Biosynthese von Alkaloiden Diversität in der Natur

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Felix Krämer
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1 Biosynthese von Alkaloiden Diversität in der atur Stickstoffhaltige aturstoffe vorwiegend aus Pflanzen und Mikroorganismen Ca Stück bekannt Wirken oft bereits in kleinen Dosen auf den menschlichen rganismus (eil-, Rauschund Genussmittel) Bsp.: Strychnin als Rattengift (wird in Toten aber nur langsam abgebaut) ur wenige Aminosäuren dienen als Vorläufer von Alkaloiden Zusätzliche Vielfalt durch Kombination mit Terpenen oder Polyketiden Bsp.: C L-rnithin (-)-Trachelanthamidin (aus Pflanzenfamilie Senecionae, aus Goldregen, rchideen) ygrin (in Bättern des Coca-Strauches) Tropinon Alkaloide aus Lysin Piperidin-, Pyridin- und Chinolizidin-Alkaloide aus L-Lysin 2 2 C 2 L-Lysin (+)-Coniin (aus dem Schierling, Lähmung der Muskeln) (-)-(S)-icotin (tödl. Dosis oral: mg) (-)-Lupinin (aus Fabaceen- Gattungen) Lycopodin (aus Bärlapp-t, moderat giftig) (-)-Spartein [in Fabaceen-Gattungen (Lupinus), wirkt erregend auf glatte Muskulatur]

2 Alkaloide aus Tyrosin und Phenylalanin Alkaloide aus aromatischen Aminosäuren umfassen die größte Gruppe C 2 2 R Tyrosin Phenylalanin 2 Ac Dopamin (eurotransmitter, Mangel: Parkinson, verengt die Gefäße) Papaverin (wirkt relaxierend auf glatte Muskulatur, (-)-Colchicin [in der erbstzeitlosen, hochwirksames Mitosegift (LD 50 = 20 mg)] (-)-Morphin (aus pium, starkes Schmerzmittel) Alkaloide aus Tryptophan Alkaloide aus Tryptophan, davon abgeleitete Alkaloide nennt man Indol-Alkaloide Ebenfalls beeindruckende strukturelle Vielfalt, oft in Kombination mit Terpenbausteinen C C Tryptophan (+ Terpen) Tryptamin Lysergsäure [Mutterkorn-Alkaloid (Pilz)] 2 C Geissoschizin (aus Rauvolfia volkensii) Ibogamin (aus Iboga-Pflanze, halluzinogene Wirk., fördert Kraft u. Ausdauer, Pflanze der Götter) (-)-Chinin [Protoplasmagift, komplexiert DA, Mittel gegen Malaria, sehr bitter (in Tonic Water), Dopingmittel bei Pferden]

3 rnithin als Ausgangsstoff Kokain-Biosynthese Unmittelbarer Vorläufer für die Pyrrolidin-Alkaloide Lit.: Leete, E. JACS 1991, 113, Vitamin B6 2 -C 2 C 2 2 rnithin 2 1. C Cycl. C 2 Malonyl-CoA SCoA Malonyl-CoA Aminal, zerfällt in reaktives Iminium-Ion SCoA Amin-xidat. Dehydrierung SCoA 1. Cyclisierung 2. Redukt. Kokain- Vorstufe C 2 rnithin als Ausgangsstoff ikotin-biosynthese Wird im Körper rasch metabolisiert, kleine Dosen: beschleunigte Atmung, große Dosen: Atemlähmung Formaler Angriff von Pyridin am Iminium-Ion geht nicht, da Pyridin nicht nucleophil genug ist Tatsächlich: C 2 AD C C C 2 2. xidat. (- - ) icotin

4 Lysin als Ausgangsstoff Spartein-Biosynthese ft: Verwendung als chiraler Ligand in asymmetrischen Synthesen Lit.: oppe, D.; ense, T.: Enantioselective Synthesis with Lithium/(-)-Sparteine Carbanion Pairs. Angew. Chem. 1997, 109, ; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, C 2 2 C 2 -C nucleophil Elektrophil (als Iminium-Ion) 2 Lysin als Ausgangsstoff Spartein-Biosynthese - 2 Teil 2 ADP Prinzip von Laborsynthesen: Spartein

5 Benzylisochinolin-Alkaloide - 1 Entstehen im Prinzip aus 2 Molekülen Tyrosin Zu Beginn: Pictet-Spengler Reaktion Decarboxylase C 2 Tyramin 2 2 Tyrosin 2 Transaminase C 2 4-ydroxyphenylbrenztraubensäure orcoclaurin Reticulin Benzylisochinolin-Alkaloide - 2 Viele Alkaloide werden ausgehend von Reticulin gebildet (Branching durch unterschiedliche oxidative Phenol-Kupplungen (Cytochrom P450; im Labor: K 3 Fe(C) 6 ) Bsp.: Aporphin-Alkaloide Reticulin e - ortho-ortho-produkt: Glaucin

6 Morphin-Biosynthese - 1 Ein ganz anderes Molekülgerüst erhält man durch para-ortho-kupplung Morphin-Alkaloide Reticulin e - = = Salutaridin Morphin-Biosynthese - 2 Abschluss der Synthese ydrolyse Reduktion Tautomerisierung Demethylierung Thebain Codeinon Morphin

7 Colchicin-Biosynthese - 1 Pictet-Spengler, dann oxidative p,p-kupplung -2 + Dopamin Phenylalanin -2 e - (S)-Autumnalin xidat. R Solvolyse Cyclopropan Colchicin-Biosynthese - 2 Pictet-Spengler, dann oxidative p,p-kupplung Fragmentierung unter Ringerweiterung -Ac Colchicin

8 Amaryllidacea-Alkaloide - 1 Aus Pflanzen der Familie der Amaryllidaceae Sehr viele Gerüste, aus einem gemeinsamen Vorläufer o,p-kupplung Michael-Add. Reduktion orebelladin (via reduktive Aminierung) Galanthamin (in Österreich gegen Alzheimer zugelassen) Im Labor: para-position muss (als Bromid) geschützt werden Lit.: Jordis, U. rg. Proc. Res. Dev. 1999, 3, Br C K 3 [Fe(C) 6 ] K 2 C 3 (40-54%) Br 4.75 kg C Weitere Kupplungsvarianten Amaryllidacea-Alkaloide - 2 id. mit p,o-kupplung orebelladin (via reduktive Aminierung) Gleiches Grundgerüst wie vorher xocrin Laborsynthese durch intramolekulare eck-reaktion Lit.: Guillou, C. rg. Lett. 2003, 5, [Pd 2 (dba) 3 ], dppe, TlAc, C 3 C, reflux, 72 h (59%) Boc Boc

9 Biosynthese der Erythrina-Alkaloide Weitere Kupplungsvarianten p,p-kupplung [ - ] Reduktion (+)-orprotosinomenin xidation Erysodienon Erythralin Zusammenfassung Alkaloid-Biosynthese Verwendung weniger, bifunktioneller Grundbausteine Entweder Pictet-Spengler Reaktion (via Iminium-Salz) gefolgt von xidativer Kupplung (2 Komponenten, verschiedene Regioisomere an jedem omat möglich) der reduktive Aminierung, gefolgt von einer oxidativen Kupplung Tryptophan (Indol) und Tyrosin (Phenol) als wichtige Edukte (Aminosäureteil + omat) utzung von Umlagerungen (Wagner-erwein) äufig Kombination mit Terpenbausteinen

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