Risikoarme HRT - transdermale Östrogene und natürliches Progesteron - Dr. H. Lacher / PD Dr. A. Römmler Hormon Zentrum München
Bilanz einer oralen ERT/HRT: Das Hormon-Dilemma Stand 2005 Therapie* vorteilhaft Klimakterische Beschwerden 0,1-0,2 Urogenitale Beschwerden 0,2-0,4 Primärprävention* vorteilhaft Osteoporose Frakturen 0,3-0,6 Kolorektale Karzinome 0,4-0,6 Alzheimer Demenz 0,4-0,6 nachteilig Mamma-Karzinom ERT (Dauer) 1,2-1,5 HRT (Dauer) 2-3 RR Gallenblasenaffektionen bis 2,5 Ovarial-Karzinom (ERT) bis 2,0 venöse Thromboembolien 1. J 3-4 Sekundärprävention Herz-Kreislauf Ereignisse nachteilig, keine - venöse Thromboembolien bis 2,5 Prävention - cerebro-kardiovaskuläre bis 1,4 *bei gefäßgesunden Frauen; RR= relatives Risiko (Herzinfarkt, Apoplex) nach Beral et al. 2003; Birkhäuser et al. 2003; Grodstein et al. 1996, 1997, 2001; Huley et al. 1998; Lauritzen 2001; Lacey et al. 2002 ; Scarabin et al. 2003; WHI 2002; Zandi et al. 2002 Römmler 2003; www.bvf-bayern.de
Konsequenzen aus der Studienlage Statt Östrogene als risikoreich zu verteufeln besser Ursachen für möglichen Risiken suchen und Wege zur Risikoreduktion aufzeigen
Thromboserisiko viele Einflussgrößen Lebensstil Genetische Dispositionen / Polymorphismen Lipidstoffwechsel u.v.m. aber auch: hepatischer First-Pass-Effekt einer oralen HRT
Orale versus transdermale ERT - nachteilige erste Leberpassage - Östron und Metabolite, Brustbelastung Bindungsproteine (zb SHBG, TBG, CBG) Angiotensinogen Gerinnungsfaktoren (Plasminogen Aktivator Inhibitor, Faktor VII, von Willebrand Faktor, APC-Resistenz, P-Selektinund Thrombozyten-Aktivierung) Entzündungsparameter CRP (fördert PAI-1) Triglyzerid-Anstieg, kleine LDL-Partikelgröße IGF-1 vermindert (Body composition) Beispiele
Venöse Thromboembolien (Erstereignisse) unter alleiniger Östrogengabe (ERT), Risikovergleich nach Darreichung ERT transdermal RR; OR, CI 95% oral RR; OR; CI 95% 1) Scarabin et al. 2003 0,9 (CI 0,5-1,6) 3,5 (CI 1,8-6,8) 2) Jick et al. 1996 alle Dosierungen 3.6 (CI 1.6-7.8) 0.325 mg konj. Östrogene 0.625 mg konj. Östrogene 1.25 mg konj. Östrogene 2.1 (CI 0,4-11,1) 3.3 (CI 1,4-7,8) 6.9 (CI 1,5-33,0) 3) Miller et al. 2002 3.5 (CI 2.3-5.6) 4) Daly et al. 1996 2,0 (CI 0,5-7,6)* 4,6 (CI 2,1-10,1) 1: Fall-Kontrollstudie; Patientenalter 62 ±6,8 Jahre; 155 Fälle und 381 Kontrollen; mittlere Östrogen-Tagesdosis 50 µg (0,05 mg) transdermal, 1,5 mg oral. 2: Meta-Analyse, Patientenalter 50-74 Jahre; Risikoaufschlüsselung nach Östrogendosis. 3: Meta-Analyse, meist konjugierte Östrogene, Daten vom 1. Anwendungsjahr 4: Fall-Kontrollstudie; Patientenalter 45-64 Jahre; 103 Fälle und 178 Kontrollen; * nur 5 Fälle unter transdermaler Östrogengabe enthalten, CI bis 0,5!! Römmler 2004
Risiko venöser Thromboembolien (Erstereignisse) unter kombinierter Östrogen-Gestagengabe (HRT) Risikovergleich transdermale versus orale Östrogenanwendung H R T transdermale ERT + Progestagen RR /OR (CI 95%) orale ERT + Progestagen RR /OR (CI 95%) 1) Scarabin PY et al. 2003 0,9 (CI 0,5-1,6) 3,6 (1,9-7,0) 2) Hoibraaten E et al. 2000 3,5 (1,5-8,2) 3) Perez Gutthann S et al. 1997 4,6 (2,5-8,4) 4) Cushman M et al. 2004 2,1 (1,6-2,7)* 1: Fall-Kontrollstudie; Patientenalter 62 ±6,8 Jahre; 155 Fälle und 381 Kontrollen; mittlere Östrogen-Tagesdosis 50 µg (0,05 mg) transdermal, 1,5 mg oral. 2: Randomisierte, doppelverblindete, plazebokontrollierte Studie; 140 Frauen, HRT mit 2 mg Estradiol und 1 mg Norethisteronazetat täglich; Risikoangabe des ersten Anwendungsjahrs, vorzeitiger Studienabbruch wegen hoher Risiken 3: Kohortenstudie aus 347.253 Frauen, davon 292 Fälle und 10.000 Kontrollen; Frauenalter 50-79 Jahre; 7 Fälle unter transdermaler Östrogengabe wurden eingeschlossen, aber nicht extra ausgewertet; angegebenes Risiko betrifft die ersten 6 Anwendungsmonate; diverse Gestagene 4: WHI-Studie, randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert; Frauenalter 50-79 J. Gesamtkollektiv 16.000 Frauen; 0,625 mg konjugierte Östrogene mit 2,5 mg Gestagene dazu (MPA, Medroxyprogesteronazetat).; mittlere Beobachtungszeit 5,6 Jahre, dann vorzeitiger Studienabbruch; * Risikoangaben erfassen hier den Durchschnitt der gesamten Anwendungszeit und nicht nur das erste Jahr mit seinen höchsten Risiken Römmler 2004
Resümee Thromboserisiko und HRT Risikobehaftet ist 1. Substanz: die Östrogengabe und nicht das Gestagen 2. Darreichungsform: die orale (hepatische Belastung) und nicht die transdermale 3. Anwendungsdauer: das 1. Jahr, dann nachlassend bis zum 5. Jahr
Europa Repräsentative Bevölkerungsuntersuchung (national population-based cohort study) Abgleich mit einzigartigem umfassenden nationalen Krebsregister 76.336 Frauen befragt davon 31.451 postmenopausale ausgewertet Alter 45-64 Jahre 43,5% ever HRT-user ; 35% current user keine konj. Östrogene/MPA; meist E2 und NETA
Risikofaktoren für zunehmende Brustkebs-Inzidenz Genetik (familiär) Frühe Menarche Parität und Alter der ersten Geburt Späte Menopause hoher postmenopausaler BMI Lebensstil (Alkohol, Nikotin, Bewegung, Geographie u.a.) 27 % Anteil orale HRT <5J RR 2,6 (1,9-3,7 95% CI ) adjustiert >5J RR 3,2 (2,2-4,6 95% CI ) adjustiert europäische Daten mit hoher Brisanz
Relatives Brustkrebsrisiko RR (95% CI): geschätzter Anstieg durch orale ERT bzw. HRT Östrogene Östrogene +Progestagene Santen RJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 16-23
Neue, gezielte amerikanische Studien Brustkrebsrisiko (OR) bei Frauen mit ERT versus HRT nach neuen, gezielten Studien aus USA und Kanada Anwendung Dauer OR 95% CI US-Amerika (1) - nur Östrogene (ERT) 2- <5 J 1,01 0,71-1,43 5 J 0,81 0,63-1,04 - Östrogene- Progestagene (HRT) 2- <5 J 1,25 0,89-1,77 5 J 1,54 1,10-2,17 Kanada (2) - nur Östrogene (ERT) 10 J 1,74 0,93-3,24 - Östrogene- Progestagene (HRT) 10 J 3,48 1,00-12,11 OR=Odds Ratio; 1. Weiss LK et al. 2003 2. Kirsh V et al. 2002
Relatives Brustkrebsrisiko (RR) bei 50-64jährigen Frauen mit ERT bzw. HRT in Bezug auf die Substanz (in Europa) Anwendung bis 6 Jahre Eine Millionen Frauen Studie (1): Relatives Risiko (RR) 95% CI Östrogene-Progestagene 2,00 1,88-2,12 Tibolon 1,45 1,25-1,68 nur Östrogene * 1,30 1,21-1,40 *oral und transdermal gemeinsam Dänische Krankenschwester Studie (2): Östrogene-Progestagene 2,70 1,96-3,73 Tibolon 4,27 1,74-10,51 nur Östrogene (oral) 1,96 1,16-3,35 1. Beral et al. 2003 (One Million Women Study) 2. Stahlberg et al. 2004 (Danish Nurse Cohort) 3. Jernstrom et al. 2004 (WHIL-Study Schweden) dgl. *
Brustkrebsrisiko (RR,OR,HR) bei Frauen mit HRT Anwendungsdauer, 4 europäische Studien Anwendung Dauer RR 95% CI Großbritannien (1; RR) Östrogene- Progestagene < 1 J 1-4 J 1,45 1,74 1,19-1,78 1,60-1,89 (alle) 5-9 J 2,17 2,03-2,33 10 J 2,31 2,08-2,56 Dänemark (2; RR) Östrogene- < 1 J 2,28 1,26-3,15 Progestagene 2-4 J 1,84 1,07-3,15 (alle) 5-9 J 2,58 1,64-4,05 10 J 3,08 1,87-5,06 Schweden (3; HR) Östrogene- 1-< 2 J 3,70 1,80-7,40 Progestagene kontin. 2-< 4 J 2,20 0,84-5,90 (alle) 4 J 3,70 1,80-7,70 Schweden (4; OR) Östrogene- 0,1-2 J 1,25 0,96-1,63 Progestagene kontin. 2 5 J 1,40 1,01-1,94 (alle) 5-10 J 2,43 1,72-3,44 10 J 2,95 1,84-4,72 1. Beral et al. 2003 (One Million Women Study) 2. Stahlberg et al. 2004 (Danish Nurse Cohort) 3. Jernstrom et al. 2003 (WHILA Study Schweden) 4. Magnusson et al. 1999 (Schweden)
Brustkrebsrisiko?
Risiko Mammakarzinom HRT Graviditäten hohe Östrogenspiegel + hochdosierte Progestagene hohe Östrogen- + hohe Progesteronspiegel Lancet 2003; 362: 419 27 Beral V et al.: Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2002, 360: 187-95 (Collabor.Gr Reanalysis: 47 epidemiological studies, 50.302 women with breast cancer and 96.973 women without the disease.
Gravidität 1959-1966; Brustkrebs 1969-1991 (194 vs 374 Kontrollen; Alter (CA) 50,9 J (31-69); Beobachtungszeit 20,5 J (4-32); Kollektiv 12.525 Schwangerschaftshormone im dritten Trimester Östradiol u Östriol Östron >18,7ng/ml vs niedrigste Dezile Progesteron >270ng/ml vs niedrigste Dezile dgl. bei Brustkrebs vor 50. Lj Brustkrebs-Inzidenz OR (95% CI) keine Assoziation 2,5 (1,0-6,2) 0,49 (0,22-1,1) 0,30 (0,10-0,9) Peck JD et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11(4):361-8
PMP, doppelblind, randomisiert (alles transdermal; vor Chirurgie) in vivo: Progesteron kann proliferativen Östrogeneffekt auf Brustepithelien antagonisieren!! Foidart JM et al. Estradiol and progesterone regulate the proliferation of human breast epithelial cells. Fertil Steril 1998; 69:963 9
HRT-Risikoreduktion auch beim Brustkrebs möglich? Klinische Endpunkt-Studien zur transdermalen ERT und zum Progesteron
Brustkrebsrisiko (RR) HRT vorwiegend aus transdermalem Östrogen (über 83%) und natürlichem oralen Progesteron (über 58%); prospektiv 3175 Frauen (Alter MW 50,0 J.); mittlere Beobachtungszeit 9,3 Jahre; französische Kohorte; de Lignieres et al. 2002 1. ERT/HRT-Design RR 95% CI adjustiert ERT (11%) und HRT (89%) nur HRT davon Östrogene: - 83% transdermales Östrogen-Gel - 17% Östrogen-Pflaster, orales Östrogen, orale konjugierte Östrogene davon Gestagene: - 58% Progesteron - 10% Dydrogeston - 3% Medroxyprogesteronazetat (MPA) - restl synthetische Gestagene 0,98 0,65-1,48 n.s. 1,10 0,73-1,66 n.s. ERT= Östrogen-Ersatztherapie; HRT= Östrogen-Gestagen-Ersatztherapie CI = Vertrauensbereich; n.s. = nicht signifikant Römmler 2003
ERT / HRT - Anwendungsdauer Brustkrebsrisikos (RR) bei einer HRT vorwiegend aus transdermalem Östrogen (über 83%) und natürlichem oralen Progesteron (über 58%); prospektiv 3175 Frauen (Alter MW 50,0 J.), mittlere Beobachtungszeit 9,3 Jahre französische Kohorte, nach de Lignieres et al. 2002 ERT / HRT- Anwendung Keine oder < 1 J. ERT / HRT 1-4 Jahre ERT / HRT 5-9 Jahre ERT / HRT 10 Jahre RR 1 0,86 1,03 1,15 95 % CI 0,49-1,49 0,6-1,75 0,64-2,05 Statistik n.s. n.s. n.s. ERT= Östrogen-Ersatztherapie; HRT= Östrogen-Gestagen-Ersatztherapie CI = Vertrauensbereich; n.s. = nicht signifikant
Darreichungsart der Östrogene Brustkrebsrisiko (RR) in der Millionen Frauen Studie mittleres Alter 55,9 Jahre, mittlere Beobachtungszeit 2,6 Jahre britische Studie, nach Beral et al. 2003 2. Anwendung bis zu 5 Jahren RR 95% CI Statistik Östrogene implantiert 1,65 1,26-2,16 p<0,0001 Tibolon (Liviella) 1,45 1,25-1,67 p<0,0001 Östrogene oral 1,32 1,21-1,45 p<0,0001 Östrogene transdermal 1,24 1,11-1,39 p<0,0001 ERT= Östrogen-Ersatztherapie; HRT= Östrogen-Gestagen-Ersatztherapie CI = Vertrauensbereich; p = signifikant Römmler 2003
Darreichungsart der Östrogene und Art des Gestagens: Brustkrebsrisiko (RR) in der E3N-EPIC-Kohorte 54.548 postmenopausale Frauen, mittleres Alter 55,9 4,9 (40-66,1) J. mittlere Anwendungsdauer 2,8 1,9 (2,4-3,1) Jahre mittlere Beobachtungszeit 5,8 2,4 (0,1-10,6) Jahre 948 Brustkrebsfälle (französische Studie, Fournier A et al. 2005) 3. ERT / HRT-Anwendungsart Schwache Östrogene Östriol, vaginales E2 Östrogene allein selten oral, meist transdermal Östradiol transdermal - mit Progesteron (natürliches, oral) - mit Progestagenen (synthetische, oral) Östrogene oral - mit Progestagenen (oral) - mit Progesteron: keine Daten RR (95% CI) adjustiert 0,7 (0,4-1,2) n.s. 1,1 (0,8-1,6) n.s. 0,9 (0,7-1,2) 1,4 (1,2-1,7) Signifikanz (ohne Hormone) E3N: Etude epidemiologique des femmes de la Mutuelle Generale de l`education Nationale; EPIC: European prospectiveinvestigation into cancer and nutrition; n.s.= nicht signifikant; Römmler 2005 n.s. p< 0,001 1,5 (1,1-1,9) p< 0,001
ERT/HRT - Anwendungsdauer: Brustkrebsrisiko (RR) - französische E3N-EPIC-Kohorte nach Fournier A et al. 2005 ERT/HRT- < 1 Jahr < 2 Jahre 2-4 Jahre > 4 Jahre Trend Anwendungsdauer RR 95 % CI RR 95 % CI RR 95 % CI RR 95 % CI Östrogene transdermal, alleine 1,4 (0,8-2,2) 1,4 (0,7-2,6) 0,3 (0,1-1,8) n.s. Östrogene transdermal + Progesteron oral 0,9 (0,6-1,4) 0,7 (0,4-1,2) 1,2 (0,7-2,0) n.s. Östrogene transdermal + synth. Gestagene oral 1,7 (1,3-2,3) 1,6 (1,3-2,0) 1,4 (1,0-1,8) 1,2 (0,8-1,7) n.s. Östrogene oral + synth. Gestagene oral 1,2 (0,9-1,8) ERT= Östrogen-Ersatztherapie; HRT= Östrogen-Gestagen-Ersatztherapie CI = Vertrauensbereich; n.s. = nicht signifikant 1,6 (1,1-2,3) 1,9 (1,2-3,2) p = 0,07 Römmler 2005
Orale HRT: Thrombose- und Brustkrebs-Risiko Frühere Aussagen nicht mehr haltbar: 1. Substitution: orale Östrogengaben würden physiologische Östrogenspiegel wiederherstellen 2. Europäische Gepflogenheiten US-amerikanische Studiendaten seine für Europa nicht gültig 3. Kurzfristige Anwendung: bis zu 5 Jahren bestehen keine erhöhten Risiken 4. Darreichungsform: orale und transdermale Östrogengaben würden sich prinzipiell nicht unterscheiden 5. Gestagene Progestagene und Progesteron ohne Risikounterschiede
Östrogene transdermal individuell dosierbar Gynokadin Gel Sandrena Gel 0,5/ 1,0 Dosiergel diverse dosierbare Pflaster Estreva Dosier-Gel
40 Jahre orale HRT Das Östrogen-Dilemma Vorteile belegt Nachteile bekannt Risikoreduktion möglich: + auch die Darreichungsform der Östrogene ist wichtig + niedrig-dosierte Progestagene (?), natürliches Progesteron
E N D E
Frauen: Östrogenspiegel mit/ohne Hormonersatz ERT Östrogene+Gestagene; E2=mikronisiertes Estradiol; E2-V=Estradiol-Valerat
Histologie und Prognose der unter oraler HRT entdeckten Mammakarzinome besser: Bush et al. Obstet. Gynecol. 2001; 98:498-508 (Review, meist retrospective Observationsstudien) nicht besser: Chlebowski et al. JAMA 2003;Jun; 289 (24):3243-53. Beral V. Lancet 2003 Aug 9;362(9382):419-27. Cutter et al. J Clin Oncol 2003 Dec;21(23):4314-21. Kerlikowske et al. J Clin Oncol. 2003 Dec 1;21 (23): 4314-21. Antoine et al. 2004 Mar; 19(3):741-56. (Review)
Biologische Potenz und Blutspiegel Bei Hormongaben beachtenswert Substanz (chemische Formel, Struktur) Dosis (biologische Potenz) Dauer der Anwendung Art der Darreichung (Resorption, Metabolisierung)