Sonographische Hinweiszeichen für Skelettdysplasien 4.Frühjahrsfortbildung in St.Moritz 24.März 31.März 2012 PD Dr.med. L.Raio Frauenklinik Inselspital Bern
Prävalenz 1:4000 Geburten 25% Todgeburten 30% sterben in der Neonatalperiode 9.1 per 1000 der perinatalen Todesfälle Diagnose meist im zweiten und dritten Trimenon
Skelettdysplasien Heterogene Gruppe von Knochen- und Knorpelwachstumsstörungen welche zu einem abnormen Aussehen des Skeletts führen.
Klassifikation(en) 1977 klinische und radiologische Kriterien 1983 Revision, Einteilung in 5 verschiedene Gruppen 1992 Einteilung in Familien basierend auf eine mögliche, ähnliche Pathogenese 1997 Neue Nomenklatur basierend z.t. auf Erkenntnisse der Molekularbiologie (International Working Group on Bone Dysplasia) 2001 Revision, Integration von Dysostosen in die Nomenklatur 2006 Revision, n=215 Mutationen in 140 Genen 2011 letzte Revision, 40 Gruppen (n=316 Mutationen in 226 Genen) >Das Problem der Klassifizierung besteht darin, dass die Pathogenese vieler Dysplasien (noch) unbekannt ist
International Skeletal Dysplasia Society http://www.isds.ch/isdsframes.html
456 unterschiedliche Dysplasien molekular biochemisch radiologisch 40 Gruppen 316 Mutationen in 1 oder mehr von 226 identifizierten Genen ISDS 2011
Resultate der Eurofetus Studie Type of malformation Gestational age Detection rate Musculoskeletal abnormalities 23.4 6.5 36.6 Central nervous system 24.1 7.4 88.3 Major urinary tract anomalies 23.0 6.5 88.5 Minor urinary tract anomalies 29.4 6.8 Cardiac abnormalities 28.1 6.8 27.7 Cleft lips and palates 28.0 7.4 18.0 Digestive system 30.2 5.8 53.7 MF, malformed fetuses Grandjean et al. AJOG 1999
Normale Sonoanatomiem, Extremitäten ab 8 Wochen sichtbar Femur und Humerus ab 9 Wochen Tibia/Fibula, Radius/Ulna ab 10 Wochen Finger und Zehen ab 11 Wochen
Skelettdysplasien im ersten Trimenon Skelettdysplasie Kamptomele Dysplasie Achondrogenesis Sirenomelie Achondroplasie Asphyxierende Thoraxdysplasie Blomstrand Osteochondrodysplasie Ectrodactylie ectodermale Dysplasie FADS Jarcho-Levin Syndrom Short rib-polydactylie Syndrom Smith-Lemli-Opitz Syndrom VATER Assoziation Thanatophore Dysplasie aus Fleischer et al. Sonography in OBGYN
Auffällige Morphologie
Auffälliger und oft kurzer Femur (und andere Röhrenknochen)
Kurzer Femur (Röhrenknochen)
Femur lenght (mm) Symmetrische, intrauterine Wachstumsretardierung 70 60 50 40 30 20 10 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Gestational age (weeks) Raio et al. Prenat Diagn 2004
Kurze Extremitäten Proximal Distal normal Rhizomelie Mesomelie Micromelie
Hände und Füsse Polydactylie Postaxial (ulnar/fibular) Präaxial (radial/tibial) Syndactylie Fusion Clinodactylie Deviation
Extremitätenfehlstellungen
Fehlen von Extremitäten(teilen) Amelie Fehlen einer Extremität Acherie Fehlen der Hand Phocomelie Arme/Beine fehlen, Hände/Füsse vorhanden Aplasie-Hypoplasie Ulna/Radius
Fehlen von Extremitäten(teilen) 1:20000 In 50% isolierte, transversale Reduktion einer Hand oder eines Vorderarmes (Amnionband Syndrom, Teratogene, Durchblutungsstörungen) In 50% multiple Reduktionen Davon in 25% assoziierte Fehlbildungen (innere Organe, Gesicht) Reduktion an den oberen Extremitäten meistens isoliert An den unteren Extremitäten und bilateraler Befund meist im Rahmen von genetischen Syndromen zu finden
Mineralisationsgrad
Thoraxform
Kindsbewegungen, Fruchtwasser Reduzierte Kindsbewegungen Häufig Polyhydramnion
Relevanz Häufig letal Häufig vererbt Häufig Zusatzfehlbildungen Häufig geistige Behinderung Karyotypisierung Biochemische Untersuchungen DNA-Untersuchungen 3D-Sonographie Radiologische Abklärungen (prä-, postnatal)
Die häufigsten letalen Dysplasien Thantophore Dysplasie Achondrogenesis Achondroplasie Osteogenesis imperfecta Hypophosphatasie Short rib Dysplasien (früher SRS I-III) Fibrochondrogenesis Atelosteogenesis u.a. 62%
Leitsymptom Schmaler Thorax Verkürzung der Diaphysen (kurze Röhrenknochen) Ossifikationsrückstand Polydaktylie Intrauterine Bewegungseinschränkung (Extremitäten) Polyhydramnion Krankheitsbild Thanatophore Dysplasie, short rib Dysplasien, asphyxierende Thoraxdysplasie, chondroektodermale Dysplasie, Achondrogenesis I-II, Chondrodysplasia punctata, kamptomele Dysplasie, metatropische Dysplasie Thanatophore Dysplasie, short rib Dysplasien, Hypophosphatasie, Osteogenesis imperfecta II, Achondroplasie, Achondrogenesis I-II, diastrophische Dysplasie, Chondrodysplasia punctata Achondrogenesis I-II, Osteogenesis imperfecta II, Hypophosphatasie short rib Dysplasien, asphyxierende Thoraxdysplasie, chondroektodermale Dysplasie Diastrophische Dysplasie, Chondrodysplasia punctata, metatropische Dysplasie, kamptomele Dysplasie Thantophore Dysplasie, Achondrogenesis, asphyxierende Thoraxdysplasie, diastrophische Dysplasie, Chondrodysplasia punctata, metatropische und kamptomele Dysplasie modifiziert nach Meinel 1995
Marker für letale Dysplasien Verhältnis zwischen FL und AU <0.16 12/13 Feten hatten eine letale Dysplasie Ramus et al. AJOG 1998
Weitere Prognosefaktoren Schmaler Thorax Thoraxumfang Herz-Thorax Verhältnis Polyhydramnion Zusatzfehlbildungen
Kasuistiken
Thanatophore Skelettdysplasie Häufigste letale Dysplasie Prävalenz 1:10000 Störung der enchondralen Ossifikation FGFR 3 Mutation Enger Thorax, Polihydramnion, stark verkürzte Diaphysen von Femur und Humerus Typ I Meist Spontanmutation Telefonhörer-Femur Typ II Autosomal rezessiv Makrocephalie (Kleeblattschädel) leicht gebogener Femur
Fruchtwasser (grösstes Depot)
Thanatophore Dysplasie Typ I gebogener Femur Typ II gerader Femur Kleeblatt-Schädel
FL bei thanatophorer Dysplasie
Thorax bei thanatophorer Dysplasie todbringend
Achondrogenesis letale Dysplasie Prävalenz 1:40000 Sehr kurze Extremitäten, kurzer Rumpf, grosser Kopf, enger Thorax Typ I Autosomal rezessiv Hypomineralisierung von Schädel und Wirbelkörper, Rippenfrakturen Typ II Sporadisch, Hypomineralisierung der Wirbelkörper Normale Mineralisation des Schädels Keine Frakturen
Achondrogenesis Demineralisierung Kopf, Wirbelsäule Kleiner Thorax Micromelie
Osteogenesis imperfecta (OI) Fragile Knochen Blaue Skleren Überdehnbare Gelenke Wachstumsstörung Autosomal dominant, vier Typen unterschieden Mutation von COL1A1 oder COL1A2 1 und 2 Kette des Kollagens I (Haut, Knochen) Zu viel Kollagen Typ I (OI Typ I) Qualitativ schlechtes Kollagen Typ I (OI Typ II-III)
Osteogenesis imperfecta Typ II Letale Dysplasie Prävalenz 1:60000 Neumutation, dominant (Wiederholungsrisiko 6%) Frühe, schwere Verkürzung aller langen Röhrenknochen und Rippen bedingt durch multiple Frakturen Mineralisationsstörung der Schädelkalotte
Caput membranaceum Mikromelie Frx. der Röhrenknochen Rippenfrakturen
Thorax bei OI Typ II
Hypophosphatasie Letale Dysplasie Prävalenz 1:100000 Autosomal rezessiv Fehlende alkalische Phosphatase in Leber und Knochen Aktivität des Isoenzyms kann im CVS-Material gemessen werden Sehr kurze Röhrenknochen mit Mineralisationsstörung inklusive der Schädelkalotte Schmaler Thorax
Asphyxierende Thoraxdysplasie (Jeune Syndrom) Femur Humerus Autosomal rezessiv 1:70000 Enger Thorax, Rhizomelie der Extremitäten Variable phänotypische Expression Lungenhypoplasie bis normal Meist > 24 Wochen Rhizomelie
Assoziierte Fehlbildungen: Beispiele
Meckel-Gruber Syndrom