M.ultiples M.yelom M.ainzer Update 3

M.ultiples M.yelom M.ainzer Update 3 19.11.2014

M.ultiples M.yelom M.ainzer Update 3: Mit freundlicher Unterstützung Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA 500 Celgene GmbH 1.000 Janssen-Cilag GmbH 500 Mundipharma Vertriebsgesellschaft mbh & Co. KG 1.000 Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG 1.000 Sobi - Swedish Orphan Biovitrum GmbH 750

M.ultiples M.yelom M.ainzer Update 3: Programm E.-M. Wagner Allogene Tx. M. Munder Rezidivtherapie 2014 C. Schmitt MGUS / SMM / CRAB? 3

M.ultiples M.yelom M.ainzer Update 3 Multiples Myelom: Rezidivtherapie 2014 Markus Munder 19.11.2014

Multiples Myelom: Rezidivtherapie 2014 Was kann ich wissen? Was soll ich tun? Grundlagen der Rezidivtherapie Was darf ich hoffen? Neue Therapien 5

Multiples Myelom: Rezidivtherapie 2014 Was kann ich wissen? Was soll ich tun? Grundlagen der Rezidivtherapie Was darf ich hoffen? Neue Therapien 6

RR Myelom : Wann behandeln? KLINISCHES REZIDIV : neue CRAB Kriterien erfüllt Neue oder an Grösse zunehmende Plasmozytome oder Osteolysen Hypercalcämie > 2,65 mmol/l Hb-Abfall > 2 g/dl S-Crea > 2 mg/dl Relevante Hyperviskosität SIGNIFIKANTES BIOCHEMISCHES REZIDIV (IMWG 2011; Paris) Verdopplung M-Gradient innerhalb von 2 Monaten, Mindestens > 5 g/l ODER In zwei konsekutiven Messungen Zunahme von : M-Gradient > 10 g/l ODER LK Urin > 500 mg/24h ODER iflc > 200 mg/l ODER > 25% (UND abnormale FLC Ratio) 7

RR Myelom : Therapiestrategie MM Biologie Rezidiv indolent oder fulminant? Einzelsubstanz vs Kombinationstherapie Zytogenetik? Del17p / t(4;14) PI 8

Kombinatorik Thalidomid Bortezomib Lenalidomid Bendamustin Thalidomid Dexamethason Bortezomib Dexamethason Bendamustin Bortezomib Prednison Bortezomib Cyclophosphamid Dexamethason Cyclophosphamid Adriamycin Dexamethason Prednison Bendamustin Prednison Bortezomib Thalidomid Dexamethason Bortezomib Lenalidomid Dexamethason 9

Kombinatorik: RVD Richardson et al. Blood 2014; 123:1461-1469 10

Kombinatorik: RVD Characteristic N = 64 Median age (range), yrs 65 (32-83) Male, n (%) 42 (66) ISS stage at diagnosis, I/II/III/unknown (%) 27/25/23/25 ECOG PS 0/1/2 (%) 44/50/6 Disease status, relapsed/relapsed and refractory (%) 58/42 Cytogenetics, normal/abnormal (%) a 73/27 Median prior Tx (range) 2 (1-3) Prior DEX (%) 91 Prior THAL (%) 75 Prior BORT (%) 53 Prior ASCT (%) 36 Prior LEN (%) 6 Richardson et al. Blood 2014; 123:1461-1469 11

Kombinatorik: RVD Outcome N = 64 ORR ( PR), n (%) a 41 (64) CR/nCR 16 (25) VGPR 2 (3) PR 23 (36) Median time to best response (mos) 2.3 Median follow-up: 44 Mo. 66% der Pat.: 8 Zyklen Therapie Neutropenie (Gr. 3 = 28%; Gr. 4 = 2%), Thrombozytopenie (Gr 3 = 13%; Gr. 4 = 9%) PNP (nur Grad 1 und 2; 53%), fatigue (50%), TVT 3% Richardson et al. Blood 2014; 123:1461-1469 12

RR Myelom : Therapiestrategie Patient AZ (Co) Morbidity Indizes Dosisintervall? Dosierung? NW (persistierend?) auf Vortherapie(n)? Niereninsuffizienz Substanzklassenwechsel (IMID Proteasomeninhibitor) oder Wiederholung Präferenz: Bortezomib, Bendamustin Lenalidomid : Dosisanpassung Pomalidomid : Cave GFR < 45 ml/min 13

RR Myelom : Fitness Ludwig et al. The Oncologist 2014; 19:829-844 14

RR Myelom : Therapiestrategie Therapiefaktoren Ansprechen auf Vortherapie(n)? Remissionsdauer? Substanzklassenwechsel (IMID Proteasomeninhibitor) oder Wiederholung Rezidiv Tx? Remission nach 1. Tx > 12-18-24 Monate 15

RR Myelom : Stellenwert der Rezidiv-Tx Cook et al Lancet Oncol. 2014. 15:874-85 1. Rezidiv nach ABSCT mit TTP > 12 Monate (nach 1.Tx) Reinduktion mit 4 Zyklen PAD; dann Randomisierung 2. Tx versus wöchentlich Cyclophosphamid (400 m/m 2 p.o.) für 12 Wochen 16

RR Myelom : Stellenwert der Rezidiv-Tx PFS OS PFS 19 vs. 11 Mo., p< 0.0001, OS NS 17

RR Myelom : Behandlungsalgorithmus Ludwig et al. The Oncologist 2014; 19:829-844 18

Multiples Myelom: Rezidivtherapie 2014 Was kann ich wissen? Was soll ich tun? Grundlagen der Rezidivtherapie Was darf ich hoffen? Neue Therapien 19

MM : Therapieoptionen Ocio et al. Leukemia 2014; 28:525-542 20

MM : Therapieoptionen Bendamustin Ocio et al. Leukemia 2014; 28:525-542 21

BBD: Bendamustin Bortezomib - Dexamethason ORR: 60,8% PFS 9,7 Monate OS 25,6 Monate Ludwig et al. Blood 2014 123:985-991 22

BBD: Bendamustin Bortezomib Dexamethason Ludwig et al. Blood 2014 123:985-991 23

BBD: Bendamustin Bortezomib Dexamethason Ludwig et al. Blood 2014 123:985-991 24

MM : Therapieoptionen Elotuzumab Daratumomab Ocio et al. Leukemia 2014; 28:525-542 25

Antikörper beim Multiplen Myelom Antigen 26

Elotuzumab Humanisierter monoklonaler IgG1 Ak anti-slamf7 (CS1), ADCC CS1: CD2 subset-1, stark exprimiert auf MM-Zellen (90%) (sowohl bei ED als auch bei Rezidiv, unabhängig von Zytogenetik) Physiologisch : NK / NKT-Zellen, teilweise CD8+ T-Zellen, Gewebe-Plasmazellen 27

Elotuzumab Phase 1 Studie in rrmm : Rd Elotuzumab 29 Pat. / median 3 Vortherapien ORR: 82 % Neutropenie Grad 3/4 in 36% Thrombozytopenie Grad 3/4 in 21% Lonial et al.j Clin Oncol 2012;30:1953 28

Multiples Myelom: Elotuzumab 29

Daratumomab anti-cd38 moak MM: hohe Expression von CD38 (transmembranes Glykoprotein: Integrin / Ektoenzym) Wirkmechanismen (Präklinisch): ADCC, CDC Synergismus mit Bortezomib (präklinisch) Klinik: GEN501 (Dara mono, Phase I/II, first in human) MMY2002 (Dara mono, Phase II, RRMM, ab 4. Linie) GEN503 (Dara + Rd, Phase I/II, RRMM) MMY1001 (Dara + (VD / VMP / VTD / PomD)) FDA: breakthrough designation 30

MM : Therapieoptionen Pomalidomid Ocio et al. Leukemia 2014; 28:525-542 31

Pomalidomid O O H N O O H N O O H N N O N O N O O NH 2 NH 2 O Thalidomid Lenalidomid Pomalidomid 32

MM-003: POM + dex vs. DEX 28-Tage-Zyklen RANDOMISIERUNG 2:1 (n = 302) POM: 4 mg/tag D1 21 + LoDEX: 40 mg ( 75 Jahre) 20 mg (> 75 Jahre) D1, 8, 15, 22 HiDEX: (n = 153) 40 mg ( 75 Jahre) 20 mg (> 75 Jahre) D1 4, 9 12, 17 20 PD PD Follow-Up für OS und SPM bis 5 nach Einschluss in die Studie Begleitstudie MM-003/C POM 21/28 Tage Einschlußkriterien RR MM Alter > 18 Jahre Z.n. mind 2 Zyklen Bortezomib und Lenalidomid Z.n. ausreichend Alkylans-Vortherapie Nicht-verblindet Randomisiert 93 Zentren 33

MM-003: POM + dex vs. DEX Stark vorbehandelte Patienten: median 5 Vortherapien Fortgeschrittene Erkrankung: im Median mehr als fünf Jahre seit Erstdiagnose 80% therapierefraktäre Erkrankung > 90 % der Patienten Lenalidomid-refraktär 75% der Patienten refraktär gegen Bortezomib und Lenalidomid > 30 % der Patienten: eingeschränkte Nierenfunktion 25%: del(17p) und/oder t(4;14) San Miguel et al. Lancet Oncol 2013; 14:1055-1066 34

Remissionen: MM-003: POM + dex vs. DEX San Miguel et al. Lancet Oncol 2013; 14:1055-1066 35

MM-003: POM + dex vs. DEX PFS : primary endpoint Median: 4 Monate Median: 1, 9 Monate San Miguel et al. Lancet Oncol 2013; 14:1055-1066 36

MM-003: POM + dex vs. DEX OS : secondary endpoint Median: 12,7 Monate Median: 8,1 Monate San Miguel et al. Lancet Oncol 2013; 14:1055-1066 37

MM-003: POM + dex vs. DEX Weisel et al. Blood. 2013;122:3198 [poster presentation]. 38

MM-003: POM + dex vs. DEX NW San Miguel et al. Lancet Oncol 2013; 14:1055-1066 39

Pom / Dex + Cyclophosphamid Baz et al ASH 2012: rrmm Phase I/II; MTD Cy 400 mg p.o. Tag 1,8,15; Pom d1-21 4 mg, Dex Neutropenie 50% Larocca et al. 2013. Blood 122:2799-2806 rrmm Phase I/II, 69 Pat.; MTD Pom 2,5 mg d1-28 bei Cy 50 mg p.o. und Prednison 50 mg p.o. jd. 2. Tag ORR 51% (CR 5%; VGPR 18%, PR 27%) PFS 10,4 Mo., OS 1year 69% AE: Neutropenie 13%; Infektionen 8% 40

MM : Therapieoptionen Panobinostat Ocio et al. Leukemia 2014; 28:525-542 41

Histone Deactetylase (HDAC) Inhibitoren Präklinik: Synergismus Proteasomeninhibitoren und HDAC Inhibitoren : Verstärkung des proteotoxischen Stress durch Hemmung von Proteasom und Aggresome-Proteinabbau Kaufmann et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013; 13:370-376 42

PANORAMA1 San Miguel et al. Lancet Oncol 2014 Phase III / Multicenter / rrmm / als 2.-4. Therapielinie VD +/- Panobinostat vs. Placebo 43

PANORAMA1 PFS OS San Miguel et al. Lancet Oncol 2014 44

MM : Therapieoptionen Carfilzomib Ixazomib Ocio et al. Leukemia 2014; 28:525-542 45

Carfilzomib bei RR MM: Phase III Studien ASPIRE Carfilzomib-Len-dex vs. Len-dex FOCUS Carfilzomib vs. BSC (mind. 3 Vortherapien) ENDEAVOUR Carfilzomib-dex vs. Bortezomib-dex (1-3 Vortherapien) 46

CRd in RR MM MPD: CARF 20 mg/m 2 C1d1 + C1d2, 52 Patienten, RR MM, dann 27 mg/m 2 d8+d9 / d15+d16 LEN 25 mg d1-21 Dex 40 mg / Woche median 3 Vortherapien (1-5), 25% Bortezomib-refraktär, 44,2% Lenalidomid-refraktär Mediane Nachbeobachtung: 24,4 Monate ORR 76,9 % / DOR 22,1 Monate Medianes PFS 15,4 Monate PFS 47

Ixazomib 20S Proteasomen Inhibitor: i.v. or p.o. (65% Bioverfügbarkeit) PepAdische Boronsäure (analog Bortezomib) T1/2: 5 7 Tage (ApplikaAon 1x/Woche) Metabolismus: >95% / via verschiedene CYP Enzyme Cave: keine CYP3A4 Inhibitoren 48

Ixazomib 60 Patienten Median: 4 Vortherapien Ixazomib Monotherapie D1,4,8,11; Wdh. Tag 22 Richardson et al. Blood 2014; 124:1038-1046 49

Ixazomib MTD 2 mg/m 2 ; 2x/Woche SD : 75%; PR : 15%; Richardson et al. Blood 2014; 124:1038-1046 50

Ixazomib 2 Phase 3 Studien: LenDex + (Ixazomib vs. placebo) NDMM (C16014) RRMM (C16010) Insgesamt bis dato klinische Daten von ca. 700 Pat. aus 13 klinischen Studien MTD: 5,5 mg AEs: Übelkeit (53%) FaAgue (51%) Diarrhoe (44%) Thrombozytopenie (28%) 51

MM : Therapieoptionen Vemurafenib Ocio et al. Leukemia 2014; 28:525-542 52

Vemurafenib Braf Mutation V600E: bei ca. 3 % der Patienten mit MM nachgewiesen Andrulis et al. Lancet Cancer Discov 2013; 3:862-869 Andrulis et al. Cancer Discov 2014; 3:862-869 53

Myelom : Ausblick 54

Multiples Myelom: Rezidivtherapie 2014 Was kann ich wissen? Was soll ich tun? Grundlagen der Rezidivtherapie Was darf ich hoffen? Neue Therapien 55

Multiples Myelom: Rezidivtherapie 2014 Was kann ich wissen? Was soll ich tun? Grundlagen der Rezidivtherapie Was darf ich hoffen? Neue Therapien Was ist der Mensch? 56

Danke! 06131 / 17-0 06131 / 17-5948 markus.munder@unimedizin-mainz.de 57