11β-Hydroxy- Steroiddehydrogenase Typ 1

11β-Hydroxy- Steroiddehydrogenase Typ 1 Schlüsselenzym des metabolischen Syndroms

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3 11ß-Hydroxy-Steroiddehydrogenase Typ 1 (11ß-HSD-1) Schlüsselenzym des metabolischen Syndroms Übergewicht allein sagt wenig über das Gesundheitsrisiko aus. Für die Entwicklung von Folgeerkrankungen ist das Fettverteilungsmuster entscheidend. Ein erhöhter Taillenumfang mit einer abdominellen Adipositas stellt den wichtigsten Risikofaktor des metabolischen Syndroms dar, erhöht die Gefahr für die Entwicklung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen, Diabetes mellitus und Hypertonie, führt zum metabolischen Syndrom und zu einer subklinischen Entzündung mit einem erhöhten Risiko für Demenz einschließlich der Alzheimererkrankung. Das Enzym 11β-Hydroxy-Steroiddehydrogenase stellt das Schlüsselenzym des Glucocorticoidmetabolismus und des metabolischen Syndroms dar. Bei adipösen Patienten konnte ein gestörter Cortisolmetabolismus nachgewiesen werden, der auf eine deutlich erhöhte 11β-HSD-1-Aktivität in der Leber und im visceralen Fettgewebe zurückzuführen ist. 11β-HSD-1 reguliert auch die Glucocorticoidaktivität im Gehirn. Die Hemmung der 11β-HSD-1 verbessert die kognitiven Fähigkeiten älterer Menschen 28 und hat antidepressive Effekte. Metabolisches Syndrom Definition der International Diabetes Foundation 2005 Bauchumfang bei Männern mehr als 94 cm bzw. bei Frauen mehr als 80 cm Mindestens zwei weitere der folgenden Störungen: Erhöhte Triglyceridwerte (mindestens 150 mg/dl bzw. bereits eingeleitete Therapie zur Senkung erhöhter Triglyceride) Zu niedriges HDL-Cholesterin (Männer weniger als 40 mg/dl; Frauen weniger als 50 mg/dl bzw. bereits eingeleitete Therapie zur Anhebung des HDL-Cholesterins) Bluthochdruck (systolisch mehr als 130 mmhg oder diastolisch mehr als 85 mmhg bzw. bereits behandelte Hypertonie) Erhöhte Nüchtern-Blutglukosespiegel (mehr als 100 mg/dl oder ein bereits diagnostizierter Typ-2-Diabetes) Info Der Bauchumfang als Maß der abdominellen Fettverteilung ist leicht zu messen. Ein erhöhtes Risiko besteht für Frauen ab 80 cm, für Männer ab 94 cm Bauchumfang. Laut Deutscher Gesellschaft für Ernährung (DGE) lässt sich der Fettverteilungstyp genauer bestimmen, indem man den Taillen- durch den Hüftumfang teilt. Ein Beispiel: 90 cm (Taille) geteilt durch 107 cm (Hüfte) ergibt ein T/H-Verhältnis von 0,84. Frauen sind bis zu einem Verhältnis von 0,85 ein Birnentyp, darüber eher ein Apfeltyp. Bei Männern liegt diese Marke bei 1,0. Frauen müssen daher laut DGE ab einem T/H-Verhältnis von 0,85 mit erhöhten Gesundheitsrisiken rechnen, Männer ab 1,0. Starkes Übergewicht ist allerdings in jedem Fall bedenklich egal, in welcher Form. Abb. 1: Apfel- und Birnenfigur bei unterschiedlicher abdominaler Fettverteilung

4 Das Enzym 11ß-Hydroxy-Steroiddehydrogenase (11ß-HSD-1) Das Enzym 11β-HSD ist, wie bereits erwähnt, das Schlüsselenzym des Glucocorticoidmetabolismus, speziell in der Regulation der intrazellulären Glucocorticoidkonzentration. 11β-HSD gehört zur Gruppe der Dehydrogenasen und besitzt zwei Isoformen: 11β-HSD-1 und 11β-HSD 2. Typ 1 ist bidirektional, d.h. es besitzt Dehydrogenase- (Cortisol ins Cortison) und Reduktaseaktivität (Cortison ins Cortisol). Abb. 2: 11β-HSD-1 und 11β-HSD-2 Das 11β-HSD-1 wird in hohen Konzentrationen im Fettgewebe exprimiert, kommt aber auch in Gonaden, Knochen, Augen und Gehirn, besonders im Hippocampus, vor 26. Während 11β-HSD-1 in der Leber und im viszeralen Fettgewebe überwiegend als Reduktase aktivierend auf Glucocorticoide wirkt 11, beschleunigt die 11β-HSD-2, die überwiegend in der Niere, in der Placenta, in der Lunge, im Darm und in der Speicheldrüse vorkommt, die Inaktivierung der Glucocorticoide. Die Herabsetzung der Cortisolaktivität verhindert eine Mineralcorticoidüberproduktion, da sich Cortisol ebenso wie Aldosteron an den Mineralocorticoidrezeptor bindet und diesen aktivieren kann 5,29. Einen weiteren Regulationsmechanismus stellt der ph- Wert dar. Für die Dehydrogenasereaktion liegt das ph-optimum im leicht alkalischen Bereich mit einem Plateau zwischen ph 7 8, während die Reduktionsreaktion optimale Umsätze bei ph-werten zwischen 5,5 6,5 erreicht. Der lokale Bedarf an Glucocorticoiden wird über die Isoenzymverteilung der 11β-HSD in den unterschiedlichen Geweben reguliert und modifiziert. Die Besetzung der Glucocorticoidrezeptoren hängt von der zur Verfügung stehenden Menge an Glucocorticoiden ab. Coenzym der 11β-HSD-1 ist NADP+/NADPH (NADP+ = oxidierte Form, NADPH = reduzierte Form).

5 Adipositas und das Enzym 11ß-Hydroxy- Steroiddehydrogenase Typ 1 (11ß-HSD-1) Warum Folgen wie Diabetes und Herzkrankheiten weniger durch Übergewicht selbst als durch das Fettverteilungsmuster gefördert werden, war lange Zeit unklar. Auch wenn Menschen mit Birnenfigur die gleichen Pfunde mit sich tragen nur eben um Hüften und Po statt um die Taille sind sie weniger gefährdet als der Apfeltyp. Glucocorticoide spielen im Fettmetabolismus und in der Fettverteilung eine herausragende Rolle. Die im Plasma befindlichen Glucocorticoide sind bei der Mehrzahl der adipösen Menschen nicht erhöht. Die Wirkung der Glucocorticoide auf die Zielzellen ist aber nicht nur von der zirkulierenden Menge an Glucocorticoiden abhängig, sondern von der intrazellulär (in der Zielzelle) gebildeten Konzentration an Glucocorticoiden. In den Adipozyten (Fettzellen) ist die Expression der 11β- HSD-1 erheblich gesteigert. Die dadurch bedingte höhere Konzentration an aktivem Cortisol führt zu einer Vergrößerung der abdominellen Adipozyten durch Erhöhung der Lipoproteinlipase (spaltet Nahrungslipide im Blut). Für das Fettgewebe bedeutet dies: Reifung der Adipozyten und Lipidakkumulation. Zahlreiche Studien haben die bedeutende Rolle von Glucocorticoiden für die Adipozytendifferenzierung belegt 3,4,9,38. Eine erhöhte 11β-HSD-1-Aktivität führte zu einer vermehrten Fetteinlagerung im Bauchraum (Apfelfigur) mit den typischen Folgen des metabolischen Syndroms mit Veränderung des Blutzucker- und Triglyceridspiegels bis hin zu Diabetes und Bluthochdruck. Lindsay et al. (2003) konnten zeigen, dass die 11β-HSD-1- Aktivität und die mrna-level mit einem höheren BMI, Körperfettgehalt, Taillenumfang, Glukose- und Insulingehalt im Plasma assoziiert sind. Zur genaueren Bestimmung der 11β-HSD-1-Aktivität wurden von ihr und anderen Kollegen Real-time-RT-PCR-Versuche mit RNA aus abdominalem Fettgewebe (Biopsiematerial) durchgeführt 15,21. Schwedische Wissenschaftler konnten zeigen, dass übergewichtige Männer in ihren Fettpolstern ebenfalls größere Mengen der menschlichen Variante des HSD-1-Enzyms herstellen 24. Paterson et al. (2004) konnten zeigen, dass die Überexpression der 11β-HSD-1 ein metabolisches Syndrom ohne Adipositas auslösen kann 20. Dabei handelt es sich um einen intrakrinen Mechanismus, bei der die systemische Cortisolkonzentration nicht ansteigt und die Adrenocorticotropinsekretion nicht tangiert wird. US-Forscher konnten in Mäusen die beim Menschen typische Kombination aus stammbetontem Übergewicht und metabolischem Syndrom induzieren: Die transgene Induktion des Enzyms 11β-HSD-1 führte bei den Mäusen zu einer gesteigerten Bildung von Cortisol 16,17. Die erhöhte lokale Hormonproduktion genügte, um in männlichen Tieren für Präadipozyte hoher Cortisolspiegel Reifung/Differenzierung Lipidakkumulation niedriger Cortisolspiegel Zellproliferation Adipozyte Präadipozyten Abb. 3: Rolle der 11β-HSD-1 bei der Regulation der Zelldifferenzierung und Zellproliferation von Präadipozyten im humanen Fettgewebe 30.

6 das metabolische Syndrom typische Stoffwechselveränderungen zu induzieren. Der Appetit der Nager nahm zu, sie lagerten fast die vierfach größere Mengen an Fett im Bauchraum ab, Blutzuckerspiegel und Triglyceridspiegel im Serum stiegen um fast 50 %; auch der Leptinspiegel stieg deutlich an. In Präadipozyten sind Glucocorticoide essenziell für die Adipogenese (Differenzierung der Präadipozyten, mehr Fettspeicherung) und die Zellproliferation (mehr Vorläuferzellen) 10. Cortisol hat dabei gegenläufige Effekte: Ein niedriger Cortisolspiegel führt zur Proliferation der Präadipozyten; ein hoher Cortisolspiegel führt zur Differenzierung der Adipozyten (Abb. 3). Cortisol wirkt somit autokrin 30. Ausgereifte Adipozyten expremieren späte Differenzierungsgene, die in den Lipidmetabolismus und den Lipidtransport involviert sind, wie die Glycerol-3-Phosphat- Dehydrogenase und das Fettsäurebindungsprotein. Viele dieser Gene werden durch Glucocorticoide gesteuert 27. Eine übermäßige Aktivität der 11β-HSD-1 in der Leber und die dadurch bedingte Erhöhung der lokalen Glucocorticoidkonzentration stimulieren die Schlüsselenzyme der Glukoneogenese: Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK) und Glukose-6-Phosphatase. Da die vermehrt gebildete Glukose nicht in den Adipozyten gespeichert, sondern ins Blut abgegeben wird, trägt dieser Mechanismus zur Entwicklung einer Hyperglykämie bei. Eine solche Induktion der 11β-HSD-1 ist beim Diabetes mellitus Typ 2 an der Entstehung der hepatischen Insulinresistenz kausal beteiligt. Das Fettgewebe dient also nicht nur der Thermoregulation, als Energiereservoir und als mechanischer Puffer, sondern ist auch ein endokrines hochaktives Gewebe, das den Fettund Kohlenhydratstoffwechsel beeinflusst. Erhöhte kutane Cortisolkonzentrationen können sich auch im Erscheinungsbild der Cellulite äußern, da das Fettgewebe der Subkutis die Körperfläche modelliert. Abb. 4: Darstellung der Funktion der 11β-HSD Typ 1 in vivo. Die Aktivität des bidirektionalen Enzyms liegt überwiegend auf der reduktiven Seite. Inaktive GCS (z. B. Cortisonmoleküle) werden aktiviert und können sich an den Glucocorticoidrezeptor (GCR) binden (aus Dissertation von T. Halder zu 11β-HSD-1) 10. Morbus Cushing: ein Beispiel für die Überaktivität der 11β-HSD-1 Ist die 11β-HSD-1 überaktiv, so führt dies zur Ausbildung der viszeralen Adipositas, mit Dyslipidämien, der insulinresistenten Diabetes mellitus und Bluthochdruck. Ein klinisches Beispiel ist der Morbus Cushing, der mit einer ausgeprägten Stammfettsucht verbunden sein kann. Auch hier ist der zirkulierende Glucocorticoidspiegel im Krankheitsverlauf normal 30. Für die Beurteilung der Enzymaktivitäten wird aus 24-h- Urin mittels Liquid-Chromatograhy-Tandem-Mass-Spectrometry 23,33 die Ratio der 5α- und 5β-reduzierten Cortisolmetabolite Tetrahydrocortisol und Allo-Tetrahydrocortisol und des Cortisonmetaboliten Tetrahydrocortisone bestimmt 7,30.

7 Messung der 11ß-HSD-Aktivität Abb. 5: Bestimmung des 11β-HSD-Index 12 10 8 6 4 niedriger BMI mittlerer BMI hoher BMI Der 11β-HSD-Index reflektiert die gesamte 11β-HSD-Aktivität des Organismus, von dem die 11β-HSD-1 in der Leber einen großen Teil ausmacht. Info Der Index sollte unter 2,0 liegen. Ein hoher Index spricht für eine hohe Aktivität der 11ß-HSD und damit für eine Cortisolaktivierung. Ein niedriger Index spricht für eine niedrige 11ß-HSD-Aktivität und eine geringe Cortisolaktivierung. Cortisol im Urin (mh/24 h) 2 0 total 5a-THF 5β-THF THE Abb. 6: Cortisolmetabolite im Urin. Daten sind mean ± SE. Probanden wurden in drei BMI-Gruppen unterteilt. Total = Summe aus 5α-THF + 5β-THF + THE + Cortols + Cortolone 25

8 Hormone und 11ß-HSD-1-Aktivität Östrogen, Progesteron, Androgene (DHEA, Testosteron) und Wachstumshormone nehmen alterbedingt ab. Postmenopausal findet sich häufig ein Östrogen-Mangel, der zu einer androiden Fettverteilung mit Akkumulation von visceralem Fett führt. Hier kommt die 11β-HSD-1 ins Spiel. Da Östrogene als negative Regulatoren die Transkriptionsrate der 11β-HSD-1 und damit die 11β-HSD-1-Expression beeinflussen, kommt es im Alter zu einer Zunahme der 11β-HSD-1-Aktivität mit entsprechend höheren Cortisolspiegeln im visceralen Fettgewebe. Auch Progesteron und seine Metabolite sind Hemmstoffe der 11β-HSD 14,18. Da ab der dritten Lebensdekade bei Frauen neben Östrogen auch Progesteron abnimmt, wird der aktivierende Effekt auf die 11β-HSD-1-Aktivität im Fettgewebe verstärkt. Die durch Progesteron ausgeübte Cortisolantagonisierende Wirkung, die normalerweise modulierenden Einfluss auf das abdominale bzw. viscerale Fett ausübt, entfällt. Ein Anstieg des Cortisolspiegels im Fettgewebe führt zur Ausbildung der visceralen Adipositas, der Insulinresistenten Diabetes und der Hyperlipidämie. Eine Änderung der Körpersilhouette ist auch durch den altersbedingten gewebsspezifischen Androgenmangel vor allem im Bindegewebe und im Fettgewebe bedingt. Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass durch Androgene die Adipozytendifferenzierung und Fettspeicherung gehemmt wird. Fazit Cortisol fördert die Lipidakkumulation im Fettgewebe, die Ausbildung der visceralen Adipositas, der Insulinresistenten Diabetes und der Hyperlipidämie, während die Hormone Östrogen, Progesteron und Testosteron dieser Entwicklung entgegenwirken. Entzündungsvorgänge und 11ß-HSD-1-Aktivität Adipositas ist mit einer systemischen Entzündung im Fettgewebe assoziiert. Es kommt zur vermehrten Sekretion proinflammatorischer Cytokine wie TNF- und IL-6. TNF- und IL-6 stimulieren ebenso wie die Transkriptionsfaktoren AP1, C/EBPs und PPARγ die Transkription der 11β-HSD-1 34, wirken also induzierend auf die Adipositas. Gleichzeitig hemmen dieselben Faktoren die Transkription der 11β- HSD-2 31,32. Den Zusammenhang der Aktivierung der 11β- HSD-1 durch die Cytokine Interleukin 1β und TNF-α beschreiben auch Tomlinson et al. (2001). Nimmt das Fettgewebe weiter zu, erhöht sich die Freisetzung an proinflammatorischen Cytokinen, die dann wiederum zu einer Zunahme der 11β-HSD-1-Aktivität führen. Es kommt zu einer Zunahme des Cortisols, welches wiederum den Prozess der Adipozytendifferenzierung fördert. Ist die Adipositas einmal etabliert, wird durch Cortisol die Krankheit beständig bestärkt. Ein durch Entzündungsprozesse und Absinken der verschiedenen Hormone bedingte Induktion der 11β-HSD-1- Aktivität führt zum Anstieg des Cortisolspiegels. Das vermehrt gebildete Cortisol regt wiederum die Lipoproteinlipase an. Außerdem kommt es durch Cortisol zur Zunahme der ß-adrenergen Rezeptoren. Durch die Cortisoleinwirkung vergrößern sich die Adipozyten vor allem im inneren abdominalen Bereich, in welchen die größte Anzahl von Glucocorticoidrezeptoren vorhanden ist. Der Glucocorticoidspiegel im Blut wird durch die Prozesse nicht verändert.

9 Hemmung der 11ß-HSD-1 Die Hemmung der 11β-HSD-1 hat ein enormes therapeutisches Potenzial. Zielsetzung ist eine Verminderung der hepatischen Insulinresistenz, eine Reduktion der visceralen Adipositas und damit eine kausale Therapie des metabolischen Syndroms. In vitro kann eine Hemmung der 11β- HSD-1 die Adipozytendifferenzierung hemmen 2. Gallensäuren Hemmstoffe der 11β-HSD sind z. B. die Gallensäuren. Bei in vitro-versuchen mit Mikrosomen von Mensch und Ratte war die Lithocholsäure am potentesten, gefolgt von der Chenodesoxycholsäure. Therapiemöglichkeit Die Gallensäure Chenodesoxycholsäure wird zur Auflösung von Gallensteinen eingesetzt und macht beim Menschen etwa 1/3 der Gallensäuren aus. Bei oraler Gabe von Chenodesoxycholsäure in pharmakologischen Dosen (10 15 mg/kg/tag) steigt ihr Anteil an der Gesamtgallensäurenkonzentration auf 70 bis 95 %. Es werden Gallensäurekonzentrationen im systemischen Kreislauf erreicht, die zu einer 11β- HSD-Inhibition führen 22. Extrakte der Süßholzwurzel Eine ausgeprägte Hemmung der 11β-HSD-1 besitzt die Glycyrrhetinsäure, ein Extrakt der Süßholzwurzel Glycyrrhizia glabra, aus der auch Lakritze gewonnen wird. Carbenoxolon, der wasserlöslichen Succinylester der Glycyrrhetinsäure, hat ebenfalls inhibitorische Wirkung auf die 11β- HSD-1. Bei der Reduktion der 11β-HSD-1-Aktiviät waren Glycyrrhetinsäure und Carbenoxolon den 11-OH-Progesteronen und dem Progesteron überlegen. Cellulite-Therapie mit Glycyrrhetinsäure-Creme In einer Studie 2 untersuchte eine Arbeitsgruppe aus Padua 20 gesunde Frauen im Alter zwischen 20 und 33 Jahren mit normalem Body-Mass-Index (BMI), denen eine Creme auf die Oberschenkel appliziert wurde. Zehn Probandinnen erhielten eine Cremegrundlage mit 2,5 % Glycyrrhetinsäure, zehn Probandinnen erhielten lediglich die Cremegrundlage appliziert. Nach einem Monat wurde die Dicke des subkutanen Fettgewebes der behandelten Oberschenkel mithilfe von Ultraschall gemessen. Das Ergebnis war, dass es zu einer deutlichen Reduktion des kutanen Fettgewebes bei der Wirkstoffgruppe gegenüber der Placebogruppe kam. Indem die Cortisolbiosynthese lokal gedrosselt wird und die Adipozytenbildung und -größenreifung gehemmt werden, kann sich das Gleichgewicht zwischen der De-Novo-Biosynthese von kutanen Fettzellen und dem natürlichen Abbau der Fettzellen neu einstellen, mit dem Resultat, dass sich die kutane Fettschicht reduziert und Cellulite erfolgreich behandelt werden kann. Adipositas-Therapie mit Lakritze-Flavonoid-Öl Das Flavonoidöl (LFO) der Süßholzwurzel verringert das Unterhautfettgewebe in Säugetieren 13. Durch das Flavonoidöl wurde die Enzymaktivität der Schlüsselenzyme des Fettsäuresyntheseweges, Acetyl-CoA-Carboxylase und Fettsäuresynthase, gesenkt. Die Enzymaktivität der Acyl- CoA-Dehydrogenase in der β-oxidation hingegen wurde durch die LFO erhöht 13. Neben diesem Effekt haben Lakritze-Flavonoide auch hypoglycemische und antioxidative Effekte 1. Eine Behandlung mit 300 mg Lakritze-Flavonoid-Öl (Glavonoid Komplex: Polyphenole mit Glabridin) über 8 Wochen führte bei den Probanden zu einer 10 %igen Verminderung des visceralen Fettgewebes und einer Abnahme des BMI. Fazit Die Einnahme von Lakritze-Flavonoid-Öl kann der visceralen Adipositas und dem metabolischen Syndrom entgegenwirken.

10 Steroidmetabolismus Untersuchung des 24h-Urin auf darin enthaltene Steroide. Abrechnung GOÄ-Ziffer 2x 4078, 4079 Preis Selbstzahler 89,17 Euro Preis Privatpatient 102,54 Euro Präanalytik und Probenentnahme Probenmaterial 24h-Urin, Morgenurin Probenversand keine Besonderheiten Literaturangaben 1) Aoki F, Nakagawa K, Kitano M, Ikematsu H, Nakamura K, Yokota S, Tominaga Y, Arai N, Mae T. Clinical safety of licorice flavonoid oil (LFO) and pharmacokinetics of glabridin in healthy humans. J Am Coll Nutr. 2007 Jun; 26(3):209-18. 2) Armanini D, Nacamulli D, Francini-Pesenti F, Battagin G, Ragazzi E, Fiore C. Glycyrrhetenic acid, the active principle of licorice, can reduce the thickness of cutaneous thigh fat through topical application. Steroids 2005; 70(8):538-42. 3) Bujalska IJ, Kumar S, Hewison M, Stewart PM. Differentiation of adipose stromal cells: the roles of glucocorticoids and 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase. Endocrinology 1999; 140: 3188-3196. 4) Bujalska IJ, Walker EA, Tomlinson JW, Hewison M, Stewart PM. 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in differentiating omental human preadipocytes: from de-activation to generation of cortisol. Endocrine Research 2002; 28:449-461. 5) Condon J, Gosden C, Gardener D, Nickson P, Hewison M, Howie AJ et al. Expression of type 2 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase and corticosteroid hormone receptors in early human fetal life. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998; 83:4490 449. 6) Draper N, Walker EA, Bujalska IJ et al. Mutations in the genes encoding 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and hexose-6-phosphate dehydrogenase interact to cause cortisone reductase deficiency. Nat Genet. 2003, 34: 434 9. 7) Fraser R, Ingram MC, Andersen NH, Morrison C, Davies E, Connell JM. Cortisoleffects on body mass, blood pressure and cholesterol in the general population. Hypertension 1999, 33:1354-68. 8) Frauen M. Analytik kosmetisch wirksamer Pflanzenextrakte mit der Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie. Dissertation Hamburg 2001. 9) Gregoire F, Genart C, Hauser N, Remacle C. Glucocorticoids induce a drastic inhibition of proliferation and stimulate differentiation of adult rat fat cell precursors. Experimental Cell Research 1992; 196: 270-278. 10) Halder T. Fettsäuren und Phospholipide physiologische Modulatoren der 11ß-Hydroxysteroid-Dehydroxygenase-Aktivität bei der fetalen Lungenreifung. Diss. Freie Universität Berlin 2005. 11) Hauner H, Entenmann G, Wabitsch M, Gaillard D, Ailhaud G, Negrel R, Pfeiffer EF. Promoting effect of glucocorticoids on the differentiation of human adipocyte precursor cells cultured in a chemically defined medium. Journal of Clinical Investigation 1989; 84:1663-1670. 12) Jamieson PM, Walker BR, Chapmen KE, Andrew R, Rossiter S, Seckl JR. 11-ß-hydroxysteroiddehydrogenase type 1 is a predominant 11-ßreduktase in the intact perfused rat liver. J Endocrinol 2000; 165(3):685-693. 13) Kageyama Y, Suzuki H, Saruta T. Glycyrrhizin induces mineralocorticoid activity through alterations in cortisol metabolism in the human kidney. Journal of Endocrinology 1992; 135:147-152. 14) Kamisoyama H, Honda K, Tominaga Y, Yokota S, Hasegawa S. Investigation of the anti-obesity action of licorice flavonoid oil in diet-induced obese rats. Biosci Biotechnol Biochem. 2008 Dec; 72(12):3225-31. 15) Latif SA, Pardo HA, Hardy MP, Morris DJ. Endogenous selective inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase isoforms 1 and 2 of adrenal origin. Mol Cell Endocrinol. 2005 Nov 24; 243(1-2):43-50. 16) Lindsay RS, Wake DJ, Nair S, Bunt J, Livingstone DEW, Permana PA, Tataranni PA, Walker BR: Subcutaneous Adipose 11ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Activity and Messenger Ribonucleic Acid Levels are associated with Adiposity and Insulinemia in Pima Indians and Caucasians. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2003; 88 (6): 2738-2744.

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