Was gibt es Neues bei der Asthmatherapie Omalizumab Jens-Oliver Steiß Heinrich-von-Bibra-Platz 1 36037 Fulda
Kölner Express 2005
Omalizumab blockiert die Bindung von IgE an Mastzellen und reduziert FcεRI-Rezeptoren (dualer Mechanismus) IgE-Molekül Omalizumab Omalizumab FcεRI-Rezeptor Mastzelle
Die Entzündungskaskade bei Asthma Atemwegslumen Allergen Epithel Dendritische Zelle B-Zelle Aktivierte B-Zelle Blutkreislauf Mastzelle Basophiler Eosinophiler Leukotriene Zytokine Histamin Leukotriene Prostaglandine Zytokine (IL-3, 4) GM-CSF Glatter Muskel Entzündung GM-CSF = Granulozyten-Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor; IL = Interleukin; IgE = Immunglobulin E. 1. Spahn J, et al. J Allergy Clin Immunol 2002;109:S490-502; 2. Amin K. Respir Med 2012;106:9-14; 3. Holgate ST. Nature Med 2012;18:673-83; 4. Wenzel SE. Nature Med 2012;18:716-25. 4
Schritte der Allergiekaskade, die von Omalizumab gehemmt werden Atemwegslumen Allergen Epithel Dendritische Zelle B-Zelle Aktivierte B-Zelle Blutkreislauf Mastzelle Basophiler Eosinophiler Leukotriene Zytokine Histamin Leukotriene Prostaglandine Zytokine (IL-3, 4) GM-CSF Entzündung Glatter Muskel Rabe KF, et al. Allergy 2011;66:1142-51; Galli SJ, Tsai M. Nat Med 2012;18:693-704. GM-CSF, Granulozyten-Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor; IgE, Immunglobulin E; IL, Interleukin = direkter Einfluss = indirekter Einfluss 5
Indikation von Omalizumab bei Asthma Omalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen IgE Zusatztherapie zur Verbesserung der Asthmakontrolle bei Patienten ( 6 Jahre) mit schwerem persistierendem allergischem (IgE-vermitteltem) Asthma positivem Hauttest oder In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjährig vorhandenes Aeroallergen häufigen Symptomen tagsüber oder häufigem nächtlichem Erwachen mehreren dokumentierten schweren Asthma-Exazerbationen trotz täglicher Anwendung hochdosierter ICS plus LABA bei Patienten 12 Jahren: verringerte Lungenfunktion (FEV 1 <80 % des Sollwerts) IgE Omalizumab Cε3 Region FEV 1 =Einsekundenkapazität; ICS=inhalative Kortikosteroide; IgE=Immunglobulin E; LABA= langwirksamer β 2 Agonist
GINA-Leitlinien 2014: Stufenweiser Ansatz zur Kontrolle von Symptomen und Minimierung künftiger Risiken Symptome Exazerbationen Nebenwirkungen Zufriedenheit der Patienten Lungenfunktion Diagnose Symptomkontrolle & Risikofaktoren (einschließlich Lungenfunktion) Inhalationstechnik & Anwendungstreue Präferenz des Patienten Bevorzugte Controller-Wahl Stufe 1 Asthmamedikamente Nicht-medikamentöse Strategien Behandlung beeinflussbarer Risikofaktoren Stufe 2 Niedrig dosiertes ICS Stufe 3 Niedrig dosiertes ICS/LABA Stufe 4 Mittel-/hochdosiertes ICS/LABA Stufe 5 Zum Erhalt einer Zusatzbehandlung, z. B. mit Anti-IgE, überweisen Andere Controller- Optionen Niedrig dosiertes ICS in Betracht ziehen Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA) Niedrig dosiertes Theophyllin Mittel-/hochdosiertes ICS Niedrig dosiertes ICS+ LTRA (oder + Theoph*) Hochdosiertes ICS+LTRA (oder + Theoph*) Niedrig dosiertes OCS hinzufügen Bedarfstherapie Kurzwirksamer beta-agonist (SABA) nach Bedarf SABA oder niedrig dosiertes ICS/Formoterol nach Bedarf** Hinweise: Patientenschulung zum Selbstmanagement anbieten (Selbstüberwachung + schriftlicher Therapieplan + regelmäßige Überprüfung) Beeinflussbare Risikofaktoren und Begleiterkrankungen behandeln, z. B. Rauchen, Übergewicht, Angstgefühle (Box 3-8) Beratung zu nicht-medikamentösen Therapien und Strategien anbieten (Box 3-9), z. B. zu körperlicher Aktivität, Gewichtsverlust, Vermeidung von Asthmaauslösern soweit möglich Höhere Behandlungsstufe in Betracht ziehen bei... unkontrollierten Symptomen, Exazerbationen oder Risiken, aber zuerst Diagnosen, Inhalationstechnik und Anwendungstreue überprüfen Niedrigere Behandlungsstufe in Betracht ziehen bei... 3-monatiger Symptomkontrolle + niedrigem Exazerbationsrisiko. Absetzen von ICS wird nicht empfohlen (Box 3-7) * Für Kinder der Altersgruppe 6-11 Jahre wird Theophyllin nicht empfohlen, und die bevorzugte Behandlung nach Stufe 3 ist ICS in mittlerer Dosis. ** Niedrig dosiertes ICS/Formoterol ist die Bedarfsmedikation für Patienten, denen niedrig dosiertes Budesonid/Formoterol oder niedrig dosiertes Beclometason/Formoterol als Erhaltungs- und Bedarfstherapie verordnet wurde GINA Report 2014. Auf: www.ginasthma.org 7
Die Inner-City Anti-IgE Therapy for Asthma -Studie (ICATA) Primäre Zielsetzung Untersuchung der Auswirkung von Omalizumab auf die Anzahl der Tage mit Symptomen während der 2 Vorwochen Studienarme Zwei (Randomisierung 1:1) Placebo oder Omalizumab durch subkutane Injektion alle 2 oder 4 Wochen (Dosis basierend auf dem Körpergewicht und der IgE-Gesamtkonzentration im Serum zu Behandlungsbeginn) Design Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, Parallelgruppen Anzahl der randomisierten Probanden 419 Haupteinschlusskriterien Innerstädtisch lebende Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene (Altersgruppe 6-20 Jahre) in den USA mit persistierendem Asthma und mindestens eine positive Reaktion im Hauttest auf ein perenniales Aeroallergen; Körpergewicht 20 150 kg; IgE-Gesamtkonzentration 30 1300 IE/ml. Dauer 60 Wochen s.c. = subkutan Busse W, et al. N Engl J Med 2011;364:1005 15
Reduktion der Anzahl der Tage mit Asthmasymptomen unter Omalizumab Unter Omalizumab verringerte sich die Anzahl der Tage mit Asthmasymptomen in dem 2-Wochen-Zeitraum um 0,48 Tage im Vergleich zur Placebogruppe (Verringerung um 24,5 %; p<0,001). Tage mit Symptomen (Anzahl/2 Wochen) Einleitungsphase 6 5 4 3 2 1 0 Wash-in-Phase Placebo (n=211) Omalizumab (n=208) -4 0 12 24 36 48 60 Wochen Busse W, et al. N Engl J Med 2011;364:1005 15
Reduktion der Exazerbationen unter Omalizumab Der Anteil der Patienten mit mindestens einer Exazerbation verringerte sich im Vergleich zur Placebogruppe um 18,5 % (30,3 % vs. 48,8 %; p<0,001) Exazerbationen (%) Einleitungsphase 15 10 5 0 Wash-in-Phase Placebo (n=211) Omalizumab (n=208) -4 0 12 24 36 48 60 Wochen Busse W, et al. N Engl J Med 2011;364:1005 15.
Reduktion der Hospitalisierungen unter Omalizumab Δ 4,7 % p=0,02 Die Werte sind Mittelwerte ± Standardfehler. Busse W, et al. N Engl J Med 2011;364:1005 15.
Bessere Asthmakontrolle mit Omalizumab trotz niedrigerer ICS-Dosen und verringerter LABA-Anwendung Eine bessere Asthmakontrolle wurde mit um 14 % niedrigeren ICS-Dosen* als in der Placebogruppe erreicht (663 μg/tag vs. 771 μg/tag; p<0,001). Weniger LABA-Anwender als in der Placebogruppe (55,4 % vs. 66,5 %; p=0,003). Einleitungsphase Wash-in-Phase Inhalative Glukokortikoide (μg/tag) 800 600 400 200 0 ICS: inhalative Kortikosteroide; LABA: langwirksamer β 2 -Agonist. *Die ICS-Dosis wurde in die Budesonid-äquivalente Dosis umgerechnet. Busse W, et al. N Engl J Med 2011;364:1005 15. Placebo (n=211) Omalizumab (n=208) -4 0 12 24 36 48 60 Wochen
Einheitliche Reduktion der Raten der Asthma-Exazerbationen in Studien bei Kindern und Jugendlichen und in Studien bei Erwachsenen Studien bei Kindern und Jugendlichen Verringerungen im Vergleich zu Kontrolle (%) p-wert IA05 1 31 0,007 IA05: Patienten unter Behandlung mit hochdosierten ICS 34 0,047 + LABA 2 Studie 010 3 42 <0,001 ICATA 4 18,5 <0,001 Studien bei Erwachsenen INNOVATE-Studie 5 26,2 0,042 ETOPA-Studie 6 60,4 <0,001 SOLAR-Studie 7 37,5 0,027 Busse-Studie (008) 8 40,3 <0,001 Solèr-Studie (009) 9 57,6 <0,001 Holgate-Studie (011) 10 26,5 0,165 ALTO-Studie 11 15,3 0,077 Gepoolte Studien bei Erwachsenen 11 * 38,3 <0,001 *Analyse von Asthma-Exazerbationen mittels Poisson-Regression in Einzelstudien und von gepoolten Daten (Intent-to-Treat-Kollektiv). Berichtigung der Rate um die Exazerbationen zum Studienbeginn; aufgrund der unterschiedlichen Methoden der Gruppierungszentren weichen die INNOVATE-Daten daher leicht von den in Humbert, et al. 5 veröffentlichten Daten ab. In die gepoolte Analyse flossen nicht-berichtigte Daten aus der INNOVATE-Studie ein. 7 ICS = inhalative Kortikosteroide; LABA = langwirksamer β 2 -Agonist. 1. Lanier B, et al. JACI 2009;124:1210 6; 2. Kulus M, et al. CMRO 2010;26:1285 93; 3. Milgrom H, et al. Pediatrics 2001;108:e36; 4. Busse W, et al. N Engl J Med 2011;364:1005 15; 5. Humbert M, et al. Allergy 2005;60:309 16; 6. Ayres JG, et al. Allergy 2004;59:701 8; 7. Vignola AM, et al. Allergy 2004;59:709 17; 8. Busse W, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108:184 90; 9. Solèr M, et al. Eur Respir J 2001;18:254 61; 10. Holgate ST, et al. Clin Exp Allergy 2004;34:632 8; 11. Bousquet J, et al. Allergy 2005;60:302 8.
Dosistabelle Fachinformation 2010 Körpergewicht (kg) IgE-Basiswert (I.E./ml) >20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 30-100 VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN >90-125 >125-150 >100-200 225 300 >200-300 225 225 225 300 375 >300-400 225 225 225 300 300 450 525 >400-500 225 225 300 300 375 375 525 600 >500-600 225 300 300 375 450 450 600 >600-700 225 225 300 375 450 450 525 >700-800 225 225 300 375 450 450 525 600 >800-900 225 225 300 375 450 525 600 >900-1000 225 300 375 450 525 600 >1000-1100 225 300 375 450 600 NICHT VERABREICHEN - Daten für eine Dosierungsempfehlung sind nicht verfügbar >1100-1200 300 300 450 525 600 >1200-1300 300 375 450 525 >1300-1500 300 375 525 600
Therapiemonitoring??? Dauer der Therapie? Dosisreduktion? Monitoring: Gesamt-IgE? freies IgE? Therapeutisches Ansprechen auf Omalizumab nur mittels klinischer Kriterien im Vergleich zur Situation vor Therapiebeginn möglich Empfehlungen zur Dosisreduktion oder zum Absetzen von Omalizumab können nicht gegeben werden Pneumologie 2014; 68: 187-192
Bei ersten behandelten Patienten Reduktion des Gesamt-IgE Serum-IgE [IU/ml] 2000 1500 1000 500 0 0 6 12 24 36 48 Monate
Fragestellung Klinische Effektivität von Omalizumab bei Kindern mit schwerem allergischen Asthma Veränderungen des IgE-Spiegels unter Omalizumab: Ist eine Reduktion des Gesamt-IgE-Spiegels mittels ADVIA Centaur Sandwich-Immunoassay nachweisbar? Welchen Effekt zeigt die Serumspiegelbestimmung des freien IgE durch den recoveryelisa? Besteht eine Korrelation zwischen der Analyse des Gesamt-IgE mittels ADVIA Centaur Sandwich Immunoassay und des freien IgE mittels recoveryelisa? Möglichkeit eines routinefähigen Therapiemonitorings?
Ergebnisse Exazerbationsrate Nr. Exazerbationen vor Therapie Anzahl der Exazerbationen pro Therapiejahr 1.Jahr 2.Jahr 3.Jahr 4.Jahr 5.Jahr 6.Jahr 7.Jahr 1 5 0 0 0 0 1 - - 2 0,1 mg/kgkg Steroidtherapie 0 1 1 0 0 - - 3 5 3 - - - - - - 4 3-4 0 0 0 0 0 - - 5 3-4 0 0 0 0 0 0 0; A 6 5-6 0 1 0 0 0 0 0 7 2-3 0-1 0 - - - - - 8 3-4 0; N 0 0 0 0 - - 9 4 1 0 1 0 1 0-10 4 0 0 0 0 - - - 11 Prednisolon-Puls-Therapie 1 0 1 0 - - - 12 3-4 0-1 1 1 1 0 - - 13 12 0; N(2x) - - - - - - Tab.: Asthmaexazerbationsrate pro Jahr vor und während der Anti-IgE-Therapie (Legende: Ziffern 0-12: Asthmaexazerbation; N = Neurodermitisexazerbation; A = anaphylaktische Reaktion)
Asthmakontrolle Abb.: ACT-Score im Verlauf der Anti-IgE-Therapie (**p = 0,002; ***p = 0,001)
Veränderungen des Gesamt-IgE mittels ADVIA Centaur Gesamt-IgE-Test Abb.: Verteilung des Serum-IgE bei 13 Patienten mit schwerem allergischen Asthma im ersten Therapiejahr (ns = nicht signifikant; * p = 0,012; ** p < 0,01 (0-3 Monat: p=0,008; 0-6 Monat: p=0,003; 0-12 Monat: p=0,008)
Veränderungen des freien IgE mittels recoveryelisa freies IgE vor Therapie und nach drei Monaten (* p = 0,018) Neutralisierungsgrad > 97 % (gebundenes IgE an Omalizumab)
Zusammenfassung/Diskussion klinische Effektivität der Anti-IgE-Therapie: Reduktion der Tages- und Nachtsymptomatik (Humbert, 2008; Innovate Studie,2005) Reduktion von Exazerbationsrate- und schwere, Hospitalisierungsrate, Notfallbehandlungen (Bousquet,2005; Busse, 2011; Lanier,2009) Verbesserung Lebensqualität und Asthmakontrolle (Chipps,2006; Lemanske, 2002; Brodlie,2012) Basismedikation : signifikanter steroidsparender Effekt auf ICS und systemische Steroide (Busse, 2007; Holgate,2004; Milgrom, 2001; Niven, 2008; Solèr, 2001) Reduktion langwirksamer Betasympathomimetika (Buhl,2002) Komorbiditäten: positive Wirkung von Omalizumab auf allergische Rhinitis und Nahrungsmittelallergien (Lin, 2004; Adelroth, 2000; Savage, 2012) kontroverse Ergebnisse bei atopischer Dermatitis (Heil, 2010; Belloni, 2007)
Lungenfunktion: Signifikante Verbesserung des PEF und FEV1; Atemwegswiderstände gleichbleibend Lungenfunktionsparameter nur bedingt zum Therapiemonitoring im Kindesalter geeignet; im Jugendalter signifikantere Ergebnisse (Klyucheva,2012; Massanari,2009; Paull, 2005) IgE: signifikante Reduktion des IgE im Verlauf der Therapie mittels ADVIA Centaur Gesamt-IgE-Test Rückläufiges Gesamt-IgE geht bei den Patienten mit einer Verbesserung der klinischen Symptomatik einher Im Gegensatz zur Literatur kein Anstieg des Gesamt-IgE Reduktion des freien IgE mittels recoveryelisa (Neutralisierungsgrad >97 %)
Hypothese Einer der beiden Antikörper des ADVIA Centaur Gesamt-IgE-Tests konkurriert mit Omalizumab um die Fcε3-Region des freien IgE (gleiches Bindungsepitop) und misst somit freies IgE kommerzielle Assays binden IgE an einem anderen Epitop als Omalizumab und messen sowohl freies als auch komplexiertes IgE Bekräftigung der Hypothese: Korrelation der Ergebnisse des ADVIA Centaur und des recoveryelisa Regredienz der Symptomatik geht in vorliegender Studie mit Reduktion des Gesamt-IgE einher wie es bislang nur für freies IgE bekannt ist (Adelroth, 2000; Hochhaus,2003; Slavin, 2009)
Schlussfolgerung Der ADVIA Centaur Gesamt-IgE-Test und recoveryelisa (freies IgE) bildet ein mögliches einfaches Instrument im Routine-Monitoring von Omalizumab Mit den Ergebnissen des ADVIA Centaur Gesamt-IgE-Test in Verbindung mit der klinischen Effektivität wird eine adäquate Beurteilung der Therapieeffektivität und Verlaufsbeobachtung möglich Damit gerade im Kindesalter die angemessene Dosis von Omalizumab appliziert wird, ist die Etablierung eines objektiven Verlaufsparameters zur Steuerung der Therapie dringend erforderlich.
Therapiemonitoring Allergy Asthma Proc 2012, 33: 77-81 serum IgE [IU/ml] 3000 2000 1000 0 * ** ns 0 3 6 12 months Gesamt IgE im Verlauf bei 10 Kindern, ns, nicht signifikant, * p<0,01, ** p< 0,003 * serum IgE [IU/ml] 1000 300 mg / 2 w k 150 mg / 2 w k 300 mg / 4 w k 150 mg / 4 w k 750 500 250 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months
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Personalisierte Medizin Wir müssen daran arbeiten, für den jeweiligen Patienten die am besten geeignete Therapie in der richtigen Dosis zu ermitteln