der Penicillin-Empfindlichkeit von S. aureus mit dem Agar-Diffusionstest. Ein Hemmhofdurchmesser von <26 mm wird immer und ein Hemmhofdurchmesser von 26 mm dann als resistent gewertet, wenn ein scharfer Rand zu beobachten ist. Der scharfe Rand findet sich nur bei β-laktamase-bildenden Stämmen. 12
Auf der Website soll ein Link FAQ mit den Fragen an das NAK eingerichtet werden. Anmerkung: Inzwischen wurde der Link platziert und erste Fragen und Antworten wurden eingestellt. 12. Termine Nächste Sitzung der Lenkungsgruppe Als Termin für die kommende Sitzung wurde Freitag, 25.10.2013 (Zeit 11:00-17:00 Uhr) festgelegt. Tagungsort wird wiederum das RKI in Berlin sein. 13. Sonstiges Nitroxolin M. Kresken beantragte die Etablierung von nationalen Grenzwerten für Nitroxolin. Über Nitroxolin wurde bei der letzten Sitzung bereits ausführlich berichtet. Bei der Erstellung der S3 Leitlinie zur "Epidemiologie, Diagnostik, Therapie und Management unkomplizierter bakterieller ambulant erworbener Harnwegsinfektionen bei erwachsenen Patienten wurde zwar eine Empfehlung zu Gunsten von Nitroxolin erwogen, wegen fehlender Grenzwerte in Deutschland aber nicht ausgesprochen. M. Kresken wird rechtzeitig vor der nächsten Sitzung einen Antrag mit den verfügbaren Informationen zu Nitroxolin einreichen und einem Vorschlag für Grenzwerte unterbreiten. Bad Honnef-Symposium Das nächste Bad Honnef-Symposium (14./15. April 2014 in Königswinter) wird sich voraussichtlich erneut dem Thema Resistenz widmen. M. Kresken fragte an, ob sich die Lenkungsgruppe wieder mit einer Session beteiligen würde. Der Vorschlag wurde einstimmig begrüßt. 13
Rheinbach, den 26. Juni 2013 Gez. Prof. Dr. Michael Kresken 14