Aktualisierte WHO-Guideline Wasser für pharmazeutische Zwecke von Dr. Sabine Paris Die im Juni 2014 erschienene 36. Aktualisierungslieferung des GMP-BERATERs enthält neu die aktualisierte WHO-Guideline Wasser für pharmazeutische Zwecke (Technical Report Series, No. 970 (2012), Annex 2). Das Dokument ist eine Revision der Pharmawasser-Guideline, die zuvor als Annex 3, WHO Technical Report Series, No. 929 (2005) WHO Good Manufacturing Practices: Water for Pharmaceutical Use veröffentlicht worden war. Das Dokument gibt einen Überblick über verfügbare Spezifikationen für Pharmawasser. Zu Anwenderspezifikationen, Konstruktion und Konfiguration von Wasseraufbereitungssystemen sowie von Lager- und Verteilsystemen werden wichtige zu berücksichtigende Details genannt - auch jeweils spezifisch für die Herstellung von unterschiedlichen Wasserqualitäten. Ausdrücklich ausgenommen werden Bereiche, in denen kleine Wassermengen zum Einsatz gelangen, z.b. in Apotheken bei der patientenindividuellen Herstellung von Arzneimitteln. Die Guideline ist als Ergänzung zu den allgemeinen GMP-Leitlinien für Arzneimittel veröffentlicht als WHO Technical Report Series, No. 908 Annex 4 gedacht. Im Folgenden sind wesentliche Inhalte der WHO-Guideline zu den Wasserqualitäten und deren Herstellung zusammengestellt: Einleitung Wasser ist der am häufigsten eingesetzte Stoff in der Herstellung, Verarbeitung und Formulierung von Arzneimitteln. Die Kontrolle der Wasserqualität während der Herstellungs-, Lager- und Verteilprozesse, einschließlich der mikrobiologischen und chemischen Qualität, ist von zentralem Interesse. Anders als andere Produkt- und Prozessbestandteile wird Wasser in der Regel bedarfsabhängig einem System entnommen und unterliegt vor der Verwendung keiner Prüfung beziehungsweise ist nicht Teil der Chargenfreigabe. Grundanforderungen für Pharmawassersysteme Die Konstruktion, Installation, Inbetriebnahme, Qualifizierung und Wartung von Systemen zur Herstellung, Lagerung und Verteilung von Pharmawasser sollten die zuverlässige Herstellung von Wasser einer angemessenen Qualität gewährleisten. Eine Qualifizierung der Systeme sowie eine Validierung des Prozesses der Wasserherstellung sind erforderlich, um zu gewährleisten, dass das Wasser die vorgesehenen Eigenschaften aufweist und alle Anforderungen erfüllt. Die Kapazität des Systems sollte so ausgelegt sein, dass Durchschnitts- und Spitzendurchflussbedarf des jeweiligen Herstellungsprozesses gedeckt werden können. Je nach geplantem zukünftigem Bedarf sollte das System so konstruiert sein, dass eine Kapazitätserhöhung oder andere Modifikationen möglich sind. Unabhängig von ihrer Größe und Kapazität sollten alle Systeme 2014, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 1
eine geeignete Rezirkulation und Umwälzung aufweisen, um eine ausreichende chemische und mikrobiologische Kontrolle sicherzustellen. Wasserquellen und aufbereitetes Wasser sollten regelmäßig auf eine chemische oder mikrobiologische Kontamination sowie gegebenenfalls auf eine Kontamination durch Endotoxine untersucht werden. Auch sollte ein Monitoring der Leistung der Systeme zur Reinigung, Lagerung und Verteilung des Wassers erfolgen. Die Überwachungsergebnisse, die Trendanalyse sowie alle erfolgten Maßnahmen sollten protokolliert werden. Spezifikationen für Bulk-Wasser Die Anforderungen der WHO-Guideline gelten im Gegensatz zu denen der Arzneibücher ausschließlich für als Bulkware hergestelltes, gelagertes und verteiltes Wasser. Sie dienen nicht zur Spezifizierung von Wasser, das in Rezepturen eingesetzt wird. Neben den drei auch im Europäischen Arzneibuch monographierten Wasserqualitäten gereinigtes Wasser, hochgereinigtes Wasser und Wasser für Injektionszwecke gibt die WHO zusätzlich Spezifikationen für Trinkwasser an. Trinkwasser bleibt bis auf eine begrenzte Aufbereitung des aus einer natürlichen Quelle oder einem Speicher stammenden Wassers unverändert. Für Trinkwasserqualität gelten die WHO- Richtlinien für Trinkwasser, die Normen der International Organization for Standardization (ISO) und die Normen anderer regionaler und nationaler Behörden. Die Trinkwasserqualität sollte den entsprechenden Vorschriften der jeweils zuständigen Behörde entsprechen. Wird Trinkwasser in bestimmten pharmazeutischen Herstellungsschritten direkt verwendet oder dient es als Speisewasser für die Herstellung höherer Pharmawasserqualitäten, so sollte der Wasserverwender regelmäßig überprüfen, dass die Wasserqualität die Anforderungen an Trinkwasser erfüllt. Wasseraufreinigungssysteme Mit Ausnahme von Wasser für Injektionszwecke schreiben die Arzneibuch-Spezifikationen für Pharmawasser nicht die einzusetzenden Wasseraufreinigungsmethoden vor. Folgende Punkte sollten bei der Wahl der Wasseraufbereitungsmethode berücksichtigt werden: Spezifikation für die finale Wasserqualität vom Anwender benötigte Wassermenge vorhandene Speisewasserqualität und Änderungen im Lauf der Zeit (jahreszeitliche Schwankungen) Vorhandensein geeigneter Unterstützungseinrichtungen für den Systemanschluss (Rohwasser, Strom, Heizdampf, gekühltes Wasser, Druckluft, Abwassersystem, Abluft) Sanitisierungsstrategie Marktverfügbarkeit von Wasseraufbereitungsanlagen Zuverlässigkeit und Robustheit der Wasseraufbereitungsanlagen im Betrieb Ausbeute oder Effizienz des Reinigungssystems Möglichkeit einer angemessenen Unterstützung und Wartung der Wasseraufreinigungsanlage Kontinuität des Betriebs über Stunden/Tage, Tage/Jahre und geplante Ausfallzeiten Kosten für den gesamten Lebenszyklus (Kapital und Betriebskosten einschließlich Wartung) 2014, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 2
Für die Erstellung von Spezifikationen für Wasseraufreinigungsanlagen sowie Lager- und Verteilsysteme sind folgende Punkte von Bedeutung: Lage der Anlage extreme Temperaturen, denen das System ausgesetzt ist Kontaminationsrisiko durch Ausschwemmung von Kontaktmaterialien negative Auswirkungen adsorptiver Kontaktmaterialien ggf. Hygiene- und Sanitärkonzept Korrosionsbeständigkeit Abwesenheit von Leckagen Systemkonfiguration zur Vermeidung des Wachstums mikrobiologischer Organismen Beständigkeit gegenüber Reinigungs- und Sanitisierungsmitteln (thermisch und/oder chemisch) Sanitisierungsstrategie Anforderung an Systemkapazität und Leistung Vorsehen aller erforderlichen Geräte sowie Prüf- und Probenahmestellen, die eine Überwachung aller relevanten kritischen Qualitätsparameter des kompletten Systems ermöglichen Bei der Konstruktion, Konfiguration und dem Layout der Wasseraufreinigungsanlage sowie der Lager- und Verteilsysteme sollten die folgenden physikalischen Betrachtungen Berücksichtigung finden: Möglichkeit der Probenahme für die Anlage zur Verfügung stehender Raum strukturelle Erschwernisse der Gebäude Vorsehen eines geeigneten Zugangs für die Wartung Möglichkeit der sicheren Handhabung von Regenerier- und Sanitisierungschemikalien Herstellung von Trinkwasser Spezielle Methoden für die Aufbereitung von Rohwasser zur Herstellung von Trinkwasser aus einer bestimmten Rohwasserquelle sind in den Regularien nicht gefordert. Zu typischen Prozessen, die in einer Herstellungsstätte oder von Wasserversorgungsunternehmen angewendet werden, zählen: Entsalzung Filtration Enthärtung Desinfektion oder Sanitisierung (z.b. durch Zugabe von Natriumhypochlorit (Chlor)) Entfernung von Eisen(II) Ausfällung Verringerung der Konzentration bestimmter anorganischer und/oder organischer Stoff Das Trinkwassersystem wird in der Regel als System mit indirektem Einfluss betrachtet und muss nicht qualifiziert werden. Wird Trinkwasser als Bulk erworben und in einem Tankfahrzeug zum Nutzer transportiert, sollten, wie bei anderen Ausgangsstoffen, eine Lieferantenbewertung sowie eine autorisierte Zertifizierung einschließlich einer Bestätigung der Eignung des Lieferfahrzeugs erfolgen. Für die Herstellung von Trinkwasser verwendete Geräte und Systeme sollten entwässert und sanitisiert werden können. Lagertanks sollten mit entsprechend geschützten Verschlüssen versehen sein, eine visuelle Inspektion erlauben und trockengelegt sowie sanitisiert werden können. Das Leitungssystem sollte trockengelegt oder gespült und sanitisiert werden können. Zur Vermeidung von Biofilmen sollten Sandfiltern, Kohlebetten und Wasserenthärtern auf eine mögliche miokrobiologisch Kontamination kontrolliert werden. Dabei können auch Verfahren 2014, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 3
zur Kontaminationskontrolle, wie z.b. Rückspülen, chemische und/oder thermische Sanitisierung sowie eine häufige Regeneration zum Einsatz gelangen. Herstellung von gereinigtem Wasser Gereinigtes Wasser wird in der Regel durch Ionenaustausch, Umkehrosmose, Ultrafiltration und/oder Elektrodeionisierung und Destillation hergestellt. Bei der Konfiguration eines Wasseraufreinigungssystems oder der Definition von Anwenderspezifikationen (Lastenheft) sollten folgende Punkte berücksichtigt werden: Qualität des Speisewassers und jahreszeitliche Schwankungen Menge des vom Anwender benötigten Wassers Spezifikation der erforderlichen Wasserqualität Abfolge der erforderlichen Reinigungsschritte Energieverbrauch Umfang der erforderlichen Vorbehandlung zum Schutz der abschließenden Reinigungsschritte Leistungsoptimierung einschließlich Ausbeute und Effizienz der Aufbereitungsprozessschritte einer Einheit Probenahmepunkte an geeigneter Stelle zur Vermeidung einer möglichen Kontamination In den einzelnen Prozessschritten sollten geeignete Instrumente zur Messung von Parametern wie Durchfluss, Druck, Temperatur, Leitfähigkeit, ph-wert und organischer Gesamtkohlenstoff zur Verfügung stehen. Es kommt wesentlich darauf an, Verfahren der mikrobiologischen Kontrolle und Sanitisierung zu berücksichtigen. Für jeden Reinigungsschritt sollte eine Sanitisierungsmethode festgelegt werden. Die Entfernung aller verwendeten Agenzien muss jeweils geprüft werden. Der Nachweis der Effektivität der Reinigung ist zu dokumentieren. Folgende Punkte sind dabei zu berücksichtigen: Es sollte ein ständiger Mindestdurchfluss durch das Wassererzeugungssystem erfolgen. Kontrolle der Systemtemperatur durch einen Wärmetauscher oder Kühlung des Betriebsraums zur Verringerung des Risikos mikrobiellen Wachstums (Richtwert < 25 C) Einrichten einer UV-Entkeimung Wahl von Wasseraufbereitungskomponenten, die in regelmäßigen Abständen thermisch sanitisiert werden können Durchführung einer chemischen Sanitisierung (durch Mittel wie Ozon, Wasserstoffperoxid und/oder Peressigsäure) thermische Sanitisierung bei >65 C. Herstellung von hochgereinigtem Wasser Hochgereinigtes Wasser kann durch zweistufige Umkehrosmose in Kombination mit Ultrafiltration oder jeder anderen geeigneten, qualifizierten Reinigungsmethode oder Abfolge von Methoden hergestellt werden. Die von der WHO gelisteten weiteren Aspekte und Leitlinien für gereinigtes Wasser gelten auch für HPW. Herstellung von Wasser für Injektionszwecke Einige Arzneibücher schreiben den zulässigen abschließenden Reinigungsschritt bei der Herstellung von Wasser für Injektionszwecke vor oder schränken ihn ein. Das Europäische Arzneibuch lässt lediglich die Destillation zu. Folgende Punkte sollten bei der Entwicklung eines Wasseraufreinigungssystems und der Definition von Anwenderspezifikationen berücksichtigt werden: 2014, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 4
Qualität des Speisewassers Spezifikation der erforderlichen Wasserqualität Wassermenge optimale Generatorgröße oder Generatoren mit variablen Steuerungsmöglichkeiten zur Vermeidung von zu häufigen Start/Stopp-Zyklen Abschlamm- und Entleerungsfunktionen Kühlungsentlüftung zur Vermeidung des Eindringens von Verunreinigungen Die zuvor genannten Leitlinien zur Systemkonfiguration für gereinigtes Wasser gelten auch für Wasser für Injektionszwecke. Quelle: WHO good manufacturing practices: Water for Pharmaceutical Use (Technical Report Series, No. 970 (2012), Annex 2) und verlagsinterne deutsche Übersetzung, beides in Kapitel L.5 der GMP- Regularien im GMP-BERATER Autorin: Dr. Sabine Paris, Schopfheim, Deutschland E-mail: sabine.paris@gmp-verlag.de 2014, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 5