Energiestoffwechsel --- Aminosäuren. Prof. Dr. Martin van der Laan

Energiestoffwechsel --- Aminosäuren Prof. Dr. Martin van der Laan

Stoffwechsel von Aminosäuren (Überblick) Aminosäure N 3 + R C α Desaminierung Transaminierung Decarboxylierung CO 2 N 3 + R C (Biogenes) Amin α-ketosäure (2-Oxosäure) N 4 + Monoaminoxidasen N 4 + arnstoff R Cα Aminosäure Inaktivierung α-ketosäure O Pyruvat Oxalacetat Propionyl-CoA Acetyl-CoA Abbauprodukte glucogener Aminosäuren Fumarat α-ketoglutarat Succinyl-CoA Acetacetyl-CoA Abbauprodukte ketogener Aminosäuren

Glucogene und ketogene Aminosäure-Gruppen Alanin, Cystein, Glycin à Serin, Glucose Tryptophan Phosphoenolpyruvat Pyruvat Aspartat Oxalacetat Asparagin Isoleucin, Leucin, Lysin, Tryptophan Acetyl-CoA Citrat Leucin, Phenylalanin, Tyrosin Acetacetyl-CoA Ketonkörper Phenylalanin, Tyrosin, Aspartat Fumarat Succinyl-CoA α-ketoglutarat CO 2 Isoleucin, Methionin, Valin, Threonin CO 2 Glutamat ß Glutamin, istidin, Prolin, Arginin

Aminosäuren als Nahrungsquelle Warum müssen wir Proteine mit der Nahrung aufnehmen? - Essentielle Aminosäuren: Valin, Isoleucin, Leucin, Threonin (verzweigtkettig) Phenylalanin, Tryptophan (aromatisch) Methionin, Lysin istidin? - Ständiger N 2 -Verlust über arnstoff (Protein-Turnover) und Zellproteine (Sekrete, Zellabschilferung) Empfohlene tägliche Aufnahme für Erwachsene: 0.5 1 g Protein / kg Körpergewicht sog. Eiweißminimum: 20 30 g Protein / Tag Stickstoffbilanz ist ausgeglichen, wenn N 2 -Aufnahme = N 2 -Ausscheidung positive Stickstoffbilanz z. B. durch anabole ormone negative Stickstoffbilanz bei unger, Kachexie Biologische Wertigkeit von Proteinquellen entspricht ihrem Gehalt an essentiellen Aminosäuren

Aminosäure-Derivate am Beispiel von Arginin und Glycin Spermidin Decarboxyl. SAM Putrescin CO 2 Ornithin arnstoff Arginin Citrullin + NO NO-Synthase (NOS) Lösliche Guanylatcyklase cgmp (à Vasodilatation) α-ketoglutarat (über Glutamat) Purine Creatin äm Glycin Serin Oxalat Glykocholsäure Glutathion (à Leukotriene)

Prinzipien des Aminosäure-Stoffwechsels Biochemische Mechanismen beim Umbau des Kohlenstoffgerüstes Oxidative (= dehydrierende) Decarboxylierung (mit Vitamin B 1 ) β-oxidation (mit Vit. B 2, Niacin, Coenz. A) Propionyl-CoA Succinyl-CoA (mit Biotin = Vitamin, Vitamin B 12 ) Mono- und Di-Oxygenasen C1-Transfer mit - SAM = S-Adenosyl-Methionin - TF = Tetrahydrofolsäure Decarboxylierung zu Aminen (mit Vitamin B 6 ) Biochemische Mechanismen bei der Entfernung des Stickstoffes Transaminierung (mit Vitamin B 6 ) (z.b. GOT, GPT) Eliminierende Desaminierung (mit Vitamin B 6 ) (z.b. Serin-/Threonin-Dehydratase) Oxidative Desaminierung (z.b. Glutamat-Dehydrogenase) ydrolytische Desaminierung (z.b. Glutaminase)

Vitamin Chem. Struktur Aktiv. Form ydro Lipo Wirkung Mangel A β-carotin,retinoide Retinal Retinsäure + Photorezeption Wachstum, Differenzier. Nachtblindh. Xerophthalm B 1 Thiamin Thiamin-PP + Decarboxyl. α-ketosäuren Transketolase Beriberi, Wern.Korsak B 2 Riboflavin FAD, FMN + -, e - -Transfer Fissuren (B 3 ) Niacin (Nicotins.) Niacinamid NAD +, NADP + (auch aus Trp) + -, e - -Transfer ADP-Ribosylierung Pellagra Folsäure TF + Methyl-, Formyl-Übertrag. Anämie (B 5 ) Pantothensäure Coenzym A Fetts.Synthas. + Bildung energiereicher Thioester Burning feet B 6 Pyridoxin PALP + Transamin., Decarboxyl, elimin. Desamin. Aminos. Glykogenphosphorylase ämbiosynthese Anämie, Zentralnerv. Störungen B 12 Cobalamin Methyl-, Desoxyadenos-C. + Methioninsynthase Methylmalonyl-CoA-Mut. Perniciosa Neurol.Stör. C Ascorbinsäure + Antioxid., Cofactor Oxyg. Scorbut D Cholecalciferol (D 3 ) Ergocalciferol (D 2 ) Calcitriol Ergocalcitriol + Regulation der extrazellulären Ca 2+ -Konz. Rachitis Osteomalaz. E Tocopherole + Antioxidans Anämie () Biotin enzymgebund. + Carboxylierungen uncharakt. K Phyllochinone + γ-carboxylierungen Blutungen

Zusammenfassung Aminosäuren können der Energiegewinnung dienen (z.b. Isoleucin, Leucin, Valin) Aminosäuren werden bei Nahrungskarenz zur Gluconeogenese (bzw. Ketogenese) verwendet Ab-/Umbau von Aminosäuren benötigt viele Vitamine Aminosäuren sind Vorstufen vieler Metabolite Essentielle Aminosäuren (8 + istidin) Eiweißminimum Biologische Wertigkeit von Eiweißquellen

Prinzipien des Aminosäure-Stoffwechsels Biochemische Mechanismen beim Umbau des Kohlenstoffgerüstes Oxidative (= dehydrierende) Decarboxylierung (mit Vitamin B 1 ) β-oxidation (Vit. B 2, Niacin, Coenzym A) Propionyl-CoA Succinyl-CoA (mit Vitamin, Vitamin B 12 ) Mono- und Di-Oxygenasen C1-Transfer mit - SAM = S-Adenosyl-Methionin - F TF 4 = = Tetrahydrofolsäure Decarboxylierung zu Aminen (mit Vitamin B 6 ) Biochemische Mechanismen bei der Entfernung des Stickstoffes Transaminierung (mit Vitamin B 6 ) (z.b. GOT, GPT) Eliminierende Desaminierung (mit Vitamin B 6 ) (z.b. Serin-/Threonin-Dehydratase) Oxidative Desaminierung (z.b. Glutamat-Dehydrogenase) ydrolytische Desaminierung (z.b. Glutaminase)

Die verzeigtkettigen Aminosäuren Valin 3 C 3 C C 3 + N C α Leucin Isoleucin 3 C 3 C C 3 + N C α 3 C 3 C C 3 + N C α

3 C 3 C 3 C Abbau von Isoleucin 3 C 3 C 3 C C C C 3 N + C α O C α O C Transaminierung 1 Oxidative Decarboxylierung β α CO 2 NAD + + SCoA FAD 2 FAD 3 C C 3 C 3 C β-oxidation 3 C 4 SCoA O Acetyl-CoA 3 C C 3 C C 3 C C C α C O C O S-CoA O C O C O C SCoA 2 SCoA 3 SCoA O 3 C C NAD + Propionyl-CoA NAD/ + SCoA

Umbau von Propionyl-CoA zu Succinyl-CoA Beim Abbau ungeradzahliger Fettsäuren (und einiger Aminosäuren) entsteht Propionyl-CoA O C 3 C S CoA Propionyl-CoA Propionyl-CoA Carboxylase Epimerase (Racemase) CO 2 Biotin (Vitamin ) C 3 O C C S CoA D- O Methylmalonyl-CoA C C S CoA L- Methylmalonyl-CoA Mutase C 3 Cobalamin (Vitamin B 12 ) O C S CoA Succinyl-CoA

Allgemeines Prinzip beim Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren: Isoleucin, Valin, Leucin Leucin 3 C 3 C C 3 + N C α Leucin 3 C 3 C C 3 + N C α Valin (MG-CoA) Acetacetyl-CoA Isoleucin Acetyl-CoA Valin 3 C 3 C C 3 + N C α Isoleucin Propionyl-CoA Succinyl-CoA 1. Transaminierung 2. Oxidative Decarboxylierung 3. Beta-Oxidation

Gen-Defekte im Aminosäurestoffwechsel Ahornsirupkrankheit (Verzweigtketten-Krankheit) Defekt der oxidativen Decarboxylierung von Valin, Leucin, Isoleucin à Ausscheidung von Valin, Leucin, Isoleucin und deren α-ketosäuren im Urin Symtome: schwerste ZNS-Schäden à früher Tod Therapie: Valin-, Leucin-, Isoleucin-arme Diät; Vitamin B 1 Patho -biochemie

Phenylalanin-ydroxylase 3+ N C O 2 Phenylalanin- ydroxylase 2 O 3+ N C Phenylalanin Tetrahydro- Biopterin Dihydro- Biopterin Tyrosin NAD(P) + NAD(P) + + GTP O Phenylalanin-ydroxylase = Fe-haltige Monooxygenase Monooxygenasen: A + B 2 + O 2 AO + B + 2 O Dioxygenasen: A 2 + O 2 A (O) 2 (zur Ringspaltung beim Abbau aromatischer Aminosäuren)

Tetrahydrobiopterin Redox-Cofaktor von Monooxygenasen, die aromatische Ringe hydroxylieren

Abbau von Tyrosin

Tyrosin als Vorstufe für wichtige Signalmoleküle Dopamin Vitamin C Dopamin Dopamin- Vitamin C Noradrenalin Phenylalanin ydroxylase* Dopamin- (Cu) Dopa Noradrenalin SAM Phenylalanin ydroxylase* (Cu) Phenyalanin- Tyrosin-ydroxylase* Dopa SAM Adrenalin ydroxylase* Phenyalanin- Tyrosin-ydroxylase* Adrenalin ydroxylase* Tyrosin Trijodthyronin Tyrosin Trijodthyronin Thyroxin Tyrosinase* (Cu) Thyroxin Tyrosinase* (Cu) (Ringspaltung mit Dopa + * Monooxygenasen Dioxygenasen) (Ringspaltung mit Dopa + * Monooxygenasen UV Dioxygenasen) Melanine UV Fumarat + Acetacetat Melanine Fumarat + Acetacetat Bedingt essentielle Aminosäure!

Gen-Defekte im Aminosäurestoffwechsel Phenylketonurie (PKU) Defekt der Phenylalanin-ydroxylase äufigkeit unter Neugeborenen 1:10 000 (omozygotie); 1:50 (eterozygotie) Phenylalanin // Tyrosin Phenylpyruvat u. a. Derivate Symptome: Neurologische Ausfälle (geistige Retardierung, wenn nicht therapiert) Charakteristika: Blaue Augen, blonde aare Therapie: Phenylalaninarme Kost (Süßstoffmittel Aspartam enthält Phenylalanin!) Patho -biochemie

Gen-Defekte im Aminosäurestoffwechsel Albinismus Defekt der Tyrosinase à keine Pigmentbildung (Blaue Augen, Lichtempfindlichkeit, Weißblondes aar) Beachte: Dopaminsynthese ist nicht betroffen! Patho -biochemie

Zusammenfassung Oxidative (dehydrierende) Decarboxylierung von α-ketosäuren mit Thiaminpyrophosphat (B 1 ) β-oxidation: FAD 2 (Vitamin B 2 ) + NAD + + (Niacin) + Coenzym A (Pantothensäure) Propionyl-CoA à Methylmalonyl-CoA à Succinyl-CoA Biotin B 12 Biotin-abhängige Carboxylierungen (ATP-abhängig) Ahornsirupkrankheit Phenlyalanin-ydroxylase, Tyrosinase = Monooxygenasen Phenylketonurie Albinismus

Methionin Methionin Stoffwechsel Abbau / Methioninzyklus (1) 3 C Methionin S + 3 N C ATP 3 + N PP + P i C S-Adenosylmethionin ( aktives Methionin ) Tetrahydrofolsäure 2 P i S + C 3 O Adenin Methionin-Synthase (Vitamin B 12!!) omocystein C 3 -Tetrahydrofolsäure C 3 3 + N Akzeptor C 3 -Akzeptor O O Methyltransferasen S-Adenosylhomocystein S C Adenosin 2 O

Methylierungen mit SAM Biosynthese von Phospholipiden: Phosphatidyl-Ethanolamin Phosphatidyl-Cholin Genregulation: Methylierung von Nucleotiden (z.b. mrna-kappe), istone Biosynthese von Adrenalin: Noradrenalin Adrenalin Abbau von Dopamin, (Nor)Adrenalin: Catechol O Methyltransferase (COMT) Biosynthese von Melatonin: N-Acetylserotonin Melatonin Biosynthese von Creatin: Guanidinoacetat Creatin

Tryptophan 3 + N C α N Indolring + Alanin 5-ydroxy-Tryptophan 3 + N 5-ydroxy-Tryptamin = Serotonin 3 + N O N C α O N C N-Acetyl-Serotonin Melatonin N O C C 3 C 3 O O C N

Tryptophan 3 + N C α N Indolring + Alanin 5-ydroxy-Tryptophan 3 + N 5-ydroxy-Tryptamin = Serotonin 3 + N O N C α O N C Melatonin N O C C 3 C 3 O C N

Methionin Stoffwechsel / Methionin Abbau (1) 3 C Methionin S + 3 N C ATP 3 + N PP + P i C S-Adenosylmethionin ( aktives Methionin ) 2 P i S + C 3 O Adenin omocystein 3 + N Akzeptor C 3 -Akzeptor O O Methyltransferasen S-Adenosylhomocystein S C Adenosin 2 O

Methionin Abbau (2): Synthese von Cystein aus Serin omocystein 3 + N 3 + N Serin S C O C 2 O Cystathionin-Synthase (PALP) 3 + N S C Cystein + N 4 (PALP) + 3 N C Cystathionin α-ketobutyrat 3 C O C CoA-S NAD + NAD + + O Propionyl- CoA Oxidative Decarboxylierung CO 2 3 C C S CoA

NADP istidin Folsäure mit Bezug zum Aminosäurestoffwechsel Folsäure Dihydro-Folsäure dtmp Thymidylat-Synthase Dihydrofolat- Reduktase NADP dump 2 N N Serin Glycin 3 4 O 2 1 N N 5 6 8 7 N 10 N 2 O C N Tetrahydro-Folsäure (TF) 2 C N 5 N 10 NADP N 5, N 10 - Methylen TF NADP + Pteridin p-aminobenzoat 3 C C Glutamat Vitamin B 12 omocystein N 5 Methionin N N 5 - Methyl TF Formiminoglutamat N C N N 5 NADP C N + 5 N 10 N 5 O C N 10 Purine N 5 Formimino TF N 5, N 10 - Methenyl TF N 10 - Formyl TF

omocyst(e)inämie/omocyst(e)inurie Methionin Methyl-TF + Vitamin B 12 omocystin omocystein Serin Cystein Propionyl-CoA Patho -biochemie

omocystein S 3 N + C COO omocystin S 3 N + C COO S 3 N + C COO

omocyst(e)inämie/omocyst(e)inurie Methionin Methyl-TF + (omocystin) Vitamin B 12 omocystein omocystein-thiolacton Serin Cystein Propionyl-CoA

omocyst(e)inämie/omocyst(e)inurie (omocystin) omocystein-thiolacton Endothelschäden Methionin Methyl-TF + Vitamin B N 5, N 10 Methylen- 12 TF- Reduktase omocystein Serin Cystathioninsynthase (PALP) Cystein Methylen-TF Thrombosen, Arteriosklerose Propionyl-CoA Ursachen: 1. Defekte Cystathioninsynthase homozygote Form heterozygote Form Infarkte, Apoplexe in jungen Jahren Erhöhtes Arterioskleroserisiko Therapie: Vitamin B 6

NADP Folsäure mit Bezug zum Aminosäurestoffwechsel Folsäure Dihydro-Folsäure dtmp Thymidylat-Synthase Dihydrofolat- Reduktase NADP dump 2 N N Serin Glycin Pteridin 3 4 O 2 1 N N 5 6 8 7 N 10 N 2 O C N Tetrahydro-Folsäure (TF) 2 C p-aminobenzoat N 5 N 10 NADP N 5, N 10 - Methylen TF 3 C N 5, N 10 Methylen- TF- Reduktase C Glutamat Vitamin B 12 omocystein N 5 Methionin N N 5 - Methyl TF

omocyst(e)inämie/omocyst(e)inurie (omocystin) omocystein-thiolacton Endothelschäden Methionin Methyl-TF + Vitamin B N 5, N 10 Methylen- 12 TF- Reduktase omocystein Serin Cystathioninsynthase (PALP) Cystein Folsäure (Nahrung) Methylen-TF Thrombosen, Arteriosklerose Propionyl-CoA Ursachen: 1. Defekte Cystathioninsynthase homozygote Form heterozygote Form Infarkte, Apoplexe in jungen Jahren Erhöhtes Arterioskleroserisiko Therapie: Vitamin B 6 2. Mutationen der N 5, N 10 -Methylen-Tetrahydrofalat-Reduktase (bei 10% aller Menschen!) meist nur geringgradige omocyst(e)inämie Therapie: Erhöhtes Arterioskleroserisiko und Gefahr von Neuralrohrdefekten bei Nachkommen Folsäure 3. Folsäure - Mangel

Gen-Defekte im Aminosäurestoffwechsel Cystinurie Defekt der Aufnahme von dibasischen Aminosäuren und Cystin in Enterocyten und proximalen Tubuluszellen à cystinhaltige arnsteine Patho -biochemie

Cystein 3 N + S C COO Cystin 3 N + S C COO S 3 N + C COO

Biogene Amine Synthese durch PALP-abhängige Decarboxylierung von Aminosäuren Glutamat Phosphatidyl-Serin istidin 5-ydroxy-Tryptophan γ-aminobutyrat (Neurotransmitter) Phosphatidyl-Ethanolamin (Phospholipide) istamin (Entzündungsmediator) Serotonin (Neurotransmitter) 3,4-Dihydroxy- Phenylalanin Dopamin (Neurotransmitter und Zwischenprodukt der Katecholamin-Biosynthese) Cystein Cysteamin (Bestandteil von Coenzym A) Tyrosin Tyramin (Produkt von Darmbakterien mit hypertoner Wirkung) Ornithin S-Adenosyl-Methionin (SAM) Putrescin (Polyamin) Decarboxyliertes SAM (Synthese der Polyamine Spermin und Spermidin)

Glutamat γ-amino-buttersäure =GABA 3 + N C α 3 + N C γ 2 C β 2 C α 2

Serin Ethanolamin 3 + N 3 + N O C α O C 2

istidin istamin 3+ N C α 3+ N C 2 C C N N C C C N N C Alanin + Imidazolring

Tryptophan 3 + N C α N Indolring + Alanin 5-ydroxy-Tryptophan 3 + N 5-ydroxy-Tryptamin = Serotonin 3 + N O N C α O N C Melatonin N O C C 3 C 3 O C N

Cysteamin Biosynthese von Coenzym A aus Pantothensäure

COO Stoffwechsel von Polyaminen - S-AdenosylMethionin (SAM) CO2 MethylthioAdenosin Decarboxyliertes S-AdenosylMethionin Aminopropionylrest CO2 Ornithin Ausscheidung COO - Putrescin Spermidin N-Acetyltransferase Spermin + Acetyl-CoA

Biogene Amine (2) Abbau durch Mono-aminoxidasen (MAO) R 2 N 3 + + FAD FAD 2 + R = + N 2 + 2 O R = O + + N 4 Amin 2 O 2 O 2 Imin Aldehyd

Abbau von Katecholaminen Noradrenalin Normetanephrin Vanillinmandelsäure (Urin) 3+ N COMT Catechol-O- Methyltransferase 3+ N MAO O C Oxidation COO C O (SAM) C O C O C O O O C 3 O C 3 O C 3 O O O O

Abbau von Serotonin 5-xdroxy-Tryptamin = Serotonin 3 + N O C N MAO 5-ydroxy-Indolessig- Säure (Urin) O O O N C Oxidation O C O - N

Zusammenfassung S-Adenosylmethionin ( aktiviertes Methionin ) ist ein wichtiger Methylgruppendonor für verschiedene Biosynthesen omocyst(e)inämie: Störungen im Abbau des aus Methionin gebildeten omocystein (à Cystathionin-Synthase, PALP) Folsäure ist ein wichtiger Methylgruppenüberträger und wird u.a. für die Methionin-Synthese aus omocystein benötigt (gemeinsam mit Vitamin B 12!) Biogene Amine und Polyamine entstehen durch PALP-abhängige Decarboxylierung aus Aminosäuren Biogene Amine werden durch Monoaminoxidasen abgebaut (Vanillinmandelsäure, 5-ydroxy-Indolessigsäure)

Transaminierung Aminotransferase Aminosäure 1 + α-ketosäure 2 α-ketosäure 1 + Aminosäure 2 = Transaminase Glutamat + Oxalacetat Aspartat-Aminotransferase (AST) α-ketoglutarat + Aspartat = Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) Glutamat + Pyruvat Alanin-Aminotransferase (ALT) = Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) α-ketoglutarat + Alanin

O - O-P-O- 2 C O - = C B 6 O C + N O O C 3 Pyridoxalphosphat (PALP)* Aminosäure 1 R 1 - C α - N + 3 Transaminierung C B 6 R 1 - C α - N + Schiff-Base zwischen PALP und Aminosäure 1 (Aldimin-Form) R 1 - C α - C B 6 N + (Ketimin-Form) 2 O α-ketosäure 1 R 1 - C α - O C B 6 N + 3 Pyridoxaminphosphat (PAMP) Aminosäure 2 Enzym*- N + 3 R 2 - C α - R 2 - C α - N + N + C B 6 C B 6 2 O α-ketosäure 2 R 1 - C α - O

Eliminierende Desaminierung Serin O 1. Threonin O 1. 2 C C α 3 C C C α + N 3 2. + N 3 2. 2 O 1. 2. Serin/Threonin-Dehydratase (PALP) 1. 2. 2 O + N 4 + N 4 3 C C α 3 C C α Pyruvat O O α-ketobutyrat CoA-S NAD + CO 2 NAD+ + Oxidative Decarboxylierung (Vitamin B 1 ) Propionyl-CoA

Prinzipien des Aminosäure-Stoffwechsels Biochemische Mechanismen beim Umbau des Kohlenstoffgerüstes Oxidative (= dehydrierende) Decarboxylierung (mit Vitamin B 1 ) β-oxidation (mit Vitamin B 2, Niacin) Propionyl-CoA Succinyl-CoA (mit Vitamin, Vitamin B 12 ) Mono- und Di-Oxygenasen C1-Transfer mit - SAM = S-Adenosyl-Methionin - F 44 = Tetrahydrofolsäure Decarboxylierung zu Aminen (mit Vitamin B 6 ) Biochemische Mechanismen bei der Entfernung des Stickstoffes Transaminierung (mit Vitamin B 6 ) (z.b. GOT, GPT) Eliminierende Desaminierung (mit Vitamin B 6 ) (z.b. Serin-/Threonin-Dehydratase) Oxidative Desaminierung (z.b. Glutamat-Dehydrogenase) ydrolytische Desaminierung (z.b. Glutaminase)

Oxidative und hydrolytische Desaminierung (Produktion und Fixierung von N 3 im Stoffwechsel) N 4+ -Produktion Oxidative Desaminierung ydrolytische Desaminierung + N 4 NAD + + 2 O NAD + + N 4 O C α 2+ N C α 3+ N C α Glutaminase (mitochondrial) 3+ N C α Glutamat-Dehydrogenase (GLD) (mitochondrial) Glutamin-Synthetase (cytosolisch) α-ketoglutarat + N 4 NADP + + NADP + Glutamat + N 4 ATP ADP+P i C O N 2 Glutamin N 4+ -Fixierung

Gen-Defekte im Aminosäurestoffwechsel yperinsulinämische ypoglycämie im Kindesalter Ursachen: Defekt der Glutamat-Dehydrogenase (fehlende emmbarkeit durch ATP) u.a. Glutamat NAD + NAD + + ATP Glutamat- Dehydrogenase + N 4 4 + α-ketoglutarat X Insulinsekretion β-zellen des Pankreas ATP Symptome: ypoglycämie, yperammoniämie Patho -biochemie

Produktion und Fixierung von N 3 im Stoffwechsel N 4 -Produktion + N 4 NAD + + O C α 2 O N + Cα NAD + 3+ N C α + N 4 Glutaminase 3+ N C α Glutamat-Dehydrogenase Glutamin-Synthetase + N 4 NADP + + NADP + + ADP+P N i 4 ATP Glutamat Glutamin C N 2 O N 4+ -Fixierung α-ketoglutarat Gluconeogenese Glucose α-keto- Glutarat Niere Glutamin N 3 + + N 3 + + N 4 + Urin

Stoffwechsel von Aminosäuren (Überblick) - oxidativ - eliminierend - hydrolytisch Aminosäure Desaminierung N 4 + N 3 + R C α arnstoff R Cα Transaminierung α-ketosäure (2-Oxosäure) Decarboxylierung Aminosäure CO 2 N 3 + R C (Biogenes) Amin N 4 + Inaktivierung Monoaminoxidasen α-ketosäure O Pyruvat Oxalacetat Propionyl-CoA Acetyl-CoA Fumarat Acetacetyl-CoA Glucogen α-ketoglutarat Succinyl-CoA Ketogen

arnstoffzyklus + N 4 + + CO 3 - nur in Leber! N-Acetylglutamat 2 ATP + 1 2 ADP + P i 1. Carbam(o)ylphosphat- Synthetase I* 2. Ornithin-Transcarbamylase 3. Argininosuccinat- Synthetase 4. Argininosuccinat-Lyase 5. Arginase 6. Ornithin-Citrullin-Antiporter Mitochondrium P C O arnstoff Citrullin 3 N + -C- 2 O C -N + 3 3 N + -C- -N N 2 N 2 Ornithin C=O N 2 6 6 Aspartat 3 5 ATP 3 N + -C- 3+ N-C- -N 4 Arginin C - N 2 N + 2 3 N + -C- -N C -N-C- N + 2 AMP + PP i Fumarat C C N 2 Carbamylphosphat Argininosuccinat 2P i

arnstoffzyklus N-Acetylglutamat N 4 + + CO 3 - nur in Leber! 2 ATP + Mitochondrium 2 ADP + P i P C O N 2 Carbamylphosphat arnstoff Citrullin 3 N + -C- O C 3 N + -C- -N + 3 -N C=O N 2 N 2 N 2 Ornithin Aspartat ATP 3 N + -C- 3+ N-C- NO -N Arginin C - N 2 N + 2 3 N + -C- -N C -N-C- N + 2 AMP + PP i Fumarat C C Argininosuccinat 2P i

arnstoffzyklus + N 4 + + CO 3 - nur in Leber! Niere Glutamin N-Acetylglutamat + N 4 2 ATP + Mitochondrium 1 2 ADP + P i P C O arnstoff Citrullin 3 N + -C- -N + 3 2 3 N + -C- O C -N Ornithin C=O N 2 N 2 N 2 6 6 Aspartat 3 5 ATP 3 N + -C- 3+ N-C- -N 4 Arginin C - N 2 N + 2 3 N + -C- -N C -N-C- N + 2 AMP + PP i Fumarat C C N 2 Carbamylphosphat Argininosuccinat 2P i

Gen-Defekte im Aminosäurestoffwechsel yperammoniämie Auftreten bei Defekten der Enzyme des arnstoffzyklus, einschließlich der N-Acetylglutamat-Synthetase und des Glutamat/Aspartat-Antiporters; auch bei Leberinsuffizienz à Sprach-, Seh-, und kognitive Störungen bis hin zu Koma und Tod (aufgrund der Neurotoxizität von N 3 ). Molekulare Pathogenese (?): Glutamin Energiemangel? à Glutamat + α-ketoglutarat Neurotransmitterstörung? Patho -biochemie

Zusammenfassung Pyridoxalphosphat (PALP, aktives Vitamin B 6 ) bildet Schiff-Base mit Aminosäuren à Labilisierung von Bindungen an C α à Decarboxylierung (Entstehung von Biogenen Aminen) à Transaminierung à Eliminierende Desaminierung (mit Dehydratisierung) Desaminierung - eliminierend (Serin/Threonin-Dehydratase) - oxidativ (Glutamat-Dehydrogenase) - hydrolytisch (Glutaminase) N 3 -Fixierung (im Gewebe) durch Glutaminsynthetase (z. B. in perivenösen epatocyten) arnstoffzyklus - N 4 + + CO 3 - + Aspartat à à à arnstoff + Fumarat - Spaltung von 4 energiereichen Phosphatbindungen - nur in Leber - bei Ausfall: neurotoxische Wirkungen von N 3

Synthese von Dopamin/Katecholaminen

Synthese von Dopamin/Katecholaminen 3+ N Tyrosin Dihydroxy-Phenylalanin = Dopa Dopamin C α Tetrahydrobiopterin + O 2 3+ N Dihydrobiopterin + 2 O C α Decarboxylase (PALP) 3+ N C Tyrosinhydroxylase (Fe) O CO 2 O O O O Noradrenalin 3+ N 2+ N C 3 Dopamin Dopamin-ydroxylase (Cu) Ascorbat + O 2 C O (Phenylethanolamin- N-Methyltransferase) SAM C O Adrenalin Chromaffine Granula Dehydroascorbat + 2 O O O O O

Aminosäure-Derivate am Beispiel von Arginin und Glycin Spermidin Decarboxyl. SAM Putrescin CO 2 Ornithin arnstoff Arginin Citrullin + NO NO-Synthase (NOS) Lösliche Guanylatcyklase cgmp (à Vasodilatation) α-ketoglutarat (über Glutamat) Purine Creatin äm Glycin Serin Oxalat Glykocholsäure Glutathion (à Leukotriene)

Creatin - Stoffwechsel 2 C 3+ N Glycin Creatin Arginin Leber u.a. 2 C N 3 C C N 2 N + 2 Ornithin 2 C N N 2 C N + 2 Guanidino -acetat SAM SA* 2 C N 3 C C N 2 N + 2 Creatinkinase (cytosolisch) ATP Creatinin 2 C 3 C Creatin N C C O N Muskel ATP Creatinkinase (mitochondrialer Intermembranraum) ADP PO 4 3- (spontan) ADP Creatin-P 2 C N 3 C C N N + 2 P N + 2 arn

ämsynthese A B äm - C Aus Löffler/Petrides/einrich: Biochemie und Pathobiochemie, Springer 2007

Bilirubin Aus Löffler/Petrides/einrich: Biochemie und Pathobiochemie, Springer 2007 + UDP-Glucuronsäure

Zusammenfassung Noradrenalin und Adrenalin werden aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert; wichtige Intermediate sind Dihydroxy-Phenylalanin (DOPA) sowie der Neurotransmitter Dopamin Creatin wird aus den Aminosäuren Arginin und Glycin synthetisiert; aus Creatin-Phosphat entsteht im Muskel das Abbauprodukt Creatinin Die ämsynthese beginnt mit der Bildung von δ-aminolävulinat aus Glycin und Succinyl-CoA; die Ferrochelatase baut Fe 2+ in den Tetrapyrrolring des äms ein Der ämabbau wird durch die ämoxygenase eingeleitet und führt zum Endprodukt Bilirubin-Diglucuronid

Gesamtübersicht Aminosäure-Abbau

Glucogene und ketogene Aminosäure-Gruppen Alanin, Cystein, Glycin à Serin, Glucose Tryptophan Phosphoenolpyruvat Pyruvat Aspartat Oxalacetat Asparagin Isoleucin, Leucin, Lysin, Tryptophan Acetyl-CoA Citrat Leucin, Phenylalanin, Tyrosin Acetacetyl-CoA Ketonkörper Phenylalanin, Tyrosin, Aspartat Fumarat Succinyl-CoA α-ketoglutarat CO 2 Isoleucin, Methionin, Valin, Threonin CO 2 Glutamat ß Glutamin, istidin, Prolin, Arginin

Stoffwechsel von Arginin, Cystein, Glycin, Methionin, Serin Spermidin Spermin Putrescin Ornithin Decarboxyl. SAM CO 2 arnstoff Arginin Citrullin + NO NO-Synthase (NOS) Lösliche Guanylatzyklase cgmp (à Vasodilatation) Purine Creatin äm PALP -TF Glycin TF Serin Oxalat Glykocholsäure Glutathion (à Leukotriene)

Glucogene und ketogene Aminosäure-Gruppen Alanin, Cystein, Glycin à Serin, Glucose Tryptophan, Threonin Phosphoenolpyruvat Pyruvat Aspartat Oxalacetat Asparagin Isoleucin, Leucin, Lysin, Tryptophan Acetyl-CoA Citrat Leucin, Phenylalanin, Tyrosin Acetacetyl-CoA Ketonkörper Phenylalanin, Tyrosin, Aspartat Fumarat Succinyl-CoA α-ketoglutarat CO 2 Isoleucin, Methionin, Valin, Threonin CO 2 Glutamat ß Glutamin, istidin, Prolin, Arginin

Stoffwechsel von Arginin, Cystein, Glycin, Methionin, Serin Phosphatidyl-Serin (à Phosphatidyl- Ethanolamin) Sphingosin omocystein Serin Glycin -TF TF Ser/Thr- Dehydratase S Cystein Pyruvat Se Selenocystein SO 4 2-3 + N C a 3 + N C a SO 3 - Taurin Taurocholsäure 3 + N C SAM Methionin C 3 -TF Pantothensäure Propionyl-CoA 4 ATP CO 2 3 ADP+3 P i Coenzym-A Bedingt essentielle Aminosäure!

Stoffwechsel von Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Threonin, Tryptophan, Valin Leucin (MG-CoA) Acetacetyl-CoA Acetyl-CoA Isoleucin Valin Threonin Methionin Propionyl-CoA ATP CO 2 Biotin Ungeradzahlige Fettsäuren ADP + P i Vitamin B 12 Methylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

Glucogene und ketogene Aminosäure-Gruppen Glucose Phosphoenolpyruvat Aspartat Asparagin Oxalacetat Alanin, Cystein, Glycin à Serin, Tryptophan Pyruvat Isoleucin, Leucin, Lysin, Tryptophan Acetyl-CoA Citrat Leucin, Phenylalanin, Tyrosin Acetacetyl-CoA Ketonkörper Phenylalanin, Tyrosin, Aspartat Fumarat Succinyl-CoA α-ketoglutarat CO 2 Isoleucin, Methionin, Valin, Threonin CO 2 Glutamat ß Glutamin, istidin, Prolin, Arginin

Stoffwechsel von Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Threonin, Tryptophan, Valin Leucin (MG-CoA) Acetacetyl-CoA Acetyl-CoA Tryptophan Pyruvat Isoleucin Valin Threonin Methionin Propionyl-CoA ATP CO 2 Biotin Ungeradzahlige Fettsäuren ADP + P i Vitamin B 12 Methylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

Stoffwechsel von Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Threonin, Tryptophan, Valin ydroxy-lysin (Kollagen) Leucin Lysin (MG-CoA) Acetacetyl-CoA Acetyl-CoA Tryptophan Pyruvat (5-O-Tryptophan) Methionin Isoleucin Valin Propionyl-CoA ATP CO 2 Biotin Threonin Ungeradzahlige Fettsäuren PALP Serotonin Melatonin ADP + P i Vitamin B 12 Methylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

Lysin β γ ydroxylierung δ ε

Stoffwechsel von Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Threonin, Tryptophan, Valin N-Acetyl-Lysin (istone) ydroxy-lysin (Kollagen) Carnitin Leucin Vitamin C Lysin (MG-CoA) Acetacetyl-CoA Acetyl-CoA Kynurensäure* Tryptophan NAD + (Tryptophan = Provitamin!) Pyruvat Methionin Isoleucin Valin Propionyl-CoA ATP CO 2 Biotin Threonin Ungeradzahlige Fettsäuren (5-O-Tryptophan) Serotonin Melatonin ADP + P i Vitamin B 12 Methylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

Stoffwechsel von Aspartat, Asparagin, Glutamat, Glutamin N-Acetyl-Glutamat (für arnstoffzyklus) Glutamat PALP-abhängige Decarboxylierung GABA Glutamin- Synthetase Glutamat-Dehydrogenase GOT a-ketoglutarat (2-Oxoglutarat) Oxalacetat Glutamin Glutaminase GPT Citrullin Aspartat (Arginino- Succinat) Purine Pyrimidine (über Carbamoyl-P) GMP CTP Asparagin Aminozucker Pyrimidine (Carbamoyl-Aspartat) Purine Asparagin Malat IMP (Adenylo- Succinat) Arginin (à arnstoff) Aspartatzyklus Fumarat AMP

Stoffwechsel von Alanin, istidin, Prolin und Tyrosin Alanin α-ketoglutarat istamin Formimino- Glutamat α-ketoglutarat (über Glutamat) istidin F 4 -Derivate Prolin Pyruvat Glutamat Methyl-istidin (Muskel-Actin, -Myosin) Vitamin C ydroxy-prolin (Kollagen) Phenylalanin Phenyalanin- ydroxylase* Dopa Melanine Tyrosin Dopa Tyrosinase* (Cu) + UV Tyrosin-ydroxylase* Dopamin Vitamin C Dopamin- ydroxylase* (Cu) (Ringspaltung mit Dioxygenasen) Trijodthyronin Thyroxin Noradrenalin Fumarat + Acetacetat SAM Adrenalin * Monooxygenasen

Stoffwechsel von Alanin, istidin, Prolin und Tyrosin istamin Alanin α-ketoglutarat PALP Formimino- Glutamat α-ketoglutarat (über Glutamat) GPT istidin F 4 -Derivate Prolin Pyruvat Glutamat Methyl-istidin (Muskel-Actin, -Myosin) Vitamin C ydroxy-prolin (Kollagen; IFa) Phenylalanin Phenyalanin- ydroxylase* Dopa Melanine Tyrosin Dopa Tyrosinase* (Cu) + UV Tyrosin-ydroxylase* Dopamin Vitamin C Dopamin- ydroxylase* (Cu) (Ringspaltung mit Dioxygenasen) Trijodthyronin Thyroxin Noradrenalin Fumarat + Acetacetat SAM Adrenalin * Monooxygenasen