Das erbliche Mamma- und Ovarialkarzinom Kompetenzfeld Mammakarzinom WS 2014/15 Zentrum für Familiären Brust- und Eierstockkrebs 23.10.2014 Jan Hauke
Familiärer Brust- und Eierstockkrebs 1. Kennzahlen und Fakten zum erblichen BC/OC Erkrankungsrisiko bei Mutationsträgerinnen Risikomodifizierende Faktoren Möglichkeiten zur Riskoverminderung 2. Translationale Forschung Identifikation neuer Risikogene Individuelle Therapieansätze Seite 2
Einleitung Brust-/Ovarialkarzinom: Inzidenz in Deutschland Brustkrebs (BC) betrifft jährlich ~74.500 Frauen und 600 Männer* Lebenszeitrisiko für Frauen: 12-13%* Ovarialkarzinom (OC) betrifft jährlich 7.200 Frauen* Lebenszeitrisiko beträgt 1.5-2.0%* BC BC OC 5-10% der Fälle sind familiär (hereditär) OC familiäre Häufung von BC, BC/OC, BC bei Männern, andere Tumorentitäten häufig früher Erkrankungsbeginn (e.g. BC vor dem 51.LJ) Risikofamilien, V.a. genetische Prädisposition genetische Testung (BRCA1, BRCA2) Seite 3 * Zentrum für Krebsregisterdaten (http://www.rki.de)
Einleitung Deutsches Konsortium für Familiären Brust- und Eierstockkrebs Koordiniert durch Rita Schmutzler (17 nationale Zentren) Richtlinien für die Risikobewertung, Diagnostik, Prävention, Therapie >18.000 Risikofamilien wurden bisher untersucht und behandelt. Seite 4
Einleitung Seite 5
Funktion von BRCA1/2 Aktivierung von BRCA1 und interagierenden Proteinen durch DNA-Schäden Weberpals J I et al. JCO 2008;26:3259-3267 Seite 6 2008 by American Society of Clinical Oncology
Einschlusskriterien für die BRCA1/2 Gentestung Wer sollte auf Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 getestet werden? Viele, junge Erkrankte Beidseitiger Brustkrebs Brust- und Eierstockkrebs Männliche Erkrankte Seite 7
Einschlusskriterien für die BRCA1/2 Gentestung Gesamtdurchschnitt: pathogene BRCA1 oder BRCA2 Mutationen in ~25% der Familien Seite 8
Einschlusskriterien für die BRCA1/2 Gentestung Seite 9
Einschlusskriterien für die BRCA1/2 Gentestung Seite 10
BRCA1 60% Erkrankungsrisiken für BRCA1 / BRCA2 Mutationsträgerinnen OC BC 35% Seite 11
BRCA1 60% Erkrankungsrisiken für BRCA1 / BRCA2 Mutationsträgerinnen BRCA2 50% BC 35% 12% OC Penetranz: Anteil in %, mit dem sich ein Gendefekt phänotypisch manifestiert; bei unvollständiger Penetranz werden häufig Generationen übersprungen Seite 12
Präventive Maßnahmen? Seite 13
Präventive Maßnahmen Intensivierte Früherkennung In 82% der Fälle wird der Brustkrebs in einem frühen Stadium erkannt (Tumor <2cm) Es existiert bislang keine Früherkennung für das Ovarialkarzinom! Seite 14
Präventive Maßnahmen Prophylaktische Operationen Seite 15
Präventive Maßnahmen Prophylaktische Operationen Ovarektomie - Akzeptanz bei BRCA1/2 Mutationsträgerinnen: ~90% Seite 16
Präventive Maßnahmen Nebenwirkungen und Spätfolgen der prophylaktischen Brustdrüsenentfernung 33% negatives Körperbild 23% Beeinträchtigung der Sexualität 16-60% weitere Operationen 70% Postoperationsschmerzen (davon 10-15% lang andauernde Schmerzen) Khan JCO Editorial 2011 Nicht-direktive Beratung! Bestmögliche Risikokalkulation! Abwägung der Vor- und Nachteile! Seite 17
Erkrankungsrisiken für BRCA1 / BRCA2 Mutationsträgerinnen Das durch Mutationen in den BRCA1/2 Genen verursachte Brust- und Ovarialkarzinom: Autosomal dominant mit reduzierter Penetranz Wie kommt es zu einer reduzierten Penetranz bzw. was könnte die Erkrankungswahrscheinlichkeit modifizieren? Seite 18
Erkrankungsrisiken für BRCA1 / BRCA2 Mutationsträgerinnen Das durch Mutationen in den BRCA1/2 Genen verursachte Brust- und Ovarialkarzinom: Autosomal dominant mit reduzierter Penetranz Wie kommt es zu einer reduzierten Penetranz bzw. was könnte die Erkrankungswahrscheinlichkeit modifizieren? nicht genetische Faktoren: Alkoholkonsum ( ), orale Kontrazeptiva (OC, BC ), Mehrfachschwangerschaften ( ), erhöhter BMI( ), körperliche Aktivität, Strahlenbelastung, Ernährung, Nachtarbeit, Medikamente weitere genetische Faktoren: sog. modifier : SNPs in FGFR2, TOX3, PTHLH, MAP3K1, CDKN2A/B, 11p15, 8q24, ESR1, ZNF365, 3p24, 12q24, 5p12, 11q13, 6p24 SNPs: Einzelnukleotid Polymorphismen (Single Nuleotide Polymorphisms) sind Veränderungen die in Allgemeinbevölkerung (häufig) vorkommen und an sich nicht krankheitsverursachend sind. Seite 19
Erkrankungsrisiken für BRCA1 / BRCA2 Mutationsträgerinnen Das Erkrankungsrisiko bei BRCA2-Mutationsträgerinnen ist abhängig von modifizierenden Varianten: FGFR2, TOX3, PTHLH, MAP3K1, CDKN2A/B, 11p15, 8q24, ESR1, ZNF365, 3p24, 12q24, 5p12, 11q13, 6p24 Lebenslanges Risiko Top 5%: 83-100% Niedrigste 5%: 21-47% Personalisierte Risikoberechnung! Seite 20
Weitere Risikogene für den erblichen Brustkrebs Seite 21
Weitere Risikogene für den erblichen Brustkrebs Keimbahnmutationen in 20 Genen (inkl. BRCA1/2) erhöhen das BC/OC Risiko Autosomal dominanter Vererbungsmodus mit reduzierter Penetranz Nahezu alle Gene aus dem BRCA1-associated genome-surveillance complex Reparatur von DNA-Schäden durch homologe Rekombination Seite 22
Weitere Risikogene für den erblichen Brustkrebs Moderat-penetrante Risikogene Seite 23
Weitere Risikogene für den erblichen Brustkrebs erbliche Tumordispositionserkrankungen, sehr selten, autosomal dominant PJS: Magen/Darm/Brust/Ovar/Lunge/Pankreas/Hoden LFS: Brust/ZNS/Niere/Lunge/Magen/Darm/Ovar CS: Brust/Gebärmutter/Schildrüse/Niere LS: Darm/Gebärmutter/Magen/Leber. Seite 24
Hochrisikogene (RR >5.0) (BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D) Erkrankungsrisiko Moderat penetrante Risikogene (RR 1.5-5.0) (ATM, CHEK2, NBN, CDH1, PTEN, BARD1, XRCC2 ) Niedrigrisikovarianten (RR <1.5) (FGFR2, TOX3, 2q35, 11q15, SLC4A7, 5p12, MAP3K1 ) Allelfrequenz Alle nicht-brca1/2 Risikogene sind sehr selten mutiert (<1%) die Datenlage daher vielfach unzureichend missing heritability : bekannte Risikogene erklären ~35% der familiären Fälle Identifizierung/Validierung neuer Kandidatengene sowie deren funktionelle Charakterisierung Seite 25
Individuelle Therapie Gezielter Zelltod durch PARP-Inhibitoren und Platinderivate Neue Studien sind gerade angelaufen. BRCA1/2 RAD51C CHK2 PALB2 ATM Seite 26
Individuelle Therapie Konzept der synthetischen Letalität Der Mutationsstatus ist Therapierelevant! In Zukunft werden daher alle Patienten auf genetische Prädispositionen untersucht. Seite 27
Zusammenfassung Das erbliche Mamma-und Ovarialkarzinomsyndrom als Paradigma für die Einführung risiko-adaptierter Präventionsstrategien Monogene Faktoren werden umfassend untersucht altersabhängiges Erkrankungsrisiko Polygene, risikomodifizierenden Faktoren (PRS) werden erfasst Lifestyle -Faktoren: BMI, Alkohol, körperliche Aktivität intensivierte Früherkennung prophylaktische Mastektomie prophylaktische Ovarektomie Individuelle Therapie Ziel ist eine personalisierte und maßgeschneiderte Risikokalkulation, Prävention und Therapie. Seite 28 28
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Seite 31