Transplantation Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl
Grafting Transplantationen sind sehr artifiziell, sie sind aber medizinisch wichtig und wir können daraus etwas über das Immunsystem lernen. Zwei Fragen drängen sich auf: 1. Warum stoßen wir Allografts und Xenografts ab? 2. Warum machen wir bei Autografts und Isografts eine Entzündung durch obwohl wir dabei kein genetisches Non-Self wahrnehmen? MacPherson / Austyn: Exploring Immunology
MHC I MHC steht für Major Histokompatibility Complex. Der Name kommt daher dass es sich um die Hauptdeterminanten der Histokompatibiliät handelt, d.h. MHC entscheidet wesentlich über die Toleranz gegenüber Transplantaten. MHC I kommt auf allen kernhaltigen Zellen vor und wird durch TCR niederaffin gebunden. (Muss ja so sein: T-Zellen mit TCR der entweder gar nicht oder hochaffin an MHC bindet gehen im Thymus in Apoptose.) Die Chancen sind gut dass wir non-self MHC als MHC erkennen, dass aber aufgrund der individuell unterschiedlichen Allele einige TCR nun MHC I im Transplantat hochaffin erkennen. Es kommt zur Abstossung. Burmeister/Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie
Hyperakute Abstossung Hyperakute Abstossung zeigt immunologisches Gedächtnis. Es liegen spezifische Antikörper gegen das Transplantat vor. Die Antikörper aktivieren Complement und Neutrophile, sowie Thrombusbildung. Das Organ wird nicht mehr durchblutet und stirbt in wenigen Stunden ab. Erkannte Antigene sind neben MHC auch Blutgruppenantigene, sowie bei Xenotransplanaten generelles Non-Self. Spezielle Kohlenhydrate von Glycoproteinen können dafür ein Target sein. Behandlung: Keine. Allerdings wird vor Transplantationen auf entsprechende Antikörper getestet so dass der Fall normalerweise nicht vorkommt. MacPherson / Austyn: Exploring Immunology
Akute Abstossung Es erfolgt eine Reaktion durch DC T Kontakt, wobei die DC auch aus dem Transplantat stammen können. Mechanismen: CD8 + T-Zellen (CTL) lösen in Zielzellen (Transplantatzellen) Apoptose aus. CD4 + T-Helferzellen und CD8+ T-Zellen produzieren Makrophagen-aktivierende Cytokine (vor allem IFN-g), was auf Makrophagen als starker Entzündungsstimulus wirkt. CD4+ T-Helferzellen stimulieren B-Zellen zur Produktion von Antikörpern. Behandlung: Da die Reaktion T-Zell abhängig ist, wirkt Suppression der Aktivierung von Proliferation von T-Zellen. MacPherson / Austyn: Exploring Immunology
Immunsuppressiva Das wichtigste Immunsuppressivum ist Cyclosporin A. Es handelt sich um ein zyklisches Peptid das als Hemmstoff einer Phosphatase wirkt, die in der Signalübertragung zur Induktion des IL-2 Gens eine wichtige Rolle spielt. (Einzelheiten dazu Bakk.-Modul Biochemie.) IL-2 ist der wesentliche Wachstumsfaktor für T- Zellen nach der Aktivierung durch DC. Neben einer Reihen von unterschiedlichen T-spezifischen Hemmstoffen sind auch Corticosteroide als allgemeine Entzündungsinhibitoren wirksam. Abbas / Lichtman: Basic Immunology
Chronische Abstossung MacPherson / Austyn: Exploring Immunology Immunzellen, vor allem Makrophagen und CD4 + T-Helferzellen produzieren Cytokine im Transplantat, die zur Proliferation von glatter Muskulatur und zur Fibrosierung bilden. Wir werden ähnliches bei chronischem Asthma finden Vorlesung 12. Vorgänge wir Fibrosierung (Narbenbildung) spielen auch während der Wundheilung eine Rolle. Behandlung: Schwierig, der Abstoßungsvorgang ist nicht völlig verstanden, vor allem nicht warum die Reaktion auch nach jahrelanger Toleranz erfolgen kann. Antikörperdepletierung oder Corticosteroide sind denkbare Ansätze.
DAMPs Neben den PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) spielen die DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns) eine wichtige Rolle. Sie zeigen die Gegenwart nekrotischer Zellen an (auch bei Allografts und Autografts). DAMPs spielen u.a. bei der akuten Abstoßung von Transplantaten eine Rolle, weil durch die OP Gewebe verletzt wird. DAMPs binden an TLRs und andere Pattern Recognition Rezeptoren. Neben intrazellulären DAMPs (z.b. chromosomale DNA, Harnsäure, HMGB1, Hitzeschockproteine, ATP) gibt es auch extrazelluläre, die in Gegenwart nekrotischer Zellen produziert werden (z.b. Hyaluronsäure, Heparansulfat, Peptide aus Collagen, Fibronectin). DAMP verstärken die Wirkung von PAMP, können aber auch alleine wirken. Rekrutiert werden die gleichen Moleküle und Zellen wie bei der klassischen Entzündung. Kono and Rock, Nature Reviews Immunology 8, 279-289 (2008)
Sterile Entzündung Da DAMP Entzündung auslösen können in Abwesenheit von Mikroorganismen gibt es eine Entzündung die nicht gegen non-self Organismen gerichtet ist: Sterile Entzündung. Beispiele: Chemische Toxine Hypoxie (Infarkt) UV-Strahlung (Sonnenbrand) Asbestose Silicose Chen and Nunez: Nature Reviews Immunology 10, 826-837 (2010)
Toleranz In vielen Situationen ist der Verlust von Toleranz ein Problem. Chemische Toxine sind durch Entzündungsmediatoren nicht sehr erfolgreich zu bekämpfen und Asbest wäre gar nicht schädlich wenn es keine Immunreaktion dagegen gäbe. Mechanismen zur Toleranzinduktion (wie Anergie, regulatorische T-Zellen, Mehr- Signal-Prinzip) unterstützen die Akzeptanz von Transplantaten und sind daher interessant um Transplantationen erfolgreicher zu machen. Wirkt sogar für Xenografts, und nachdem das Problem von zu wenigen Spenderorganen realistisch nicht lösbar ist, wird dieser Weg in Zukunft eventuell doch verstärkt angestrebt werden. The New Yorker