Inhaltsverzeichnis 3.6 Enolate von Carbonylverbindungen als Nukleophile 3.6.1 Allgemeines 3.6.2 Zur Darstellung von Enolaten und verwandten Spezies 3.6.3 Zur Spaltung von β-dicarbonylverbindungen 3.6.4 Aldolkondensation und verwandte Reaktionen (Mannich- Reaktion, Strecker-Synthese). 3.6.5 Reaktionen zwischen Ketonen und Carbonsäurederivaten 3.6.6 Reaktionen zwischen Carbonsäurederivaten (Claisen- und Dieckmann-Kondensation) 3.6.7 Michael-Addition und Robinson-Anellierung 3.7 Umsetzung von Ketonen mit Phosphor- und Schwefel-Yliden 3.7.1 Allgemeines 3.7.2 Wittig-Reaktion 4 Tabellenanhang http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/ keto_enol/aldoladdition_aehnliche_reaktionen.vlu.html
Stoff der Vorlesung 11 Enole und Enolate, Stereoelektronik der S N 2-Reaktion mit Enolat-Nukleophilen Thermodynamische vs. kinetische Kontrolle (E)- und (Z)-Enolate Allyl-1,3-Spannung Malonestersynthese Acetessigestersynthese Aldoladdition und Aldolkondensation
Stoff der letzten Vorlesung 10 Übungen zur Grignard- und rganolithiumaddition an Carbonyl- und Carboxylverbindungen Enole und Enolate Übersicht über Säuren und konjugierte Basen Keto-Enol-Tautomerie Darstellung und Reaktivität von Enolaten Molekülorbitale HSAB-Konzept: - und C-Reaktivität des Enolats Stereoelektronik bei S N 2-Reaktionen unter Ringschlussbildung
Alkylierung von 1,3-Dicarbonylverbindungen Synthetische Vorteile der 1,3-Dicarbonylverbindungen: H-Atome an C(2) wesentlich saurer als bei Monocarbonylverbindungen (pk a 11-13) Einsatz von rel. schwachen, billigen Basen (NaH, NaEt,...) in protischen LM (H 2, EtH,...)! Grosser Aciditätsunterschied zwischen C(2) und C(2 ) [Δ(pK a ) 8-12] kein Regioselektivitäts-Problem bei der Enolatbildung! Grössere Stabilität der intermediären Enolate geringere Reaktivität gegenüber H 2, 2, C 2 ; Lösungen stabiler bei R.T. Ausgangsverbindungen oft zu geringem Preis kommerziell erhältlich! Aktivierende 2. Carbonylgruppe kann leicht aus dem Endprodukt entfernt werden! Malonsäurediethylester, Diethylmalonat Diethylpropan-1,3-dioat pk a = 12.7 Malonestersynthese Acetessigsäureethylester, Acetessigester Ethyl-3-oxobutanoat pk a = 11 Acetessigestersynthese
Malonester-Synthese
Malonester-Synthese " "
Malonester-Synthese: Beispiel
Acetessigester-Synthese " "
Acetessigester-Synthese " Bsp. Säurespaltung
Acetessigester-Synthese Bsp. für Ketonspaltung Ad PTC: http://www.chemie.uni-regensburg.de/rganische_chemie/didaktik/keusch/d-phase_transfer_catalysis-d.htm
Aldolreaktion und Aldolkondensation Aldoladdition
Aldole und verwandte Verbindungen Aldol = Aldehyd-Alkohol ; allgemeiner: β-hydroxycarbonylverbindung Aldolreaktion = Selbstkondensation von Aldehyden und Ketonen; sauer (Auftreten eines Enols) oder basisch (Auftreten eines Enolats) katalysiert ft können 1,3-bifunktionelle Verbindungen über eine Aldolreaktion hergestellt werden Akzeptorkomponenten (reagieren als Elektrophile): i.d.r. Aldehyde und Ketone Donorkomponenten (reagieren als Nukleophile) Beispiele:
Selbstkondensation von Acetaldehyd d[aldol] dt = k 1 [Aldehyd][H ] und k 2 >> k 1 (allg. bei Aldehyden) (Crotonaldehyd: carcinogen, Verbrennungsprodukt von Benzin, Holz, Zigaretten, erstickend wirkende, übelriechende Flüssigkeit)
Crotonaldehyd Sorbinsäure E 200 CH Me Crotonaldehyd NH 3 CH 2 (CH) 2 Knoevenagel- Kondensation, C 2 Me Sorbinsäure E 200 Sorbinsäure (E 200) Vorkommen: Vogelbeeren (Sorbus aucuparia), Preiselbeeren Verwendung als Konservierungsmittel, besonders in Form der gut wasserlösl. K- und Ca-Salze (gegen Schimmelpilz, Bakterienbefall) Konservierung von Backwaren, Käse, Wurst, Fleisch, Fisch, Getränken, bst Wird durch den Fettsäureabbau im Körper "entsorgt" http://www.chm.bris.ac.uk/webprojects2001/ghumra/antimicro.htm
Schimmelpilzgifte (Mykotoxine) Aflatoxine: thermoresistent und lagerungsstabil, gelbe Farbe. Von Aspergillus-Pilzen (Schimmelpilzen) gebildet. Mit am stärksten krebserregende (u. mutagene) Substanzen!! Verschiedene Nüsse wie Walnüsse und Erdnüsse, Pistazien, Mohn, Sesam, Getreide, Aprikosen- und Pfirsichkerne werden gern befallen
Selbstkondensation von Aceton d[aldol] dt k 1 = k 2 [Aceton] 2 [H ] mit k 2 << k 1 (allg. bei Ketonen) k 1 Ketone: langsamere Reaktion in Folge sterischer Hinderung; C= weniger elektrophil als in Aldehyden; Globalgleichgewicht ungünstig ( auf der linken Seite ); Ketone werden überwiegend als Donorkomponenten eingesetzt.
Diacetonalkohol - Herstellung mittels Soxhlet-Extraktion Ba Aceton Diacetonalkohol (sammelt sich im Kolben an)
Vinylogieprinzip
Vinylogieprinzip Ein Dienolat
Kondensation von Aceton zu Mesitylen
Gekreuzte Aldolreaktionen Problematik: i.d.r. können beide Komponenten als Donoren und Akzeptoren reagieren komplexe Produktgemische In der Folge werden mögliche Lösungen für selektive Kreuz- Aldolisierungen vorgestellt: Claisen-Schmidt-Reaktion: nur 1 der beiden Komponenten ist enolisierbar ( Donor); die andere kann nur als Akzeptor fungieren http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/aldoladdition_aehnliche_reaktionen.vlu/ Page/vsc/de/ch/12/oc/keto_enol/gek_aldol/gek_aldol_ur.vscml.html
Gekreuzte Aldolreaktionen Claisen-Schmidt
Gekreuzte Aldolreaktionen Unter kinetisch kontrollierten Bedingungen wird zunächst quantitativ das Enolat einer Komponente erzeugt (Donorkomponente), anschl. wird die Akzeptorkomponente zugegeben und nach der erforderl. Reaktionszeit wird sauer aufgearbeitet
Gekreuzte Aldolreaktionen Verwendung von Enaminen, Silylenolethern usw. als Donorkomponenten Mukaiyama- Aldol-Reaktion
Gekreuzte Aldolreaktionen Intramolekulare gekreuzte Aldolreaktionen verlaufen oft selektiv
Gekreuzte Aldolreaktionen
Gekreuzte Aldolreaktionen Nitroaldol-Reaktion (Henry-Reaktion). Nitroverbindung kann nur als Donor reagieren und ist i.d.r. die sauerste Komponente H 3 C N 2 + Nitromethan Ph H pk a = 10.2 H 2 Ph N 2 1) NaH, EtH 2) H 3 Ph H * Ph NH 2 H * N 2 Fe/H 2-Aminoalkohole, Verw. z.b. als chirale Liganden in Übergangsmetallkatalysatoren
Mannich-Reaktion Carl Mannich, 8.3.1877 (Breslau [Wroclaw]) - 5.3.1947. Leitung des Pharmazeutischen Instituts in Berlin-Dahlem von 1902 (Gründung) - 1943. Mannich-Reaktion: C. Mannich, W. Krosche, Arch. Pharm. 1912, 250, 647. Akzeptor-Komponente = Iminium-Ion (besseres Elektrophil als Aldehyd); dieses wird oft aus 2 Amin + Formaldehyd in situ her gestellt, oder es wird das käufliche Eschenmoser-Salz eingesetzt.
Mannich-Reaktion Weitere Donorkomponenten (neben Enolen): Enamine, Silylenolether, Phenole [ Enole!], elektronenreiche Aromaten ( Aminoalkylierung, z.b. mit Indolen [ Enamine]) Tropinon-Synthese (Robinson & Schöpf, 1917)
Mannich-Reaktion in der Alkaloid-Biogenese Pictet- Spengler- Synthese Weitere Mannich -Alkaloide: Me Me Salsola kali (Kali-Salzkraut) blutdruckregulierend H H NH Me Me N N H NH N H N Me Reticulin Me Papaverin krampflösende Wirkung auf glatte Muskulatur Eleagnin Harman
Strecker-Synthese Adolf Friedrich Ludwig Strecker, 21.10.1822 (Darmstadt) - 7.11.1871. Justus-von-Liebig-Schüler (Gießen). Er synthetisierte Alanin ausgehend von Acetaldehyd, NH 3 und HCN. 25 Jahre später entwickelte Emil Erlenmeyer diese Reaktion zu einer allgemeinen Darstellungsmethode für α-aminosäuren. Strecker-Synthese: A. Strecker, Ann. Chem. 1850, 75, 27. Akzeptor = Iminiumsalz (aus Aldehyd + NH 3 bzw. NH 4 Cl) Donor = CN Produkt = racemische α-aminosäure
Keton-Enolate + Carbonsäurederivate Ketone + Ester + Base (1 Äquivalent erforderlich) C- Acylierung des Keton-Enolats Vorteile gegenüber Kreuz-Aldol-Reaktion: Chemospezifische Bildung des Keton-Enolats (Donor- Komponente) [pk a (Keton) 20; pk a (Ester) 25] Primärprodukt = β-diketon (vinyloge Carbonsäure!). Als sauerste Verbindung im Gemisch [pk a (β-diketon) 11] wird sie sogleich deprotoniert und dadurch dem Gleichgewicht entzogen (vgl. Claisen-Kondensation!).
Keton-Enolate + Carbonsäurederivate
Perkin-Kondensation Sir William Henry Perkin, 12.3.1838 (South London) - 14.7.1907 Schüler von August Wilhelm von Hofmann Perkin-Reaktion: W. H. Perkin, J. Chem. Soc. 1868, 21, 53. Zufällige Entdeckung des Mauveins (1856) bei der beabsichtigten Herstellung von Chinin ( Behandlung von Malaria) durch xidation von Allyltoluidin. Korrekte Struktur von Mauvein: J. Chem. Soc., Perkin 1 1994, 5. Dunkelvioletter Farbstoff, sehr lichtecht und stabil
Perkin-Kondensation Umkehrung von Donor-Komponente ( Carbonsäurederivat) und Akzeptor-Komponente ( Aldehyd oder Keton) durch Anwendung von Tricks [s. auch folgende Seiten]
Perkin-Kondensation Wahrscheinlicher Mechanismus: Ac AcH Ph H Ph HAc H Ph Ph Ph Acyl-Transfer zum stabileren Produkt H AcH H H Ph Ph
Cumarin-Synthese nach Perkin 1868 benutzte Perkin die Perkin-Kondensation zur ersten synthetischen Herstellung von Cumarin Cumarin wurde erstmals im Jahre 1822 aus Tonkabohnen isoliert. Kumarú, commaru [karib. Sprachen Galibi, Tupi ] = Tonkabohnenbaum Cumarin verleiht frischem Heu und getrocknetem Waldmeister seinen eigentümlichen angenehm würzigen Geruch. CH H + 2 Ac 2 NaAc + HAc + H 2 Duftstoff (Parfümerie) und Aromastoff. Vorsicht: mässig toxische Verbindung kann in entspr. Mengen Leber- u. Nierenschädigungen hervorrufen! Die Cumarinderivate Phenprocoumon (Marcoumar, Roche) und Warfarin werden in der Medizin als Antikoagulantien (Blutgerinnungshemmer) eingesetzt. Cumarin-Derivate als Rodentizide (v.a. Bekämpfung von Ratten): hohe Dosierung tödliche innere Blutungen. Cumarin-Derivate fluoreszieren z.t. sehr stark effektive Farbstoffe in Farbstofflasern; optische Aufheller.
Knoevenagel-Kondensation Carbonsäurederivat ist doppelt aktiviert (z.b. Malonester, Cyanessigester, Nitroessigester) und fungiert ausschliesslich als Donor-Komponente (pk a 10-12 vs pk a 17-20 für Aldehydoder Keton-Akzeptorkomponente). Als Basen (kat.) werden meist Amine verwendet Bei Verwendung von Malonsäure + Amin schliesst sich gleich eine Decarboxylierung an.
Knoevenagel-Kondensation Mit 2 Aminen verläuft die Knoevenagel-Kondensation über das Iminium-Ion als Elektrophil Emil Knoevenagel, 18.6.1865 (Hannover-Linden) - 11.8.1921 Professor in Heidelberg Knoevenagel-Reaktion: E. Knoevenagel, Chem. Ber. 1898, 31, 2596
ANHANG
In-situ-Esterspaltung eines 1,3-Diketons
Zur Stereochemie der Aldoladdition diastereoselektiv
Zur Stereochemie der Aldoladdition diastereoselektiv
Zur Stereochemie der Aldoladdition
150 Jahre Mauvein (RSC-Feier, 2006) http://www.rsc.org/chemsoc/activities/perkin/ 2006/index.html Industrielle Herstellung von Mauvein (erster synthetischer Farbstoff Ausgangspunkt der Farbenindustrie und damit der chemischen Industrie überhaupt). Im Zeitalter der industriellen Revolution löste diese Entwicklung grosse Fortschritte aus in der Medizin, Parfümerie, Fotografie, der Herstellung von Lebensmitteln, Explosivstoffen und anderen Produkten aus Steinkohlenteer. Sie leitet die Entstehung von Industriegiganten wie BASF, Bayer, AGFA und ICI ein. Celebrity Carol Vorderman posing in an authentic Victorian costume
150 Jahre Mauvein (RSC-Feier, 2006) Mauve became highly fashionable when Queen Victoria wore it at the Royal Exhibition in 1862. Empress Eugénie s mauve gowns set off the mauve madness that swept across Europe in the 1860s and America after the Civil War. The ribbon on the badge of office worn by the President of the Royal Society of Chemistry is dyed with the original dye mauveine. Purple is also predominate in the wardrobe of the Pope and other members of the Roman Catholic Church. In 1467, Pope Paul II introduced "Cardinal s Purple" a scarlet colour extracted from the Kermes insect from which the English word crimson derives [ Kermesschildlaus, arab./pers. kermes = Scharlachbeeren Karmin, Karmesin; later, after the discovery of America, a scarlet dye was also extracted from the cochineal insect cochenille]. It became the first luxury dye of the Middle Ages bringing cardinals on to a level with kings.