Pathophysiologie des Metabolischen Syndroms: Gene Umwelt - beides

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Busso Müller
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1 Pathophysiologie des Metabolischen Syndroms: Gene Umwelt - beides Stefan Bilz Endokrinologie/Diabetologie Departement Innere Medizin Kantonsspital St. Gallen

2 Metabolisches Syndrom Dyslipidämie Insulinresistenz Typ 2 Diabetes Stammbetonte Fettverteilung Hypertonie Reaven G, Diabetes 37: 1595, 1988

3 Sind die Gene schuld?

4 Adaptation Anpassung der Gene an neue Umweltbedingungen Veränderungen der DNA-Sequenz in Keimzellen - Mutationen, Polymorphismen 5000 Jahre Epigenetische Modifikationen - Veränderung der Genexpression durch Veränderung der Chromatinstruktur, z.b. durch Methylierung der DNA Veränderung der Genexpression in somatischen Zellen - innerhalb von Stunden möglich

6 Thrifty Genotype Gene des Jägers und Sammlers - Bereitstellung von Glucose für das Gehirn periphere Insulinresistenz - Auffüllen der Fettspeicher + Bewegungsmangel und Überernährung Metabolisches Syndrom Zimmet P, J Int Med 254: 114, 2003

7 Aerobe Kapazität und Metabolisches Syndrom Ratten 1. Generation (355±144 m, 23.1 min) Low-capacity runners LCR High-capacity runners HCR 11 Generationen 191±70 m, 14.3 min 853±315 m, 41.6 min 347% Wisloff U, Science 307: 418, 2005

8 Merkmale des Metabolischen Syndroms bei den low vs. high capacity runners LCR HCR %Diff. p Nüchternglucose (mmol/l) 110±9 92±5 20% Insulin (pmol/l) 684± ± % Vizerales Fett/Körpergewicht (%) 1.55± ± % Triglyceride (mg/dl) 67±24 25±4 168% Mittlerer Blutdruck (mmhg) 102±6 90±7 13% 0.01 Wisloff U, Science 307: 418, 2005

9 Expression wichtiger mitochondrialer Proteine im M. soleus bei LCR vs. HCR 8 6 LCR HCR PGC1a UQCR2 COXI UCP2 Wisloff U, Science 307: 418, 2005

10 Schlussfolgerung Die genetisch determinierte aerobe Kapazität bestimmt die Ausprägung wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktoren. Die mitochondriale Funktion ist ein wichtiges pathophysiologisches Bindeglied zwischen aerober Kapazität und den Komponenten des Metabolischen Syndroms. Wisloff U, Science 307: 418, 2005

11 Insulinsensitivität und mitochondriale Funktion bei jungen, normalgewichtigen Nachkommen von Typ 2 Diabetikern Petersen et al, N Engl J Med 350: 664, 2004

12 Insulinsensitivität und intramyozelluläre Lipide bei jungen, normalgewichtigen Nachkommen von Typ 2 Diabetikern Petersen et al, N Engl J Med 350: 664, 2004

2 Diabetikern Petersen et al, N Engl J Med 350:

13 Insulinsensitivität und mitochondriale Funktion bei jungen, normalgewichtigen Nachkommen von Typ 2 Diabetikern Petersen et al, N Engl J Med 350: 664, 2004 Morino et al., J Clin Invest 115: 3587, 2005

Periphere Insulinresistenz bei jungen, gesunden Nachkommen von Typ 2 Diabetikern Mitochondriendichte im Skelettmuskel Oxidative Phosphorylierung Fettsäurenoxidation

14 Periphere Insulinresistenz bei jungen, gesunden Nachkommen von Typ 2 Diabetikern Mitochondriendichte im Skelettmuskel Oxidative Phosphorylierung Fettsäurenoxidation Intramyozelluläre Triglyzeride Glucose Insulinabhängiger Glucosetransport und Glycogensynthese Petersen et al, N Engl J Med 350: 664, 2004 Morino et al., J Clin Invest 115: 3587, 2005

15 Metabolisches Syndrom Dyslipidämie Insulinresistenz Typ 2 Diabetes Stammbetonte Fettverteilung Hypertonie Reaven G, Diabetes 37: 1595, 1988

16 Fettgewebe als endokrines Organ (Vom Fettgewebe sezernierte Faktoren und deren Effekt auf die Insulinempfindlichkeit) Freie Fettsäuren RBP-4 Resistin PAI-1 Leptin TNFα Interleukin 6 Adiponectin Lazar MA Science 307: 373, 2005 Flier JS Cell 116: 337, 2004

17 Fettreiche Ernährung, Adipositas und subklinische Entzündung Makrophageninfiltration des Fettgewebes geht der Entwicklung Der Insulinresistenz voran Expression des Makrophagen- Markers CD68 im Fettgewebe in Abh. vom BMI Weisberg S, JCI 112: 1796, 2003 Xu H, JCI 112: 1821, 2003

18 Insulin-Signalling im Skelettmuskel

19 Fettinduzierte Insulinresistenz

20 Ebstein W., 1877, Berliner Klinische Wochenschrift 24: 337, 1877 Zur Therapie des Diabetes mellitus:über die Anwendung des salicylsauren Natrons bei demselben.

21 Acetylsalicylsäure ist ein Hemmer der IKK und verbessert die Insulinempfindlichkeit Yin MJ Nature 396: 77, 1998

22 High-dose ASS bei Patienten mit Typ 2 DM Mixed meal tolerance test Hundal RS JCI:109: 1321, 2002

23 Zusammenfassung Das Fettgewebe ist ein endokrines Organ, das zahlreiche Adipokine produziert, die metabolische Funktionen beeinflussen. Überernährung führt zu inflammatorischen Veränderungen im Fettgewebe, die der entwicklung der Insulinresistenz vorausgehen. Proinflammatorische Zytokine und freie Fettsäuren sind die wichtigsten Mediatoren der peripheren Insulinresistenz.

24 Metabolisches Syndrom Dyslipidämie Insulinresistenz Typ 2 Diabetes Stammbetonte Fettverteilung Hypertonie Reaven G, Diabetes 37: 1595, 1988

25 Stoffwechselparameter von jungen, normalgewichtigen Probanden in Abhängigkeit von der Insulinempfindlichkeit mg/dl Glucose Insulin p = p < Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 mmol/l 0.6 FFA p = µu/ml Q1 Q2 Q3 Q4 Q Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Mean ± SEM, ANOVA

26 Stoffwechselparameter von jungen, normalgewichtigen Probanden in Abhängigkeit von der Insulinempfindlichkeit mg/dl 80 Triglycerides* p = mg/dl 60 HDL Cholesterol p = Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 0 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 mg/dl 160 Cholesterol p = mg/dl 100 LDL Cholesterol p = Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 *p for linear trend = Mean ± SEM, ANOVA

27 Stoffwechselparameter von insulinresistenten Nachkommen von Typ 2 Diabetikern und insulinempfindlichen Kontrollpersonen nach 2 hochkalorischen Testmahlzeiten Plasma Glucose (mg/dl) Plasma Insulin (µu/ml) Insulin resistant Insulin sensitive Plasma Triglycerides (mg/dl) Plasma Fatty acids (mmol/l) Petersen KF, Proc. Natl. Acad. Sci. 104: 12587, 2007

28 Muskel- und Leber Triglyzerid- und Glycogenstoffwechsel von insulinresistenten Nachkommen von Typ 2 Diabetikern und insulinempfindlichen Kontrollpersonen nach 2 hochkalorischen Testmahlzeiten Muscle glycogen content (mm) Liver glycogen content (mm) Insulin resistant Insulin sensitive intramyocellular triglyceride (%) Liver triglyceride (%) Petersen KF, Proc. Natl. Acad. Sci. 104: 12587, 2007

29 Fractional hepatic de novo lipogenesis following high-carbohydrate mixed meals in insulin sensitive vs. resistant lean, young subjects Petersen KF, Proc. Natl. Acad. Sci. 104: 12587, 2007

30 Intraabdominal fat in insulin sensitive vs. resistant lean, young subjects Insulin resistant Insulin sensitive Intaraabdominal lipid content (ml) Petersen KF, Proc. Natl. Acad. Sci. 104: 12587, 2007

31 Leber- und Muskelstoffwechsel bei insulinresistenten vs. insulinempfindlichen gesunden, jungen Probanden

32 Zusammenfassung Normalgewichtige Nachkommen von Patienten mit Typ 2 Diabetes sind als Folge der mitochondrialen Dysfunktion im Skelettmuskel insulinresistent. Die resultierende Hyperinsulinämie stimuliert die hepatische de novo Lipogenese und erhöht den hepatischen Triglyzeridgehalt. Das vermehrte Triglyzeridangebot in der Leber für zur Triglyzeridüberproduktion und Hypertriglyzeridämie.

33 Metabolisches Syndrom Dyslipidämie Insulinresistenz Typ 2 Diabetes Stammbetonte Fettverteilung Hypertonie Reaven G, Diabetes 37: 1595, 1988

34 Hepatische Insulinresistenz bei PAtienten mit Fettleber (NAFLD) Leberfett (%) p < p < % Suppression HGP Insulin (pmol/l) TG (mmol/l) HDL-C (mmol/l) ALAT (U/L) Body &intraabd. Fat, WHR, BMI Low LFAT 32 ± ± ± ± 3 NS * p<0.05 High LFAT 44 ± 3* 1.4 ± 0.02* 1.4 ± 0.08* 39 ± 4* Seppälä-Lindroos et al., JCEM 87: 3023, 2002

Leberfett und hepatische Insulinresistenz Fettleber Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Teil des Metabolischen Syndroms Hepatische Insulinresistenz: Hepatische

35 Leberfett und hepatische Insulinresistenz Fettleber Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Teil des Metabolischen Syndroms Hepatische Insulinresistenz: Hepatische Glucoseproduktion nicht Durch Insulin supprimierbar Gluconeogenese Glycogensynthese Seppälä-Lindroos et al, J Clin Endo Metab 87:3023, 2002 Marchesini et al, Diabetes 50: 1844, 2001

36 Hepatische de novo Lipogenese 20 Fractional hepatic de novo lipogenesis (%) * Controls Type 2 DM * Srebp 1c Controls Obesity Forcheron et al., Diabetes 51: 3486, 2002 Diraison et al., AJP 282: E46, 2002

37 Zusammenfassung Die NAFLD ist eine Komponente des Metabolischen Syndroms. Die gemischte hepatische Insulinresistenz ist ein pathophysiologisches Kennzeichen der NAFLD: - Lipogenese durch Insulin stimuliert - fettinduzierte Resistenz des Glucosestoffwechsels

38 Pathophysiologie des Metabolischen Syndroms Gene Umwelt beides: Interaktion unseres Lifestyles mit hierfür nicht vorgesehenen Genen. Mitochondriale Dysfunktion möglicherweise vererbbare Ursache der peripheren Insulinresistenz. Überernährung führt zu einer subklinischen Entzündung, die vor allem im Fettgewebe lokalisiert ist und ebenso die Insulinresistenz begünstigt. Die Insulinresistenz ist das zentrale pathophysiologische Merkmal des Metabolischen Syndroms, das für die Ausprägung vieler seiner Merkmale entscheidend ist. Aber es sind nicht alle Stoffwechselwege resistent. Die stimulierte hepatische Lipogenese ist ein Kennzeichen des Metabolischen Syndroms und trägt zur Entstehung der charakteristischen Dyslipidämie und der Fettleber bei.

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