Pulmonale Hypertonie Marius M. Hoeper, Hossein-Ardeschir Ghofrani, Ekkehard Grünig, Hans Klose, Horst Olschewski, Stephan Rosenkranz

Pulmonale Hypertonie Marius M. Hoeper, Hossein-Ardeschir Ghofrani, Ekkehard Grünig, Hans Klose, Horst Olschewski, Stephan Rosenkranz 3 Punkte cme ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Etwa 1 % der erwachsenen Bevölkerung leidet an einer pulmonalen Hypertonie (PH). Die verschiedenen Formen der PH weisen erhebliche Unterschiede hinsichtlich Inzidenz, klinischer Bedeutung und Therapie auf. Methode: Selektive Literaturübersicht unter Bezugnahme auf eine Konsensuskonferenz. Ergebnisse: Die pulmonale Hypertonie wird in fünf Hauptgruppen unterteilt. Von besonderer klinischer Relevanz sind die pulmonal arterielle Hypertonie, die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie sowie die pulmonale Hypertonie bei Linksherz- und Lungenerkrankungen. Für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie sind mittlerweile zehn Präparate aus fünf Wirkstoffgruppen verfügbar, die oft in Kombination eingesetzt werden. Anhand des Schwergrades erfolgt eine Risikostratifizierung, die zusammen mit dem Phänotyp und möglichen Begleiterkrankungen die Therapiestrategie bestimmt. Bei der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie ist die operative pulmonale Endarteriektomie die bevorzugte Behandlung; nichtoperable Patienten werden medikamentös und interventionell therapiert. Die pulmonale Hypertonie bei Linksherz- und Lungenerkrankungen erfordert in der Regel nur dann eine gezielte Behandlung der pulmonalen Hypertonie, wenn eine schwere Rechtsherzbelastung besteht. Schlussfolgerung: Diagnostik und Therapie schwerer pulmonaler Hypertonie-Formen, insbesondere der pulmonalen arteriellen Hypertonie und der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie, sind komplex und sollten daher in enger Kooperation zwischen Behandlern vor Ort und spezialisierten Zentren erfolgen. Zitierweise Hoeper MM, Ghofrani H-A, Grünig E, Klose H, Olschewski H, Rosenkranz S: Pulmonary hypertension. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 73 84. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0073 Klinik für Pneumologie, Medizinische Hochschule Hannover: Prof. Dr. med. Hoeper Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL): Prof. Dr. med. Hoeper, Prof. Dr. med. Ghofrani, Prof. Dr. med. Grünig Universities of Giessen and Marburg Lung Center (UGMLC), Gießen; Abteilung für Pneumologie, Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim; Department of Medicine, Imperial College, London, UK: Prof. Dr. med. Ghofrani Zentrum für pulmonale Hypertonie, Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg: Prof. Dr. med. Grünig Centrum für Pulmonale Hypertonie Hamburg, Sektion Pneumologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf: Dr. med. Klose Klinik für Pneumologie, Universitätsklinikum Graz: Prof. Dr. med. Olschewski Klinik III für Innere Medizin und Cologne Cardiovascular Research Center (CCRC), Herzzentrum der Universität zu Köln: Prof. Dr. med. Rosenkranz Unter dem Begriff der pulmonalen Hypertonie werden unterschiedliche Erkrankungen zusammengefasst, die außer einer Druckerhöhung im kleinen Kreislauf oft nicht viel gemeinsam haben. Eine exakte diagnostische Zuordnung der pulmonalen Hypertonie ist unerlässlich, nicht zuletzt aus therapeutischen und prognostischen Gründen, weil es für einige Formen der pulmonalen Hypertonie wirksame Therapieoptionen gibt, die bei anderen Formen wirkungslos sind beziehungsweise nachteilig sein können. Der vorliegende cme-artikel beruht auf einer selektiven Literaturrecherche und fasst gleichzeitig die wichtigsten Empfehlungen der 2015 publizierten Europäischen Leit - linien zur pulmonalen Hypertonie sowie der 2. Kölner Konsensus-Konferenz vom 16. 18. Juni 2016 zusammen, beziehungsweise ergänzt diese an einigen Stellen. Auf die pulmonale Hypertonie im Kindesalter wird nicht eingegangen. Lernziele Der Leser soll Kenntnisse erlangen über die wichtigsten Definitionen und die Klassifikation der pulmonalen Hypertonie die Leitsymptome der pulmonalen Hypertonie sowie der Diagnostik bei entsprechendem klinischen Verdacht sowie die Therapieprinzipien bei den Hauptformen der pulmonalen Hypertonie, die Bedeutung der gezielten Therapie für bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie und die Rolle der Expertenzentren in der Betreuung dieser Patienten. Definitionen und Epidemiologie Mit dem Begriff pulmonale Hypertonie wird zunächst keine Diagnose gestellt, sondern lediglich ein hämodynamischer Zustand beschrieben, der durch einen pulmonal arteriellen Mitteldruck (PAPm) 25 mm Hg in Ruhe charakterisiert ist. Der Begriff pulmonal arterielle Hypertonie beschreibt eine Untergruppe, die sich hä- Definition der pulmonalen Hypertonie Als pulmonale Hypertonie wird ein pulmonalarterieller Mitteldruck von 25 mm Hg in Ruhe bezeichnet. Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme Deutsches Ärzteblatt Jg. 114 Heft 5 3. Februar 2017 73

modynamisch durch eine präkapilläre pulmonale Hypertonie mit erhöhtem Lungengefäßwiderstand auszeichnet, das heißt ebenfalls durch einen PAPm 25 mm Hg in Ruhe bei gleichzeitig normalem pulmonal arteriellen Verschlussdruck (PAWP) 15 mm Hg und einem pulmonal-vaskulären Widerstand (PVR) > 240 dyn s cm 5 (1, 2). Um die Diagnose einer pulmonal arteriellen Hypertonie stellen zu können, müssen nicht nur diese hämodynamischen Kriterien erfüllt sein, sondern auch andere Formen einer präkapillären pulmonalen Hypertonie ausgeschlossen werden. Dies gilt insbesondere für Lungenerkrankungen und die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie, aber auch für Linksherzerkrankungen mit normalisiertem pulmonal arteriellem Verschlussdruck unter Therapie. Eine vereinfachte Form der aktuellen Klassifikation der pulmonalen Hypertonie ist in Grafik 1 dargestellt. Eine pulmonale Hypertonie ist keinesfalls selten, sondern betrifft wahrscheinlich etwa 1 % der globalen Bevölkerung (3). Bei über 65-Jährigen dürfte die Prävalenz der pulmonalen Hypertonie bei etwa 10 % liegen (3). Inzidenz und Prävalenz der verschiedenen Formen der pulmonalen Hypertonie sind allerdings in hohem Maße unterschiedlich. In Deutschland lag die Inzidenz der pulmonal arteriellen Hypertonie im Jahr 2014 bei 3,9 pro 1 Million Erwachsener; die Prävalenz betrug 25,9 pro 1 Million Erwachsener (4). Die Inzidenz der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie betrug im gleichen Jahr 4 pro 1 Million Erwachsener (3). Während die epidemiologischen Angaben zur pulmonal arteriellen Hypertonie und zur chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie auf recht verlässlichen Daten beruhen, lässt sich die Häufigkeit anderer Formen der pulmonalen Hypertonie lediglich abschätzen. Zu den häufigsten Ursachen einer pulmonalen Hypertonie gehören Linksherzerkrankungen, von denen in Deutschland circa 1,3 Millionen Menschen betroffen sind (www.gesundheitsforschung-bmbf.de/ de/herzversagen.php; aufgerufen am 12. Juni 2016). Etwa 50 % dieser Patienten entwickeln eine pulmonale Hypertonie, davon etwa 10 % eine kombiniert postund präkapilläre Form, so dass möglicherweise bis zu 50 000 Patienten in Deutschland an einer schweren pulmonalen Hypertonie auf dem Boden einer Linksherzerkrankung leiden (3). Die zweite große Patientengruppe sind Patienten mit Lungenerkrankungen, hier vor allem chronisch obstruktive und fibrosierende Lungenerkrankungen. Insgesamt wird die Häufigkeit einer pulmonalen Hypertonie aufgrund dieser Erkrankungen als ähnlich hoch eingeschätzt wie die der pulmonalen Hypertonie aufgrund von Linksherzerkrankungen (3). Während die pulmonal arterielle Hypertonie ursprünglich als Erkrankung galt, die überwiegend junge Frauen betrifft, ist der Altersdurchschnitt der Patienten, bei denen derzeit in Deutschland eine pulmonal arterielle Hypertonie diagnostiziert wird, über die letzten Jahre kontinuierlich angestiegen und liegt gegenwärtig bei 65 Jahren (4, 5). Die Gründe für diese Entwicklung sind komplex, zumal nicht davon auszugehen ist, dass die tatsächliche Inzidenz der pulmonal arteriellen Hypertonie steigt. Sicherlich trägt eine verbesserte Qualität der Diagnostik dazu bei, dass heute bei vielen Patienten eine pulmonal arterielle Hypertonie dia - gnostiziert wird, die noch vor wenigen Jahren als Herzinsuffizienz klassifiziert und behandelt worden wäre. Gleichzeitig haben viele der älteren Patienten, bei denen eine pulmonal arterielle Hypertonie dia - gnostiziert wird, kardiale oder pulmonale Begleiterkrankungen, was eine exakte Klassifizierung oft schwierig macht. Dies gilt in besonderem Maße für Patienten mit HFpEF ( heart failure with preserved ejection fraction ), von denen bis zu 80 % eine pulmonale Hypertonie entwickeln (6), die gelegentlich schwierig von einer echten pulmonal arteriellen Hypertonie zu unterscheiden ist. Dies ist dann der Fall, wenn der pulmonale arterielle Verschlussdruck unter Therapie im Normbereich liegt. In Ermangelung einer besseren Terminologie wird die pulmonal arterielle Hypertonie bei Patienten mit relevanten kardiopulmonalen Risikofaktoren als atypische pulmonal arterielle Hypertonie bezeichnet und abgegrenzt von der typischen pulmonal arteriellen Hypertonie bei Patienten ohne relevante kardiopulmonale Risikofaktoren beziehungsweise Begleiterkrankungen (7). Diese Unterscheidung kann erhebliche Bedeutung für die Therapie haben. Trotz unterschiedlicher therapeutischer Implikationen ist jegliche Form der pulmonalen Hypertonie klinisch bedeutsam, weil sie mit einer Zunahme der Beschwerden und in fast allen Fällen mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko einhergeht (3). Dies gilt auch für die pulmonale Hypertonie bei Linksherz- beziehungsweise Lungenerkrankungen, ohne dass sich daraus bislang therapeutische Konsequenzen ableiten ließen. Die Lebenserwartung von Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie hat über die letzten drei Dekaden zuge- Definition der pulmonal arteriellen Hypertonie Pulmonal-arterieller Mitteldruck 25 mm Hg, pulmonal-arterieller Verschlussdruck 15 mm Hg und pulmonal-vaskulärer Widerstand > 240 dyn s cm 5 Inzidenz der pulmonal arteriellen Hypertonie Die Inzidenz der pulmonal arteriellen Hypertonie liegt bei etwa 3 10 Neuerkrankungen pro 1 Million Erwachsener im Jahr. 74 Deutsches Ärzteblatt Jg. 114 Heft 5 3. Februar 2017

GRAFIK 1 Pulmonale Hypertonie WHO Gruppe 1 pulmonal arterielle Hypertonie WHO Gruppe 2 infolge Linksherzerkrankung WHO Gruppe 3 infolge Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie WHO Gruppe 4 CTEPH WHO Gruppe 5 pulmonale Hypertonie mit unklarem multifaktoriellem Mechanismus idiopathisch (IPAH) hereditär (HPAH) medikamentenassoziiert (DPAH) assoziiert mit Bindegewebserkrankungen portaler Hypertension angeborenen Herzfehlern HIV-Infektion linksventrikuläre systolische oder diastolische Dysfunktion Klappenfehler COPD ILD alveoläre Hypoventila - tionssyndrome CTEPH Verlegung der Lungenstrombahn durch andere Ursachen, zum Beispiel Tumoren, Entzündungen hämatologische Erkrankungen systemische Erkran - kungen metabolische Störungen andere WHO Gruppe I PVOD Die wichtigsten Formen der pulmonalen Hypertonie (modifiziert nach [1, 2]) COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung; CTEPH, chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie; HIV, humanes Immundefizienzvirus; ILD, interstitielle Lungenerkrankung; PAH, pulmonal arterielle Hypertonie; PVOD, pulmonale veno-okklusive Erkrankung; nommen. Die 3-Jahres-Überlebensraten dieser Patienten liegen heute bei 70 80 % (5) gegenüber circa 40 % in den 1980er Jahren. Auch die Überlebensraten von Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie haben sich deutlich verbessert. Die Letalität dieser Erkrankung war vor Einführung effektiver Therapien etwa so hoch wie die der pulmonal arteriellen Hypertonie, während effektiv behandelte Patienten heute eine 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 90 % haben (8). Symptome und Diagnostik der pulmonalen Hypertonie Das führende Symptom jeder Form der pulmonalen Hypertonie ist die progrediente Belastungsdyspnoe, oft begleitet von Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Die Symptome sind unspezifisch, sodass häufig Monate bis Jahre zwischen dem Auftreten erster Beschwerden und der Diagnose vergehen. Bei Fortschreiten der Erkrankung nehmen die Beschwerden zu, und weitere Symptome können hinzukommen, unter anderem Dyspnoe beim Bücken (Bendopnoe) und Synkopen, letztere vor allem während beziehungsweise unmittelbar nach körperlicher Belastung. Gehäufte Synkopen schon bei geringer körperlicher Aktivität sind bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie ein gravierendes Warnzeichen, das auf einen unmittelbar lebensbedrohlichen Zustand hinweist und mit einem hohen Sterblichkeitsrisiko assoziiert ist. Bei kardialer Dekompensation kommt es zum Anstieg der rechtskardialen Füllungsdrucke mit der typischen Trias Halsvenenstauung, Aszites und Ödeme. Die körperliche Untersuchung ist bei Patienten mit kompensierter pulmonaler Hypertonie oft unauffällig. Die häufigsten, zum Teil subtilen Zeichen sind eine periphere oder zentrale Zyanose (oft ausschliesslich beziehungsweise verstärkt unter Belastung), eine betonte Pulmonaliskomponente des 2. Herztons sowie ein systolisches Strömungsgeräusch mit Punctum maximum links parasternal bei einer Trikuspidalklappeninsuffizienz. Wesentliche Ziele der Diagnostik der pulmonalen Hypertonie sind die Früherkennung sowie die exakte Klassifikation der Erkrankung. Zur Basisdiagnostik jeder unklaren beziehungsweise progredienten Belastungsdyspnoe sollten neben der körperlichen Untersu- Häufige Ursachen der pulmonalen Hypertonie Die häufigsten Ursachen einer pulmonalen Hypertonie sind Linksherz- und Lungenerkrankungen. Leitsymptome Zunehmende Belastungsdyspnoe, Dyspnoe beim Bücken, Müdigkeit, belastungsinduzierte Synkopen und Ödeme sind Leitsymptome der pulmonalen Hypertonie. Deutsches Ärzteblatt Jg. 114 Heft 5 3. Februar 2017 75

GRAFIK 2 An PH denken typische Beschwerden, vor allem unerklärte Belastungsdyspnoe, Müdigkeit, Synkopen; weitere Hinweise durch klinische Zeichen, EKG, Röntgen/CT, Labor (BNP/NT-proBNP), Spiroergometrie Abklärung beginnen Echokardiographie: geschätzter RV-Drucks, Rechtsherzbelastung, Linksherzfunktion, LA-Diameter, Klappen; außerdem Suche nach ursächlichen Herz- oder Lungenerkrankungen als häufigste Ursachen einer pulmonalen Hypertonie Hinweise für PAH, CTEPH, andere schwere PH vorbestehende Herz- oder Lungenerkrankung, keine relevante Rechtsherzbelastung ja weitere (invasive) Diagnostik meist nicht erforderlich nein V/Q-Szintigraphie: Hinweise für CTEPH ja weitere Diagnostik CTEPH-Zentrum nein weitere Diagnostik PH-Zentrum Initiale Diagnostik bei Verdacht auf eine pulmonale Hypertonie BNP, Brain Natriuretic Peptide; CT, Computertomographie; CTEPH, chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie; EKG, Elektrokardiogramm; PAH, pulmonal arterielle Hypertonie; PH, pulmonale Hypertonie; LA, linker Vorhof; NT-proBNP, N-terminales Fragment of pro Brain Natriuretic Peptide; RV, rechter Ventrikel; V/Q, Ventilations-Perfusions-Szintigraphie; chung ein EKG und eine Bestimmung des Brain Natriuretic Peptide (BNP) beziehungsweise des N-terminalen Fragments des Vorläuferpeptids (NT-proBNP) gehören. Sind beide Untersuchungen unauffällig, liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit keine pulmonale Hypertonie vor (9). Eine weiterführende Diagnostik ist dann nur bei dringendem klinischen Verdacht beziehungsweise fortbestehender diagnostischer Unsicherheit erforderlich. Bei pathologischen EKG- oder BNP-Befunden ist in jedem Fall eine weitere kardiologische Abklärung indiziert. Die entscheidende nichtinvasive Untersuchung ist in der Regel die Echokardiographie, die häufig richtungsweisend ist für den ersten Verdacht auf eine pulmonale Hypertonie beziehungsweise eine Rechtsherzbelastung. Die echokardiographische Abschätzung des rechtsventrikulären Drucks ist oft unzuverlässig, doch in Verbindung mit Zeichen einer Rechtsherzbelastung liefert die Echokardiographie meist klare Hinweise auf eine pulmonale Hypertonie und stellt somit die Weichen für weiterführende Untersuchungen (1, 2). Die Diagnose einer pulmonalen Hypertonie kann grundsätzlich nur durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung gesichert werden. Allerdings ist nicht bei jedem Patienten mit entsprechendem Verdacht eine invasive Diagnostik indiziert. Unstrittig ist die Indikation bei Patienten, bei denen eine pulmonal arterielle Hypertonie oder eine chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie vermutet wird. Hingegen ist bei Patienten, die im Rahmen einer chronischen Linksherzoder Lungenerkrankung Hinweise für eine pulmonale Hypertonie entwickeln, meist keine invasive Diagnostik indiziert, da in der Regel keine therapeutischen Konsequenzen zu erwarten sind. Ausnahmen gibt es zum Beispiel vor einer geplanten Herz- oder Lungentransplantation oder bei Patienten mit schwerer Rechts- Echokardiographie Hinweise für eine pulmonale Hypertonie beziehungsweise eine Rechtsherzbelastung gibt die Echokardiographie. Sicherung der Diagnose Zur Sicherung der Diagnose einer pulmonalen Hypertonie ist eine Rechtsherzkatheterunter - suchung erforderlich. 76 Deutsches Ärzteblatt Jg. 114 Heft 5 3. Februar 2017

herzbelastung beziehungsweise Hinweisen für eine schwere pulmonale Hypertonie. Dies gilt vor allem dann, wenn die Grunderkrankung relativ leicht ausgeprägt ist und eine Diskrepanz zu der Ausprägung der Symptome beziehungsweise der Rechtsherzbelastung besteht. Im Zweifelsfall sollten die Patienten an einem Zentrum für pulmonale Hypertonie vorgestellt werden, zumal die Rechtsherzkatheteruntersuchung ohnehin vorzugsweise dort erfolgen sollte. Eine Aufstellung dieser Zentren findet sich auf der Webseite der deutschen Selbsthilfegruppe pulmonale hypertonie e. v. unter www.phev.de/professionals.html. Bei Patienten mit idiopathischer, hereditärer oder medikamentenassoziierter pulmonal arterieller Hypertonie wird im Rahmen der Rechtsherzkatheteruntersuchung ein Vasoreagibilitätstest durchgeführt, um sogenannte Responder zu identifizieren, die von einer Therapie mit hochdosierten Kalziumantagonisten profitieren können (1, 2). Zur weiterführenden Diagnostik einer vermuteten oder gesicherten pulmonalen Hypertonie gehört grundsätzlich eine Perfusionsszintigraphie, um sicherzustellen, dass eine chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie nicht übersehen wird. Die Szintigraphie gilt bezüglich dieser Fragestellung als sensitiver als eine Angio-CT-Untersuchung (1, 2). Möglicherweise ändert sich dies in Zukunft mit der flächendeckenden Einführung von dual energy CT-Scannern, die nicht nur konventionelle Aufnahmen ermöglichen, sondern auch die regionale Lungenperfusion darstellen, und dies ohne zusätzliche Strahlen- und Kontrastmittelbelastung. Diese Technik bedarf allerdings noch einer weiteren Evaluation. Patienten mit Hinweisen auf eine chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie sollten zu weiteren Diagnostik an entsprechend spezialisierte Zentren überwiesen werden, da nur dort über die jeweils bestmögliche Therapie entschieden werden kann. Ein Algorithmus für die initiale Diagnostik einer vermuteten pulmonalen Hypertonie ist in Grafik 2 dargestellt. Allgemeine Therapiemaßnahmen bei pulmonaler Hypertonie Allgemeinmaßnahmen sind überwiegend symptomatisch und orientieren sich an Art und Schweregrad der pulmonalen Hypertonie sowie dem Bedarf des Patienten. Die nachfolgend genannten Empfehlungen beruhen zumeist auf Expertenkonsens und sind abgesehen von Rehabilitationsmaßnahmen nicht durch randomisierte Studien belegt. TABELLE Kriterien für eine atypische pulmonal arterielle Hypertonie (basierend auf den Empfehlungen der 2. Kölner Konsensuskonferenz) Hämodynamisches Profil phänotypische Merkmale kardialer Phänotyp pulmonaler Phänotyp Entspricht dem anderer Formen der PAH, d. h. präkapilläre PH mit erhöhtem pulmonal vaskulärem Widerstand überwiegend ältere Patienten (meist > 65 Jahre); Risikoprofil bzw. Begleiterkrankungen wie bei Patienten mit Linksherz- bzw. Lungenerkrankungen mindestens 3 der folgenden Risikofaktoren: Hypertonus, koronare Herzerkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas (BMI > 30 kg/m 2 ); weitere Merkmale u.a. Vergrößerung des linken Vorhofs, Vorhofflimmern normale bzw. nahezu normale Bodyplethysmographie, CT-Thorax ohne klinisch relevante Lungenparenchym - veränderungen, DLCO < 45 % des Sollwertes, oft Hypoxämie BMI, Body-mass-Index; CT, Computertomographie; DLCO, Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid; PH, pulmonale Hypertonie; Eine Sauerstofftherapie ist in Anlehnung an die Empfehlungen für Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen indiziert, wenn eine manifeste Hypox ämie mit einem arteriellen po 2 < 60 mm Hg vorliegt. Zu achten ist auch auf die Korrektur von nächtlichen sowie belastungsinduzierten Hypoxämien bei diesen Patienten. Anämien sowie ein Eisenmangel ohne begleitende Anämie sollten behoben werden. Aderlässe sind auch bei Patienten mit Polyglobulie praktisch nie indiziert. Eine Indikation gibt es allenfalls bei Hyperviskositäts-Symptomen. Diuretika sind bei Zeichen der Überwässerung indiziert. Die Datenlage bei pulmonaler Hypertonie ist spärlich; mehrheitlich werden Schleifendiuretika eingesetzt, häufig in Kombination mit Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten. Bei einigen Patienten kann eine Lymphdrainage die medikamentöse Therapie wirksam unterstützen. Antikoagulation wird nicht mehr generell empfohlen, sondern nur noch bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie beziehungsweise wenn Begleiterkrankungen vorliegen, bei denen eine Antikoagulation indiziert ist (1, 2, 10). Rehabilitationsmaßnahmen an speziell für diese Patienten ausgerichteten Einrichtungen sowie aktive Physiotherapie tragen dazu bei, körperliche Belastbarkeit, Lebensqualität und kardiale Funktion von Patienten mit pulmonaler Hypertonie zu verbessern (11). Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie Zum Nachweis beziehungsweise Ausschluss einer chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie wird eine Ventilations-/Perfusions - szintigraphie empfohlen. Allgemeine Therapiemaßnahmen bei pulmonaler Hypertonie Rehabilitationsmaßnahmen sowie aktive Physiotherapie tragen dazu bei, körperliche Belastbarkeit, Lebensqualität und kardiale Funktion von Patienten mit pulmonaler Hypertonie zu verbessern. Deutsches Ärzteblatt Jg. 114 Heft 5 3. Februar 2017 77

Therapie - algo rithmus bei pulmonal arterieller Hypertonie, basierend auf den Empfehlungen der Europäischen Leitlinien sowie der Kölner Konsensus Konferenz. PAH, pulmonal arterielle Hypertonie; GRAFIK 3 neu diagnostizierte PAH typische PAH (jüngere Patienten, keine relevanten kardiopulmonalen Begleiterkrankungen)* 1 niedriges oder intermediäres Risiko Diagnose durch ein Zentrum für pulmonale Hypertonie bestätigt, Vasoreagibilitätstest negativ hohes Risiko Allgemeinmaßnahmen supportive Therapie atypische PAH (ältere Patienten, relevante kardiopulmonale Begleiterkrankungen)* 1 niedriges, intermediäres, hohes Risiko initiale beziehungsweise frühe orale duale Kombinationstherapie* 2 initiale beziehungsweise frühe Triple- Kombinationstherapie* 3 initiale Monotherapie* 4 vorbehandelter Patient inadäquates klinisches Ansprechen Erweiterung beziehungsweise Optimierung der Therapie* 5 Evaluation für Lungentransplantation erwägen inadäquates klinisches Ansprechen Listung zur Lungentransplantation erwägen * 1 Der Phänotyp entscheidet über die Zuordnung typische versus atypische PAH; Alter alleine ist kein hinreichendes Kriterium, aber mit zunehmendem Alter steigt das Risiko für Komorbiditäten beziehungsweise Risikofaktoren für kardiopulmonale Erkrankungen (Hypertonus, koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus, Adipositas und andere). * 2 Initiale, also sofortige, oder früh-sequenzielle (innerhalb der ersten drei Monate nach Diagnose eingeleitete) Kombinationstherapie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten plus Phosphodiesterase-5-Inhibitoren beziehungsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase. * 3 Initiale oder früh-sequenzielle 3-fache Kombinationstherapie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten plus Phosphodiesterase-5-Inhibitoren beziehungsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase plus einem Prostacyclin-Derivat. * 4 Bei diesen oft älteren Patienten, die sich mit kardialen und/oder pulmonalen Begleiterkrankungen präsentieren, sind Wirksamkeit und Verträglichkeit der PAH-Medikamente weniger gut untersucht; dies gilt gerade auch für Kombinationstherapien; daher wird zunächst eine Monotherapie empfohlen. * 5 Individuelle Anpassung der Therapie: bei typischer PAH, gegebenenfalls weitere Eskalation der Kombinationstherapie inklusive Prostacyclin-Derivate; SC/IV-Prostacyclin erwägen; Wechsel von Phosphodiesterase-5-Hemmer auf sgc-stimulator erwägen; bei atypischer PAH Einzelfallentscheidung; außerdem für alle Patienten Optimierung der supportiven Therapie, inklusive Rehabilitationsmaßnahmen. Gezielte medikamentöse Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie Eine neu diagnostizierte pulmonal arterielle Hypertonie sollte rasch und gezielt behandelt werden. Patienten mit idiopathischer, hereditärer oder medikamentenassoziierter pulmonal artrieller Hypertonie, die im Rahmen einer Vasoreagibilitätstestung während der Rechtsherzkatheteruntersuchung als Responder identifiziert werden (Abfall des pulmonal-arteriellen Mitteldrucks um mehr als 10 mm Hg vom Ausgangswert auf unter 40 mm Hg ohne Abfall des Herzzeitvolumens), werden zunächst mit Kalziumantagonisten behandelt, die indi- Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie Die gezielte Therapie erfordert meist die Kombination verschiedener Medikamente und sollte an Expertenzentren eingeleitet werden. Medikamentöse Therapie Für die Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie in Deutschland sind derzeit 10 Medikamente aus 5 Substanzgruppen zugelassen. 78 Deutsches Ärzteblatt Jg. 114 Heft 5 3. Februar 2017

GRAFIK 4 operabel pulmonale Endarteriektomie Hämodynamik normalisiert und symptomfrei ja jährliche Kontrolle* 1 chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (Diagnose oder Verdacht) (Antikoagulation und Vorstellung an spezialisiertem Zentrum) nein Vorgehen bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (modifiziert nach [27, 40]) * 1 klinische Untersuchung und Echokardiographie sind üblicherweise ausreichend * 2 gegenwärtig ist nur Riociguat für die Therapie dieser Patienten zugelassen * 3 eine Lungentransplantation ist bei Patienten mit CTEPH nur sehr selten erforderlich viduell auf hohe Dosierungen (zum Beispiel Amlodipin, 20 mg/tag) titriert werden. Im günstigsten Fall kann es so zu einer vollständigen beziehungsweise weitgehenden Normalisierung der Hämodynamik kommen. Diese Therapie kommt allerdings bei weniger als 5 % aller Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie in Frage und muss vorsichtig eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Bei anderen Formen der pulmonalen Hypertonie beziehungsweise pulmonal arteriellen Hypertonie ist eine Therapie mit Kalzium antagonisten nicht indiziert (1, 2). Eine probatorische Therapie mit Kalziumantagonisten bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie ohne vorherige Vasoreagibilitätstestung ist obsolet. Für die Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie in Deutschland sind derzeit 10 Medikamente aus 5 Substanzgruppen zugelassen (etabelle 1). Diese Medikamente werden einzeln oder in Kombination eingesetzt. Die Wahl der Therapiestrategie ist Aufgabe spezialisierter Einrichtungen. Die pulmonal arterielle Hypertonie ist bis heute keine heilbare Erkrankung. Das Therapieziel ist die Krankheitskontrolle, also eine Stabilisierung des Patienten auf einem guten klinischen Niveau (WHO-Funktionsklasse I oder II), ohne Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz und möglichst ohne Krankheitsprogression. Unter einer initialen Kombi - nationstherapie ließ sich dieses Therapieziel in einer randomisierten Studie bei circa 40 % der Patienten erreichen (12). Die Wahl der Medikamente hängt unter anderem vom Schweregrad der Erkrankung ab. Die aktuellen Leitlinien (1, 2) empfehlen eine Einteilung in niedriges, intermediäres und hohes Risiko, basierend auf der erwarteten 1-Jahres-Sterblichkeit (etabelle 2). Patienten mit neu diagnostizierter typischer pulmonal arterieller Hypertonie und niedrigem beziehungsweise intermediärem Risiko erhalten eine initiale oder frühe Kombinationstherapie mit einem Endothelin- Rezeptor-Antagonisten (ERA) und einem Phosphodiesterase-5(PDE5)-Inhibitor beziehungsweise lösliche Guanylatcyclase(sGC)-Stimulator (12 14). Für Hochrisiko-Patienten wird eine initiale 3-fache Kombina - tionstherapie, bestehend aus ERA, PDE5-Inhibitor beziehungsweise sgc-stimulator und einem intravenös verabreichten Prostazyklin-Analogon empfohlen. Verlaufskontrollen nach Therapieeinleitung finden üblicherweise nach 4 12 Wochen statt; im weiteren Verlauf meist in 3- bis 6-monatigen Intervallen. Das weitere therapeutische Vorgehen hängt vom individuellen Therapieansprechen ab. Wenn Patienten das primäre Therapieziel, das Erreichen der Niedrig-Risiko- Kategorie (etabelle 2), mit der initialen Behandlung nicht erreichen, wird die Medikation auf eine 2-fache beziehungsweise 3-fache Kombinationstherapie erweitert. Eine weitere Option, die derzeit in Studien evaluiert wird, könnte ein Wechsel von einem PDE5-Inhibitor auf Riociguat (RESPITE; clinicaltrials.gov Identifier NCT02007629) sein. Bei weiterhin unzureichendem Therapieansprechen sollte frühzeitig eine Evaluation zur Lungentransplanta - tion erfolgen, weil die betroffenen Patienten rasch und unvorhergesehen dekompensieren können. Auch wenn die Mehrzahl der Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie heutzutage keine Transplantation mehr benötigt, bleibt dieses Verfahren unverzichtbar für Patienten inoperabel (oder Patient lehnt Operation ab) medikamentöse Therapie* 2 anhaltende Symptome/Rechtsherzbelastung pulmonale Ballonangioplastie (oder Lungentransplantation)* 3 Therapieziele Die pulmonal arterielle Hypertonie ist keine heilbare Erkrankung. Ziel ist eine Stabilisierung des Patienten auf einem guten klinischen Niveau ohne Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz und möglichst ohne Krankheitsprogression. Therapieempfehlung Für Hochrisiko-Patienten wird eine initiale 3-fache Kombinationstherapie, bestehend aus ERA, PDE5-Inhibitor beziehungsweise sgc-stimulator und einem intravenös verabreichten Prostazyklin- Analogon, empfohlen. Deutsches Ärzteblatt Jg. 114 Heft 5 3. Februar 2017 79

mit therapierefraktärem Verlauf. Eine kombinierte Herz- Lungen-Transplantation ist nur in Ausnahmefällen erforderlich, weil sich die Funktion des rechten Herzens nach Lungentransplantation praktisch immer rasch und vollständig normalisiert (15). Die Ergebnisse der Lungentransplantation sind über die letzten Jahre kontinuierlich besser geworden, sodass erfahrene Zentren mittlerweile über 1-Jahres-Überlebensraten > 90 % berichten (16). Für Patienten mit atypischer pulmonal arterieller Hypertonie (Tabelle 1) ist das therapeutische Vorgehen weniger klar standardisiert. Diese Patienten werden in aller Regel zunächst mit einer Monotherapie behandelt, zumeist mit PDE5-Inhibitoren (7). Das weitere Vorgehen hängt vom Ansprechen auf die Initialtherapie sowie den individuellen Gegebenheiten ab; allgemeine Empfehlungen sind mangels Daten zu diesen Patienten nicht möglich. Im Übrigen sind die meisten dieser Patienten aufgrund von Alter und Begleiterkrankungen keine Kandidaten für eine Lungentransplantation. Grafik 3 zeigt den aktuellen Therapiealgorithmus für Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie. Therapie der pulmonalen Hypertonie bei Linksherz- und Lungenerkrankungen Die grundsätzlichen Prinzipien der Therapie der pulmonalen Hypertonie bei Linksherz- oder Lungenerkrankungen sind praktisch identisch, so dass sie an dieser Stelle zusammengefasst werden können. Sämtliche Medikamente, die für die Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie zugelassen sind (etabelle 1), haben bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie auf dem Boden einer Linksherz- beziehungsweise Lungenerkrankung keine nachgewiesene Wirksamkeit, sodass deren Einsatz bei diesen Formen der pulmonalen Hypertonie grundsätzlich nicht empfohlen wird. Randomisierte, kontrollierte Multizenterstudien, die bisher mit pulmonal arteriellen Hypertonie-Medikamenten bei diesen Patientengruppen durchgeführt wurden, waren ausnahmslos negativ, das heißt sie zeigten entweder kein Wirksamkeitssignal oder sogar nachteilige Effekte (17 21). Das potenzielle Risiko einer Therapie mit Medikamenten für eine pulmonal arterielle Hypertonie bei diesen Formen der pulmonalen Hypertonie wird unterstrichen durch den kürzlich erfolgten Abbruch einer Phase-II-Studie mit Riociguat bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie auf dem Boden fibrosierender Lungenerkrankungen, nachdem es Hinweise für ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko unter der Therapie gab (RISE-IIP, clinicaltrial.gov NCT02138825). Ausgenommen von der Empfehlung, pulmonal arterielle Hypertonie-Medikamente nicht einzusetzen, sind einzelne Patienten, die eine Lungen- oder Linksherzerkrankung und gleich - zeitig eine schwere pulmonal (arterielle) Hypertonie haben, bei der die zugrundeliegende Erkrankung das Ausmaß der pulmonalen Hypertonie beziehungsweise der Rechtsherzbelastung nicht erklärt. Hintergrund dieser Empfehlung ist die Beobachtung, dass zunehmend auch bei älteren Patienten eine pulmonal arterielle Hypertonie diagnostiziert wird. Naturgemäß haben diese Patienten ein hohes Risiko für weitere kardiopulmonale Erkrankungen. So beträgt beispielsweise die Prävalenz der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung bei über 70-Jährigen circa 20 % (22). Mit der gleichen Häufigkeit ist die chronisch obstruktive Lungenerkrankung auch bei über 70-Jährigen zu erwarten, die an einer echten pulmonal arteriellen Hypertonie erkranken. Analoge Überlegungen gelten für andere häufige kardiopulmonale Erkrankungen. Die Differenzierung zwischen einer pulmonalen Hypertonie infolge einer Linksherz- beziehungsweise Lungenerkrankung und einer echten pulmonal arteriellen Hypertonie zusätzlich zu einer Linksherz- beziehungsweise Lungenerkrankung ist im Einzelfall schwierig und gehört in erfahrene Hände. Die therapeutischen Konsequenzen sind erheblich, da man ausschliesslich im ersten Fall eine gezielte Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie einleiten wird. Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie Die Behandlung der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie unterscheidet sich erheblich von der anderer Formen der pulmonalen Hypertonie und ist in Grafik 4 dargestellt. Die bevorzugte Therapie ist die operative pulmonale Endarteriektomie (1, 2), die in Deutschland derzeit an drei Zentren regelmäßig durchgeführt wird (Bad Nauheim, Hannover, Homburg). Diese Operation wurde in den 1970er Jahren in San Diego, Kalifornien, entwickelt und die Ergebnisse sind im Laufe der Jahre zunehmend besser geworden. Die perioperative Mortalität liegt derzeit an erfahrenen Zentren bei 2 4 % (8, 23). In nahezu allen Fällen führt die pulmonale Endarteriektomie zu einer erheblichen hämodynamischen und klinischen Besserung (8, 23). Bei etwa 50 % der Patienten normalisiert sich die pulmonale Hypertonie vollständig (8); in der Mehrzahl der übrigen Fälle verbleibt eine leichte residuale pulmonale Hypertonie, die keiner weiteren Behandlung bedarf (8). Atypische pulmonal arterielle Hypertonie Für Patienten mit atypischer pulmonal arterieller Hypertonie ist das therapeutische Vorgehen weniger klar standardisiert. Diese Patienten werden in aller Regel zunächst mit einer Mono - therapie behandelt, zumeist mit PDE5-Inhibitoren. Therapie der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie Die operative pulmonale Endarteriektomie ist Therapie der ersten Wahl. 80 Deutsches Ärzteblatt Jg. 114 Heft 5 3. Februar 2017

Bei etwa 20 % der operierten Patienten ist die residuale pulmonale Hypertonie klinisch relevant und therapiebedürftig (8). Die Entscheidung bezüglich der Operabilität kann sinnvollerweise nur an Zentren für chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie getroffen werden. Dort wird im Rahmen regelmäßiger multidisziplinärer Konferenzen anhand klinischer und hämodynamischer Befunde sowie CT- und Angiographie-Aufnahmen über das geeignete therapeutische Vorgehen entschieden. Hohes Alter und relevante Begleiterkrankungen sind per se keine Kontraindikationen für diese Operation. Etwa 50 70 % aller Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie sind heute operabel (24). Für nichtoperable Patienten sowie für Patienten mit residualer pulmonaler Hypertonie nach pulmonaler Endarteriektomie, steht Riociguat als zugelassene medikamentöse Therapie zur Verfügung (25, 26). Bei unzureichendem Therapieerfolg empfehlen die aktuellen Leitlinien auch den Einsatz anderer Medikamente für pulmonal arterielle Hypertonie, die jedoch für diese Indikation nicht zugelassen sind (1, 2). Außerdem wird in einigen der genannten Zentren für chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie seit wenigen Jahren die pulmonale Ballonangioplastie als neue interventionelle Behandlungsoption evaluiert, ein Verfahren mit dem periphere, das heißt subsegmentale Obliterationen der Lungengefäße rekanalisiert werden können (27). Die bisherigen Ergebnisse sind ermutigend. Die Methode sollte jedoch bis auf weiteres ausschließlich an erfahrene Zentren für chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie gebunden bleiben. Resümee Therapieoptionen für Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie haben in den vergangenen Jahren erheblich zugenommen. Dadurch ist die Behandlung dieser Erkrankungen erfolgreicher, aber auch komplexer geworden. Für die wesentlich häufigeren Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie vor allem bei Patienten mit Linksherzerkrankungen oder Lungenerkrankungen beobachtet werden, gibt es außer der Behandlung der Grundkrankheit derzeit keine etablierten Therapieoptionen. Ein kleiner Teil dieser Patienten entwickelt eine schwere pulmonale Hypertonie, die gelegentlich einer pulmonal arteriellen Hypertonie ähneln kann. Die Therapie dieser Patienten kann derzeit nur individuell festgelegt werden. Wie jede schwerwiegende und lebensbedrohliche, seltene Erkrankung sollten pulmonal arterielle Hypertonie, chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie sowie andere Formen einer schweren pulmonalen Hypertonie an spezialisierten Zentren diagnostiziert und behandelt werden. Interessenkonflikt Prof. Hoeper erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, MSD und Pfizer. Prof. Ghofrani erhielt Honorare für Beratertätigkeiten, für Gutachtertätigkeiten, Erstattung von Teilnahmegebühren, Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Vorträgen von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, MSD, Novartis, Pfizer und United Therapeutics. Drittmittel bekam er von Actelion, Bayer, Novartis und Pfizer. Gelder für die Duchführung von klinischen Studien erhielt er von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, Novartis, Pfizer und United Therapeutics. Prof. Grünig erhielt Honorare für Beratertätigkeiten sowie Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse und Reise- und Übernachtungskosten von Actelion, Bayer und GSK. Gelder für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien bekam er von Actelion, Bayer, MSD, GSK, Gilead und United Therapeutics. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wurde er unterstützt von Actelion, Bayer und GSK. Dr. Klose erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von GSK, Pfizer, Actelion, Bayer, OMT und United Therapeutics. Er erhielt Erstattung von Teilnahmegebühren sowie Reise- und Übernachtungskosten von Actelion und Bayer. Für Vortragstätigkeiten wurde er honoriert von Actelion, Bayer, GSK und OMT. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von Actelion, GSK, und Bayer. Prof. Olschewski erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, Novartis, Pfizer und Bellerophon. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse erstattet von Boehringer und Menarini. Er bekam Erstattung für Reise- und Übernachtungskosten von Actelion und Bayer und erhielt Honorare für wissenschaftliche Vorträge von Actelion, Bayer, GSK und Novartis. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wurde er unterstützt von Roche, Boehringer und Actelion. Prof. Rosenkranz erhielt Honorare für Vorträge von Actelion, Bayer, GSK, Gilead, Novartis,Pfizer und United Therapeutics. Ihm wurden Kongressgebühren erstattet von Actelion und Bayer und Reise- und Übernachtungskosten von Actelion, Bayer und United Therapeutics. Er erhielt Honorare für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien von Actelion, Bayer, GSK, Gilead, Novartis, Pfizer und United Therapeutics. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wurde er unterstützt von Actelion, Bayer, Novartis und United Therapeutics. Manuskriptdaten eingereicht: 27.6. 2016, revidierte Fassung angenommen: 24. 8. 2016 LITERATUR 1. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al.: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016; 37: 67 119. 2. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al.: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2015; 46: 903 75. Therapie der pulmonalen Hypertonie bei Linksherz-/Lungenerkrankungen Bei diesen Formen der pulmonalen Hypertonie ist der Einsatz von Medikamenten für die pulmonal arterielle Hypertonie nur in Ausnahmefällen indiziert. Lungentransplantation Die Lungentransplantation ist eine Option bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und therapierefraktärem Verlauf. Diese Patienten sollten früh an entsprechenden Zentren vorgestellt werden. Deutsches Ärzteblatt Jg. 114 Heft 5 3. Februar 2017 81

Weitere Informationen zu cme 3. Hoeper MM, Humbert M, Souza R, et al.: A global view of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2016; 4: 306 22. 4. Hoeper MM, Huscher D, Pittrow D: Incidence and prevalence of pulmonary arterial hypertension in Germany. Int J Cardiol 2016; 203: 612 3. 5. Hoeper MM, Huscher D, Ghofrani HA, et al.: Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension: results from the COMPERA registry. Int J Cardiol 2013; 168: 871 80. 6. Rosenkranz S, Gibbs JS, Wachter R, De Marco T, Vonk-Noordegraaf A, Vachiery JL: Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016; 37: 942 54. 7. Opitz C, Hoeper MM, Gibbs JSR, et al.: Pre-capillary, combined, and post-capillary pulmonary hypertension: a pathophysiological continuum? J Am Coll Cardiol 2016; 68: 368 78. 8. Cannon JE, Su L, Kiely DG, et al.: Dynamic risk stratification of patient long-term outcome after pulmonary endarterectomy: results from the united kingdom national cohort. Circulation 2016; 133: 1761 71. 9. Bonderman D, Wexberg P, Martischnig AM, et al.: A noninvasive algorithm to exclude pre-capillary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2011; 37: 1096 103. 10. Olsson KM, Delcroix M, Ghofrani HA, et al.: Anticoagulation and survival in pulmonary arterial hypertension: results from the comparative, prospective registry of newly initiated therapies for pulmonary hypertension (COMPERA). Circulation 2014; 129: 57 65. 11. Ehlken N, Lichtblau M, Klose H, et al.: Exercise training improves peak oxygen consumption and haemodynamics in patients with severe pulmonary arterial hypertension and inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: a prospective, randomized, controlled trial. Eur Heart J 2016; 37: 35 44. 12. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al.: Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015; 373: 834 44. 13. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al.: Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 809 18. Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die erworbenen Fortbildungspunkte können mit Hilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden. Unter cme.aerzteblatt.de muss hierfür in der Rubrik Persönliche Daten und bei der Registrierung die EFN in das entsprechende Feld eingegeben werden und durch Bestätigen der Einverständniserklärung aktiviert werden. Die 15-stellige EFN steht auf dem Fortbildungsausweis. Wichtiger Hinweis Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich: cme.aerzteblatt.de. Einsendeschluss ist der 30. 4. 2017. Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden. Die cme Einheit Therapieoptionen bei Hepatitis C (Heft 1 2/2017) kann noch bis zum 2. April 2017 bearbeitet werden. Die cme-einheit Differenzialdiagnose bei Luftnot (Heft 49/2016) kann noch bis zum 5. März 2017 bearbeitet werden. Die cme-einheit Kopfläuse (Heft 45/2016) kann noch bis zum 5. Februar 2017 bearbeitet werden. 14. Lajoie AC, Lauziere G, Lega JC, et al.: Combination therapy versus monotherapy for pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis. Lancet Respir Med 2016; 4: 291 305. 15. Mandich Crovetto D, Alonso Charterina S, Jimenez Lopez-Guarch C, et al.: Multidetector computed tomography shows reverse cardiac remodeling after double lung transplantation for pulmonary hypertension. Radiologia 2016; 58: 277 82. 16. Tudorache I, Sommer W, Kuhn C, et al.: Lung transplantation for severe pulmonary hypertension-awake extracorporeal membrane oxygenation for postoperative left ventricular remodelling. Transplantation 2015; 99: 451 8. 17. Hoendermis ES, Liu LC, Hummel YM, et al.: Effects of sildenafil on invasive haemodynamics and exercise capacity in heart failure patients with preserved ejection fraction and pulmonary hypertension: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2015; 36: 2565 73. 18. Redfield MM, Chen HH, Borlaug BA, et al.: Effect of phosphodie - sterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 309: 1268 77. 19. Zisman DA, Schwarz M, Anstrom KJ, Collard HR, Flaherty KR, Hunninghake GW: A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2010; 363: 620 8. 20. Corte TJ, Keir GJ, Dimopoulos K, et al.: Bosentan in pulmonary hypertension associated with fibrotic idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190: 208 17. 21. Goudie AR, Lipworth BJ, Hopkinson PJ, Wei L, Struthers AD: Tadalafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine 2014; 2: 293 300. 22. Raherison C, Girodet PO: Epidemiology of COPD. Eur Respir Rev 2009; 18: 213 21. 23. Madani MM, Auger WR, Pretorius V, et al.: Pulmonary endarterectomy: recent changes in a single institution s experience of more than 2,700 patients. Ann Thorac Surg 2012; 94: 97 103. 24. Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I, et al.: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation 2011; 124: 1973 81. 25. Ghofrani HA, D Armini AM, Grimminger F, et al.: Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 319 29. 26. Simonneau G, D Armini AM, Ghofrani HA, et al.: Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: data from the CHEST-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med 2016; 4: 372 80. 27. Hoeper MM, Madani MM, Nakanishi N, Meyer B, Cebotari S, Rubin LJ: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. The Lancet Respiratory Medicine 2014; 2: 573 82. 28. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al.: Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117: 3010 9. 29. Galie N, Rubin L, Hoeper M, et al.: Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093 100. 30. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al.: Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896 903. 31. McLaughlin V, Channick RN, Ghofrani HA, et al.: Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2015; 46: 405 13. 32. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al.: Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148 57. 82 Deutsches Ärzteblatt Jg. 114 Heft 5 3. Februar 2017

33. Galie N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al.: Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009; 119: 2894 903. 34. Ghofrani HA, Galie N, Grimminger F, et al.: Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 330 40. 35. Ghofrani HA, Grimminger F, Grunig E, et al.: Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med 2016; 4: 361 7. 36. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al.: A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The primary pulmonary hypertension study group. N Engl J Med 1996; 334: 296 302. 37. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al.: Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322 9. 38. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, et al.: Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 800 4. 39. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al.: Selexipag for thetreatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015; 373: 2522 33. 40. Olsson KM, Meyer B, Hinrichs J, Vogel-Claussen J, Hoeper MM, Cebotari S: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 856 62. Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Marius Hoeper Klinik für Pneumologie, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Straße 1, 30623 Hannover hoeper.marius@mh-hannover.de Zitierweise Hoeper MM, Ghofrani H-A, Grünig E, Klose H, Olschewski H, Rosenkranz S: Pulmonary hypertension. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 73 84. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0073 @ The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de etabellen: www.aerzteblatt.de/17m0073 oder über QR-Code KLINISCHER SCHNAPPSCHUSS Thorakales Druckgefühl bei einer Frau mittleren Alters In der Notaufnahme stellte sich eine 44-jährige Frau vor, die seit einigen Stunden unter andauerndem retrosternalen Druckgefühl leidet, was in den rechten Schulterbereich ausstrahlt. Die Patientin, die Mutter von zwei Kindern ist, war in ihrer Jugendzeit an Poliomyelitis erkrankt. Sie hat residuelle Gehstörungen und bekannte chronische Rückenschmerzen. Die Patientin verneint das Vorliegen von kar - diovaskuläre Risikofaktoren. Das zum Aufnahmezeitpunkt geschriebene 12-Kanal-EKG zeigt akute Hebungen in Ableitung avr mit ST-Segment-Senkungen in den Ableitungen V5 V6. Hebungen Koronarangiographie bei schwerer koronarer Dreigefäßerkrankung in avr > 0,1 mv bei Verdacht auf akutes Koronarsyndrom sind mit ungünstiger Prognose assoziiert und prädiktiv für eine Hauptstammstenose oder eine schwere koronare 3-Gefäß-Erkrankung. Diese wurde in der unmittelbar durchgeführten Koronarangiographie bestätigt. Prof. Dr. med. Michael Christ, Dr. med. Konrad Schröpfer, Dr. med. Marcus Gnad, Universitätsklinikum für Notfall- und Internistische Intensivmedizin, Paracelsus Medizinische Privatuniversität, Nürnberg, Michael.Christ@klinikum-nuernberg.de Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Zitierweise Christ M, Schroepfer K, Gnad M: A middle-aged woman with pressure in the chest. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 83. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0083 @ The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de Deutsches Ärzteblatt Jg. 114 Heft 5 3. Februar 2017 83