BRENNPUNKT LIPIDE. Innovationen im Lipidmanagement und Kongress-Highlights 2016

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Transkript:

Bericht zur Fortbildungsveranstaltung BRENNPUNKT LIPIDE Innovationen im Lipidmanagement und Kongress-Highlights 2016 Vorsitzende und Referenten: Ao. Univ.-Prof. Dr. Jutta BERGLER-KLEIN, Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin II, AKH Wien Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin CLODI, Abteilung für Innere Medizin, Barmherzige Brüder, Linz o. Univ.-Prof. Dr. Dr. h. c. Heinz DREXEL, Vorarlberg Institute for Vascular Investigation & Treatment (VIVIT), Feldkirch Ao. Univ.-Prof. Dr. Christoph EBENBICHLER, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Innsbruck Prim. Univ.-Prof. Dr. Peter FASCHING, 5. Medizinische Abteilung mit Endokrinologie, Rheumatologie und Akutgeriatrie mit Ambulanz, Wilhelminenspital, Wien Prim. Univ.-Prof. Dr. Bernhard FÖGER, Interne Abteilung, LKH Bregenz Prim. Univ.-Prof. Dr. Friedrich HOPPICHLER, Innere Medizin, Barmherzige Brüder, Salzburg Prim. Univ.-Prof. Dr. Monika LECHLEITNER, Interne Abteilung, LKH Hochzirl Univ.-Doz. Dr. Bernhard PAULWEBER, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Salzburg Prim. Univ.-Doz. Dr. Andrea PODCZECK-SCHWEIGHOFER, 5. Medizinische Abteilung mit Kardiologie, SMZ Süd, AKH Wien Ao. Univ.-Prof. Dr. Gerit-Holger SCHERNTHANER, Universitätsklinik für Innere Medizin III, AKH Wien Prim. Univ.-Prof. Dr. Peter SIOSTRZONEK, Abteilung für Innere Medizin II: Kardiologie, KH der Barmherzigen Schwestern, Linz

Brennpunkt Lipide Im Mittelpunkt der Veranstaltung Brennpunkt Lipide standen Innovationen im Lipidmanagement und deren Bedeutung für die Praxis sowie Highlights von den internationalen Kongressen ESC, EASD und EAS 2016. Redaktion: Dr. Eva Maria Riedmann Low-Density-Lipoproteine (LDL) spielen eine kausale Rolle in der Entstehung der Atherosklerose. Die Framingham-Studie zeigte bereits vor über 40 Jahren: Je höher das LDL-Cholesterin (LDL-C), desto höher das kardiovaskuläre Risiko. 1 Umgekehrt ist die Effizienz der LDL-C-Senkung direkt proportional zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos, so eine Metaanalyse mit über 90.000 statinbehandelten Patienten. 2 Die konsequente Senkung des LDL-C ist deshalb essenziell für kardiovaskuläre Risikopatienten. Für ihre Entdeckungen zur Regulierung des Cholesterin- Stoffwechsels erhielten Brown & Goldstein 1985 den Medizinnobelpreis. Das was der Startschuss für die Entwicklung der PCSK9-Inhibitoren. o. Univ.-Prof. Dr. Dr. h. c. Heinz Drexel Vorarlberg Institute for Vascular Investigation & Treatment (VIVIT), Feldkirch Zielwerte und Zielwerterreichung Im aktuellen Österreichischen Lipidkonsensus verständigten sich acht österreichische Fachgesellschaften* auf einheitliche Richtlinien zum Lipidmanagement im Rahmen der Primär- und Sekundärprävention bei Erwachsenen. 3 Für Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko gilt ein LDL-Ziel von < 70 mg/dl. Bei hohem Risiko ist ein Zielwert von < 100 mg/dl anzustreben, bei moderatem bzw. niedrigem Risiko liegen die LDL-C-Zielwerte bei < 130 mg/dl bzw. < 160 mg/dl. Sobald diese Werte überschritten werden, ist eine lipidsenkende Therapie angezeigt. Die größten Neuerungen gab es im Bereich der Risikostratifizierung, nämlich dahingehend, dass mehr Patienten in die Kategorie mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko fallen. Im Kapitel Therapieoptionen hat die PCSK9-Antikörpertherapie bereits einen festen Platz gefunden. Auch die 2016 aktualisierten europäischen Leitlinien zum Dyslipidämie-Management halten am Konzept einer zielwertorientierten Senkung des LDL-C in Abhängigkeit des individuellen Risikos fest (siehe Kongresshighlights ESC 2016 auf Seite 5). 4 Das Ausmaß der LDL-C-Reduktion (in Prozent) unter Statinen variiert zwar individuell, die Größenordnung der Senkung korreliert aber immer direkt mit der Wirksamkeit der Therapie. 5 Patienten, bei denen das LDL-C prozentuell gesehen mehr gesenkt wurde, profitieren auch mehr, erläuterte Christoph Ebenbichler und forderte, dass die Wirksamkeit einer lipidsenkenden Medikation nach 3 4 Wochen überprüft werden sollte. Dass bei der Zielwerterreichung Optimierungsbedarf besteht, zeigt die DYSIS-Studie 6, in der Lipidwerte (LDL-C, HDL-C und Triglyzeride) unter bestehender Statintherapie erhoben wurden. 74,5 % der Patienten erreichten definiert nach den ESC-Guidelines 2007 zumindest einen Ziel- bzw. Normwert nicht. 52,3 % erreichten das LDL-C- Ziel nicht, 59,1 % hatten Gesamtcholesterinwerte über Zielwert, und 42,5 % wiesen erhöhte Triglyzeridwerte auf. 6 Auch intensive Statintherapie führt nicht immer zum Ziel, so verfehlten 37 % der Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko ihr LDL-C-Ziel von < 70 mg/dl (Abb. 1). 7 Neuer Player: PCSK9-Antikörper Heinz Drexel bot einen Überblick über die derzeit zur Verfügung stehenden lipidsenkenden Medikamente und ihre Wirkmechanismen. Seit gut 20 Jahren werden Statine sehr erfolgreich zur LDL-C-Senkung eingesetzt. Sie hemmen die Eigenproduktion von Cholesterin in der Leber (über Inhibition des Enzyms HMG-CoA-Reduktase) und fördern die Aufnahme von LDL-C in Körperzellen. Bei einem Großteil der Patienten können die LDL-C-Spiegel und damit das kardiovaskuläre Risiko mit Statinen sehr effektiv gesenkt werden. 2 Ezetimib, ein weiteres lipidsenkendes Medikament, wirkt hingegen über die gehemmte Resorption des Cholesterins aus dem Darm. Durch die Kombination mit einem Statin konnte das LDL-C auf durchschnittlich 54 mg/dl gesenkt werden, was sich in einer reduzierten kardiovaskulären Ereignisrate niederschlug. 8 Abb. 1: Auch intensive Statintherapie führt nicht immer zum Ziel % der Patienten 25 20 15 10 5 0 0,1 0,5 Verteilung von 4-Monats-LDL-C-Spiegeln bei Patienten unter intensiver Statin-Therapie (Atorvastatin 80 mg) 1,7 8,2 15,2 19,2 < 10 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 18 13,3 8,3 5,6 Erreichte LDL-C-Zielwerte (mg/dl) 37,1 % der Patienten 70 mg/dl (1,81 mmol/l) 3,2 60 70 70 80 80 90 90 100 100 110 2,1 1,4 3,2 110 120 120 130 > 130 Nach: Wiviott SD et al. 7 2

Für Patienten, die ihr Therapieziel mit den bisherigen therapeutischen Interventionen nicht erreichen konnten, stellt die Inhibition von PCSK9 (Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin Typ 9) eine wichtige Therapieerweiterung dar. Das in den Hepatozyten produzierte und sezernierte Protein PCSK9 bindet normalerweise an den Komplex aus LDL-C und LDL-Rezeptor und bewirkt den Abbau des Rezeptors. Ein Rezeptor-Recycling wird so verhindert, auf der Leberzelle stehen weniger LDL-Rezeptoren zur Verfügung. Die Hemmung von PCSK9 mit dem vollhumanen, monoklonalen Antikörper Alirocumab (Praluent ) führt zu einer vermehrten Rezeptor- Expression, gesteigerten hepatischen Aufnahme und zu vermehrtem Abbau von LDL-C. PCSK9-Antikörper in Studien: Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Alirocumab zeigten, dass die LDL-C-Werte über einen Zeitraum von > 14 Tagen reduziert werden. 9 Als Zusatztherapie zu Statinen erzielte Alirocumab in einer Dosierung von 150 mg alle 2 Wochen den stärksten Effekt. Das LDL-C wurde signifikant um bis zu 72 % zusätzlich zur Statintherapie gesenkt. 10 Andrea Podczeck-Schweighofer stellte das umfassende Phase-III- Programm ODYSSEY vor, das aus insgesamt 14 Studien mit mehr als 23.500 Patienten an über 2.000 Zentren besteht. Alirocumab wurde und wird in verschiedenen Patientenpopulationen zusätzlich zur maximal tolerierten Statindosis ± anderen lipidsenkenden Therapien, wie z. B. Ezetimib (bei familiärer und nichtfamiliärer Hypercholesterinämie) oder als Monotherapie (bei Statinunverträglichkeit) untersucht. Von besonderem Interesse sind die Ergebnisse der ODYSSEY-LONG-TERM-Studie zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Alirocumab. 11 Die Behandlung mit Alirocumab (150 mg) zusätzlich zur maximal verträglichen Statin- ± anderen lipidsenkenden Therapien führte über den Beobachtungszeitraum von 52 Wochen zu einer robusten LDL-C-Reduktion. Im Vergleich zum Ausgangwert konnte das LDL-C um > 60 % gesenkt werden, der Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo betrug bis zu 75 %. Das Sicherheitsprofil des PCSK9-Inhibitors entsprach jenem von Placebo. Einer Post-hoc-Analyse zufolge traten nach 78 Wochen kardiovaskuläre Ereignisse unter Alirocumab deutlich seltener auf als in der Place- Abb. 2: Weniger kardiovaskuläre Ereignisse unter Praluent Kumulative Ereigniswahrscheinlichkeit 0,04 0,02 0,00 0 ODYSSEY LONG TERM: Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Langzeitsicherheit von Praluent 150 mg Cox-Modellanalyse: HR = 0,52 (95%-KI: 0,31 0,90) Nominaler p-wert = 0,02 lipidsenkende Basistherapie + Placebo lipidsenkende Basistherapie + Praluent 48 % Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse 3,3 % 1,7 % 12 24 36 52 64 78 86 Zeit (Woche) Nach: Robinson JG et al. 11 Fotostudio Stanger Foto Wilke Prim. Univ.-Prof. Dr. Bernhard Föger Interne Abteilung, LKH Bregenz Prim. Univ.-Prof. Dr. Monika Lechleitner Interne Abteilung, LKH Hochzirl Durch eine effektive LDL-C- Senkung auf 70 mg/dl kann eine Regression der Atherosklerose erreicht werden. Ao. Univ.-Prof. Dr. Jutta Bergler-Klein Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin II, Wien Keine Angst vor zu niedrigem LDL-C: Menschen mit PCSK9- Loss-of-Function-Mutationen, aber auch Neugeborene haben sehr niedrige LDL-C-Werte ohne negative Auswirkungen. Ao. Univ.-Prof. Dr. Christoph Ebenbichler Universitätsklinik für Innere Medizin I, Innsbruck Ein LDL-C 70 ist für Hochrisikopatienten jedenfalls anzustreben; bei denen das mit Statinen und Ezetimib nicht erreicht werden kann, kommen PCSK9-Inhibitoren ins Spiel. Prim. Univ.-Prof. Dr. Peter Fasching 5. Medizinische Abteilung mit Endokrinologie, Rheumatologie und Akutgeriatrie mit Ambulanz, Wilhelminenspital, Wien Das Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung hängt nicht nur von der Höhe des LDL-C ab, sondern auch davon, wie lange selbiges bereits erhöht ist. Wirksamkeit und Sicherheit von Praluent sind bei normoglykämischen und prädiabetischen Patienten vergleichbar, das Diabetesrisiko unter PCSK9-Hemmung ist nicht erhöht. Durch die Kombination eines PCSK9-Antikörpers mit einem Statin kann das LDL-C noch einmal deutlich stärker gesenkt werden als bisher, denn die zwei Wirkmechanismen verstärken sich gegenseitig. Prim. Univ.-Doz. Dr. Andrea Podczeck-Schweighofer 5. Medizinische Abteilung mit Kardiologie, SMZ Süd, Wien 3

VEIGL_fotografie Voraussetzungen erfüllt sind, kann ein individueller Genehmigungsantrag gestellt werden, betonten die Experten. bogruppe (1,7 % vs. 3,3 %; 48 % relative Risikoreduktion; nominaler p-wert = 0,02) (Abb. 2). 11 Diese Ergebnisse soll die derzeit laufende ODYSSEY-OUTCOMES-Studie 12 mit über 18.000 Patienten mit akutem koronaren Syndrom bestätigen. Als primärer kombinierter Studien endpunkt werden KHK-bedingter Tod, nichttödlicher Herzinfarkt, tödlicher und nichttödlicher Schlaganfall sowie Klinikeinweisung wegen instabiler Angina untersucht. 12 In der ODYSSEY-ESCAPE-Studie 13 wurde die Wirksamkeit von Alirocumab bei Patienten mit heterozygoter FH unter Apherese-Therapie untersucht. Der PCSK9-Inhibitor (zusätzlich zur bestehenden Therapie) senkte das LDL-C um ca. 50 % gegenüber dem Ausgangswert und reduzierte die Häufigkeit der Apherese-Therapie verglichen mit Placebo signifikant um 75 %. Zwei Drittel aller Patienten benötigten gar keine Apherese mehr. 13 Auch zur Möglichkeit der Plaquestabilisierung durch PCSK9-Inhibitoren gibt es erste Daten. Bekannt ist, dass effiziente LDL-C-Senkung durch Statine auf 70 mg/dl eine Regression der Atherosklerose bewirken kann. 14 Neuere Arbeiten zeigten zum einen eine Assoziation zwischen der Größe des nekrotischen Kerns in Plaques und dem PCSK9-Spiegel im Serum 15, zum anderen eine stärkere Plaque- Regression (Abnahme des prozentualen Atheromvolumens; PAV) durch Inhibition des PCSK9 plus Statintherapie versus Statin alleine. 16 PCSK9-Antikörper in der Gelben Box: Laut Erstattungstext 17 (vollständig unter www.erstattungskodex.at; Infotool Erstattungskodex ) wird Praluent (Alirocumab) bei primärer Hypercholesterinämie zur Sekundärprävention nach akutem kardiovaskulären Ereignis (diagnostisch gesicherte KHK/pAVK/ischämischer Insult) erstattet, wenn über mind. 3 Monate unter max. verträglicher LDL-Csenkender Therapie (Atorvastatin oder Rosuvastatin + Ezetimib) ein LDL-C-Wert von < 100 mg/dl nicht erreicht werden kann. Auch bei Statinunverträglichkeit (d. h., wenn Therapieversuche mit mehreren Statinen, jedenfalls auch Atorvastatin und Rosuvastatin, zu Myalgien und einem Anstieg der Kreatinkinase auf mindestens das 5-Fache des oberen Normwertes führten oder eine schwere Hepatopathie aufgetreten ist) wird Praluent erstattet. Unter den oben aufgeführten Voraussetzungen wird Praluent (Monatspackung à 2 Stück) bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten erstattet (Gelbe Box, RE1), die Erstverordnung ist in bestimmten Zentren möglich (siehe www.erstattungskodex.at PCSK9- Hemmer-Zentren ). Auch wenn nicht alle der oben genannten Praluent ist in 2 Wirkstärken (75 und 150 mg) für das individuelle Lipidmanagement kardiovaskulärer Hochrisikopatienten verfügbar. Mit der üblichen Startdosis von 75 mg wird eine LDL-Reduktion von ca. 50 % erzielt. 18 Fast 80 % der Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko erreichen bereits mit dieser niedrigeren Dosierung ihren LDL-C-Zielwert. 19 Zur Dosiserhöhung für mehr Wirksamkeit oder als Initialdosis, wenn eine zusätzliche LDL-C-Senkung von > 60 % erforderlich ist, steht Praluent 150 mg zur Verfügung. Die Anwendung ist einfach: Alle 2 Wochen wird der Fertigpen vom Patienten selbst subkutan injiziert. Beide Wirkstärken sind ähnlich gut verträglich, das Sicherheitsprofil ist in klinischen Studien auf Placebo-Niveau. 18 PCSK9-Antikörper Fall 1: in der Praxis: Patientenfälle, auf die die österreichischen Patient männl., PCSK9-Antikörper 49 Jahre Erstattungsregeln zutreffen, wurden von Jutta schwere Bergler-Klein koronare Dreigefäßerkrankung, und Monika Lechleitner multiple präsentiert: Infarkte Risikofaktor: Nikotinabusus wahrscheinliche FH (DLCN > 6 Punkte; Xanthelasmen, positive Familienanamnese) trotz Hochdosisstatin und Ezetimib: LDL-C 113 mg/dl Die Behandlung mit Praluent 75 mg führte zu einer raschen und dauerhaften LDL-C-Senkung (Woche 2: LDL-C = 30 mg/dl). Auch andere Lipidwerte (Lp[a], ApoB, TG etc.) sowie die Leberwerte wurden positiv beeinflusst. Die Anwendung ist laut Jutta Bergler-Klein einfach: Alle zwei Wochen wird der Fertigpen vom Patienten selbst subkutan injiziert. Fall 2 Patientin, 59 Jahre sportlich, gesundheitsbewusst, Familienanamnese für Typ-2-Diabetes 165 cm, 58 kg, RR 130/180 mmhg vor 6 Monaten bei sportlicher Aktivität plötzlich retrosternale Schmerzen Bypass 3-fach-Stentanlage Zuweisung zur Optimierung der Lipidtherapie aktuelle Befunde: LDL-C 130 mg/dl, HbA 1c 5,9 %, Nüchtern - blutzucker 115 mg/dl, postprandialer Blutzucker 160 mg/dl aktuelle Therapie: Atorvastatin/Ezetimib zur Lipidsenkung Die Patientin hat Prädiabetes mit gestörter Glukosetoleranz. Praluent bietet hier eine sichere Alternative, da die Substanzklasse der PCSK9i keinen diabetogenen Effekt zeigt. Gerade bei Patienten mit Diabetes ist das Lipidmanagement essenziell, so Monika Lechleitner, da sie häufig ein besonders atherogenes Lipidprofil aufweisen. Eine Analyse von 10 Phase-III-Studien zu Alirocumab mit 4.974 Patienten versus Placebo bzw. versus Ezetimib über eine mediane Expositionsdauer von 66 oder 27 Wochen erbrachte keinen Hinweis auf einen diabetogenen Effekt von Alirocumab. 20 4

Kongresshighlights von ESC, EASD und EAS 2016 Im Rahmen der Fortbildungsveranstaltung Brennpunkt Lipide wurden richtungsweisende Studien und persönliche Highlights der Referenten von den Jahrestagungen der European Atherosclerosis Society (EAS), der European Society of Cardiology (ESC) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD) präsentiert. Inge Prader Kongresshighlights ESC 2016 Prim. Univ.-Prof. Dr. Friedrich Hoppichler Innere Medizin, Barmherzige Brüder, Salzburg ESC Dyslipidämie-Guidelines 4 : Die neuen Empfehlungen zur Dyslipidämie wurden von Friedrich Hoppichler vorgestellt. Das Therapieziel bei Hyperlipidämie ist individuell verschieden, je nach Risikokategorie, in die ein Patient fällt (Abb. 3). Der Score zur Abschätzung des 10-Jahres- Risikos für kardiovaskuläre Mortalität berücksichtigt die Variablen Geschlecht, Alter, Nikotin, Blutdruck und Gesamtcholesterin. Das absolute Risiko hängt von einer Kombination dieser Risikofaktoren ab. So hat beispielsweise ein 40-jähriger Raucher mit Risikofaktoren das gleiche Risiko wie ein 60-jähriger Nichtraucher ohne Risikofaktoren. Gemäß diesem Score können Patienten in 4 Risikokategorien eingeteilt werden: niedriges Risiko (< 1 %), moderates Risiko ( 1 und < 5 %), hohes Risiko ( 5 und < 10 %) und sehr hohes Risiko ( 10 %). Patienten mit klinisch manifester KHK und Diabetes fallen automatisch in die Kategorie sehr hohes kardiovaskuläres Risiko, weshalb in diesen Fällen auf den Score verzichtet werden kann. Auch bei familiärer Hypercholesterinämie erübrigt sich der Score. Primärer Zielparameter in den neuen Guidelines bleibt das LDL-C (sekundäre Zielparameter: TG, Non-HDL-C und ApoB), wesentliche Neuerungen gibt es bei den Zielwerten. Für Patienten mit niedrigem oder moderatem Risiko gilt ein LDL-C-Ziel von < 115 mg/dl (Klasse- II-Empfehlung). Patienten mit hohem Risiko sollten ein LDL-C von < 100 mg/dl erreichen oder eine Reduktion um mindestens 50 %, wenn das unbehandelte Ausgangs-LDL-C zwischen 100 und 200 mg/dl liegt (Klasse I). Wenn Sie einen Patienten mit hohem Risiko und einem Baseline-LDL-C von 110 mg/dl haben, reicht es nicht, das LDL-C unter 100 mg/dl zu bringen, er muss nach den neuen ESC-Guidelines ein LDL-C von 55 mg/dl erreichen, führte Hoppichler aus. Für Patienten mit sehr hohem Risiko liegt der Zielwert bei < 70 mg/dl, bei einem unbehandelten Ausgangs-LDL-C zwischen 70 und 135 ist eine Reduktion um mindestens 50 % anzustreben (Klasse I). Prim. Univ.-Prof. Dr. Peter Siostrzonek Abteilung für Innere Medizin II: Kardiologie, KH der Barmherzigen Schwestern, Linz Eine Auswahl kardiologischer Studien vom ESC, präsentierte Peter Siostrzonek darunter die DANISH-Studie, die den Nutzen einer prophylaktischen ICD-Implantation bei Patienten mit nichtischämisch bedingter Herzinsuffizienz untersuchte. Sie zeigte, dass eine prophylaktische ICD-Implantation bei Patienten mit symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz (die nicht durch Koronarischämie bedingt ist) im Langzeitverlauf nicht zu einer Reduktion der Mortalität im Vergleich zu optimierter Herzinsuffizienz-Therapie führt. Eine Subgruppenanalyse legt nahe, dass jüngere Patienten durch den ICD einen Überlebensvorteil im Vergleich zur optimierten Herzinsuffizienz-Therapie ohne ICD haben könnten. 21 Siostrzoneks Fazit: Diese Primärprophylaxe steht auf wackeligen Beinen, gerade bei den älteren Patienten sollte man sich sofern sie nicht eine ischämische Kardiomyopathie haben die Implantation eines ICD gut überlegen. www.bigshot.at Abb. 3: Zielwerte der ESC/EAS zur Behandlung der Hypercholesterinämie Das LDL-Ziel für Patienten mit sehr hohem CV-Risiko Klasse Evidenzlevel < 70 mg/dl oder eine Reduktion um mind. 50 %, falls der LDL-C-Ausgangswert* zwischen 70 und 135 mg/dl liegt Dokumentierte kardiovaskuläre Erkrankung - Myokardinfarkt (MI) - Akutes Koronarsyndrom (ACS) - Koronorare Revaskularisation (PCI) - Bypass (CABG) - Andere arterielle Revaskularisationsverfahren - Schlaganfall und transitatorische ischämische Attacke (TIA) - Periphere arterielle Verschlusskrankheit (pavk) - Signifikante Plaques (durch Bildgebung dokumentiert**) Diabetes mit weiteren Risikofaktor (z. B. Rauchen, Hypertonie oder Dyslipidämie) oder Endorganschaden (Proteinurie) Schwere chronische Nierenerkrankung (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) Score 10 % I B Das LDL-Ziel für Patienten mit hohem CV-Risiko*** Klasse Evidenzlevel < 100 mg/dl oder eine Reduktion um mind. 50 %, falls der LDL-C- Ausgangswert* zwischen 100 und 200 mg/dl liegt Deutlich erhöhte einzelen Risikofaktoren (z. B. Familiäre Hypercholesterinämie) Mittelgradige chronische Nierenerkrankung (GFR < 30 59 ml/min/1,73 m 2 ) Score 5 % bis < 10 % I B * unbehandelter LDL-C-Ausgangswert ** z. B. Koronaraniografie, Karotis-US *** Alle anderen Diabetiker (bei jungen Typ-1: auch moderates/niedriges Risiko möglich) Nach: Catapano AL et al. 4 5

Eine Studie aus Norwegen (NORSTENT) verglich Drug-Eluting Stents (DES) und Bare-Metal-Stents (BMS) bei über 9.000 Patienten mit stabilem oder akutem Koronarsyndrom. Überraschenderweise zeigte sich nach einem Follow-up von 6 Jahren kein Unterschied hinsichtlich des primären Endpunktes (Myokardinfarkt oder Tod) und der Lebensqualität, die Revaskularisationsrate war etwas höher bei den BMS (3 % absolut). 22 Ein vollkommen neuer Denkansatz liegt der chinesischen EROSION- Studie zugrunde: Die meisten Herzinfarkte sind auf eine Plaque-Ruptur zurückzuführen, bei 25 % der Fälle liegt jedoch eine Endothelverletzung oder -störung vor, in deren Folge es zu einer Thrombusauflagerung kommt (= Plaque-Erosion). Die Studie untersuchte, ob Patienten mit einem auf Plaque-Erosion beruhenden akuten Koronarsyndrom (diagnostiziert mittels optischer Kohärenztomografie, OCT) durch eine antithrombotische Therapie allein, d. h. ohne Stent, stabilisiert werden können. Die OCT-Kontrolle nach einem Monat zeigte eine deutliche Abnahme des Thrombusvolumens: Über 78 % der Patienten erreichten eine 50%ige Reduktion des Volumens (primärer Studienendpunkt), bei gut einem Drittel war kein Thrombus mehr sichtbar. 23 Manchen Patienten mit akutem Koronarsyndrom könnte man möglicherweise den Stent ersparen, so Siostrzonek, allerdings müssen die Daten erst in randomisierten Studien bestätigt werden. Kongresshighlights EASD 2016 Univ.-Doz. Dr. Bernhard Paulweber Universitätsklinik für Innere Medizin I, Salzburg LDL-C vs. ApoB: Zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos wird primär das LDL-C herangezogen. Dieses kann direkt gemessen oder über die Friedewald-Formel (LDL-C = Gesamt- Cholesterin HDL Triglyzeride/5) berechnet werden; genau genommen wird aber weder bei der Messung noch bei der Berechnung nur das LDL-C erfasst, sondern bis zu einem gewissen Grad auch das IDL-C ( intermediate density lipoprotein ) und Lp(a). Bei Triglyzerid-(TG-) Konzentrationen > 400 mg/dl sowie bei Typ-III-Hyperlipidämien sollte die Friedewald-Formel nicht eingesetzt werden. Seltener gemessen, aber von hohem prognostischen Wert ist Apolipoprotein B (ApoB). Es gilt: 1 Molekül ApoB pro atherogenem Lipoproteinpartikel; der ApoB-Spiegel ist daher ein sehr gutes Maß für die Anzahl atherogener Lipoproteine, führte Bernhard Paulweber aus. Die Zusammensetzung von VLDL und LDL-Partikeln ist sehr heterogen. 24 Bei normalem Cholesteringehalt stimmen LDL-C/ Non-HDL-C und ApoB/Partikelzahl gut überein, bei cholesterinarmen kleinen dichten LDL-Partikeln (z. B. bei Insulinresistenz, Diabetes) oder bei großen LDL-Partikeln mit erhöhtem Cholesteringehalt ist die Übereinstimmung aber nicht mehr gegeben. Wenn man nur auf das LDL-C schaut, wird das Risiko von insulinresistenten Personen beispielsweise völlig unterschätzt, so Paulweber. Idente LDL-C-Werte können unter Umständen also mit sehr Abb. 4: Idente LDL-C-Werte können mit sehr unterschiedlichem KHK-Risiko assoziiert sein normales Apo-B niedriges Risiko große LDL insulinsensitiv niedrige Partikelzahl mit Typ-2- Diabetes anhand des direkten Vergleichs von Insulin glargin U-100 (Lantus ) und Insulin glargin U-300 (Toujeo ) gezeigt werden, in dem es unter Insulin glargin U-300 zu jeder Tageszeit zu weniger Hypoglykämien kam. 26 Besonders interessant ist, dass dieser Effekt unabhängig vom Erstmanifestationsalter war, so Clodi. Weitere neue Daten betrafen die Kombination langwirksamer Insuline mit GLP-1-Agonisten wie z. B. LixiLan, einer Fixkombination von Lantus und Lixisenatid. Bei Diabetikern ohne ausreichende glykämische Kontrolle unter oralen Antidiabetika erzielte diese eine signifikante Verbesserung der Blutzuckereinstellung ohne erhöhtes Hypoglykämierisiko bei gleichzeitiger Gewichtsreduktion. 27 In den Studien LixiLan-O und LixiLan-L zeigte sich mit der Fixkomkorreliert mit: Tot-Chol. 198 mg/dl LDL-Chol. 130 mg/dl TG 90 mg/dl HDL-Chol. 50 mg/dl Non-HDL-Chol. 148 mg/dl Apo-B 95 mg/dl LDL-C = 130 mg/dl Cholesterinester hohes Risiko kleine, dichte LDL insulinresistent hohe Partikelzahl korreliert mit: Tot-Chol. 210 mg/dl LDL-Chol. 130 mg/dl TG 250 mg/dl HDL-Chol. 30 mg/dl Non-HDL-Chol. 130 mg/dl Apo-B 120 mg/dl erhöhtes Apo-B Nach: Otvas JD et al., Am J Cardiol. 2002; 90:22i 29i unterschiedlichem kardiovaskulären Risiko assoziiert sein. So haben Diabetiker oft keine stark erhöhten LDL-C-Spiegel, allerdings besteht das LDL-Cholesterin aus vielen, kleinen Partikeln die besonders atherogen sind (Abb. 4). Eine beim EASD präsentierte Arbeit untersuchte die Erreichung der Non-HDL-C-Zielwerte unter Praluent oder Vergleichstherapie, in Abhängigkeit der Höhe der TG-Spiegel. 25 Non-HDL-C korreliert stärker mit kardiovaskulären Ereignissen als LDL-C und eignet sich deshalb auch sehr gut als sekundäres Ziel für lipidsenkende Therapien, besonders bei Diabetes, Adipositas oder erhöhten TG-Werten. Im Gegensatz zu Patienten, die mit einem Statin, Ezetimib oder Ezetimib + Statin behandelt wurden, hatten die TG- Ausgangswerte einen geringeren Einfluss auf die Non-HDL-Zielwert- Erreichung bei mit Praluent behandelten Patienten. In der Praluent -Gruppe konnten, im Vergleich zum Kontrollarm, mehr Patienten ihr Non-HDL-Ziel erreichen. Ob sich das in einer Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse bei Hochrisikopatienten mit hohen TG-Werten niederschlägt, wird die laufende ODYSSEY- OUTCOMES-Studie zeigen. Neues zur antidiabetischen Therapie, eine exemplarische Auswahl aus der Fülle der von Martin Clodi vorgestellten neuen Daten: In den letzten Jahren neu entwickelte höher konzentrierte Insuline wie Insulin glargin U-300 zeichnen sich durch ein konstanteres Wirkprofil mit geringeren Wirkspitzen aus, was für die Patienten weniger (vor allem nächtliche) Hypoglykämien bei vergleichbarer glykämischer Kontrolle bedeutet. Dies konnte im Rahmen des EDITION-Studienprogramms bei Patienten Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi Abteilung für Innere Medizin, Barmherzige Brüder, Linz 6

bination eine geringere Glukosevariabilität als mit den beiden Einzelkomponenten, wiederum ohne Ansteigen der Hypoglykämierate. 28 Interessante Neuigkeiten wurden auch zur Glukosemessung berichtet: So war das Flash-Glukose-Monitoring der interstitiellen Glukose im Vergleich zur Blutzuckerselbstmessung mit einer signifikanten Hypoglykämiereduktion assoziiert. 29 Weiterhin spannend bleibt das Thema der kardiovaskulären Outcomestudien: Ein Überblick über bereits abgeschlossene Sicherheitsstudien ergab bisher für alle Substanzen zumindest Nichtunterlegenheit gegenüber Placebo, für einen SGLT-2-Hemmer und einen GLP-1- Agonisten konnte Überlegenheit gezeigt werden. Eine große Zahl weiterer begonnener Studien lässt Erkenntnisse zu weiteren Substanzen und Subgruppen erwarten. Kongresshighlights EAS 2016 FH und Lipidmanagement: Die heterozygote Form der familiären Hypercholesterinämie (FH) ist relativ häufig (1 : 200) und klinisch valide diagnostizierbar. 30 Bei einem LDL-C-Wert von > 190 mg/dl (für Kinder unter 16 Jahren gilt > 155 mg/dl) und einer entsprechenden Familienanamnese (Familienangehörige ersten Grades mit LDL-C > 190 mg/dl, vorzeitiger KHK [Männer < 55, Frauen < 60 Jahre] oder mit Xanthomen) besteht ein begründeter Verdacht auf FH. Diese Patienten sollten an eine Spezialambulanz überwiesen werden, wo die weitere Abklärung auf Basis der DLCN-Kriterien** erfolgt. Erreicht ein Patient nach diesen Kriterien 6 8 Punkte, liegt eine wahrscheinliche, bei > 8 Punkten eine definitive FH vor. Beim Vorliegen einer FH sollte auch an die Familienangehörigen gedacht werden (Stichwort: Kaskadenscreening). Eine FH, aber auch nichtfamiliär bedingte hohe LDL-C-Spiegel sollten möglichst früh therapiert werden, denn, so Bernhard Föger: Das Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung hängt nicht nur von der Höhe des LDL-C ab, sondern auch davon, wie lange selbiges bereits erhöht ist. Michael Brown, der 1985 zusammen Abb. 5: Die kumulative LDL-C-Exposition über die Lebenszeit bestimmt das kardiovaskuläre Risiko Homozygote FH Heterozygote FH Kumulatives LDL-C (mg/dl) 12,5 Jahre Start Niedrigdosis-Statin 0 12 Schwelle für KHK Start Hochdosis-Statin 35 Jahre Ohne Fh 48 Jahre 53 Jahre Weibliches Geschlecht 9 Gram Years 55 Rauchen, Jahre Hypertension, Diabetes, # Triglyzeride, $ HDL-C, # Lipoprotein (a) 24 36 48 60 Alter in Jahren Nach: Brown MS et al. 31 mit Joseph L. Goldstein den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckungen betreffend die Regulierung des Cholesterin- Stoffwechsels erhielt, sprach beim EAS-Kongress von gram-year (analog zum pack-year bei Rauchern): Mit einem 9-gram-year, das von 150 mg/dl ausgeht, ist ein Herzinfarkt mit 60 Jahren vorprogrammiert. Bestimmte Faktoren, wie Rauchen, Hypertension oder Diabetes, können diese Entwicklung zusätzlich beschleunigen (Abb. 5). 31 Ao. Univ.-Prof. Dr. Gerit-Holger Schernthaner Universitätsklinik f. Innere Medizin III, AKH Wien Inkonsequente LDL-C-Senkung: Gerit-Holger Schernthaner zeigte interessante epidemiologische Daten aus Dänemark zur mangelnden Statinverschreibung bei PAVK-Patienten: Weniger als 40 % der Patienten erhalten eine adäquate Sekundärpräventionstherapie. 32 Für Österreich fehlen solche Daten, Schernthaner hält die Situation hierzulande aber für durchaus vergleichbar. Neben zu wenigen Verschreibungen seitens der Ärzte ist vor allem die mangelnde Therapietreue ein Problem. Statinassoziierte Muskelbeschwerden (SAMS) sind eine der Hauptursachen für Nichtadhären bzw. den Abbruch einer Statintherapie und tragen so maßgeblich zu schlechteren kardiovaskulären Outcomes bei. Ein aktuelles EAS-Konsensus-Papier bietet eine exzellente Grundlage für die Diagnose und das Management statinassoziierte Myopathien. 33 Reagieren Patienten auf mindestens drei verschiedene Statine mit SAMS, sollten sie an eine Spezialambulanz überwiesen werden, so die Empfehlung des Konsensus-Panels. 33 Statinassoziierte Myopathien mit einer signifikanten Erhöhung der Kreatinkinase sind seltene, aber ernste Nebenwirkungen dieser Substanzklasse, räumt Schernthaner ein. Ist die Kreatinkinase normal, ist die Wahrscheinlichkeit einer Myopathie aber äußerst gering. Interessanterweise steigt die Nichtadhärenz mit zunehmender negativer Berichterstattung über Statine in den Medien, langer Therapiedauer sowie hohen Statin-Dosen und ist häufiger bei Männern und Städtern. 34 * Österreichische Adipositas Gesellschaft, Österreichische Atherosklerose gesellschaft, Österreichische Diabetes Gesellschaft, Österreichische Gesellschaft für Hypertensiologie, Österreichische Gesellschaft für Internistische Angiologie, Österreichische Gesellschaft für Nephrologie, Österreichische Kardiologische Gesellschaft, Österreichische Schlaganfall-Gesellschaft ** DLCN = Dutch-Lipid-Clinic-Network-Kriterien zur Diagnose der familiären Hypercholesterinämie (nähere Details siehe 22) 1 Gordon T et al., Am J Med 1977; 62:707 14 2 Baigent C et al., Lancet 2005; 366(9493):1267 78 3 Toplak H et al., Wien Klin Wochenschr 2016; 128(Suppl 2):S216 28 4 Catapano AL et al., Eur Hear J 2016; 37(39):2999 3058 5 Ridker PM et al., Eur Heart J 2016; 37(17):1373 9 6 Drexel H et al., Wien Klin Wochenschr 2011; 123(19 20):611 7 7 Wiviott SD et al., J Am Coll Cardiol 2005; 46(8):1411 6 8 Cannon CP et al., NEJM 2015; 372(25):2387 97 9 Stein EA et al., NEJM 2012; 366(12):1108 18 10 McKenney JM et al., JACC 2012; 59(25):2344 53 11 Robinson JG et al., NEJM 2015; 372(16):1489 99 12 Schwartz GG et al., Am Heart J 2014; 168(5):682 9 13 Moriarty PM et al., Eur Heart J 2016; 37(48):3588 95 14 Tsujita K et al., JACC 2015; 66(5):495 07 15 Cheng JM et al., Atherosclerosis 2016; 248:117 22 16 Nicholls SJ et al., JAMA 2016; 316(22):2373 84 17 www.erstattungskodex.at 18 Fachinformation Praluent, Stand November 2016 19 Kereiakes DJ et al., AHJ 2015; 169:906 15 20 Colhoun HM et al., Eur Heart J 2016; 37(39):2981 9 21 Køber L et al., NEJM 2016; 375(13):1221 30 22 Bønaa KH et al., NEJM 2016; 375(13):1242 52 23 Jia H et al., Eur Heart J 2016; [Epub ahead of print] 24 Sniderman AD et al., Curr Opin Lipidol 2014; 25(6):461 7 25 Ray KK et al., EASD 2016 in München; Poster #1108 26 Ritzel R et al., Diabetes Obes Metab 2015; 17(9):859 67 27 Rosenstock J et al., EASD 2016 in München; Abstract #805 28 Aronson R et al., EASD 2016 in München; Abstract #802 29 BolinderJ et al., Abstr. 873; EASD 2016 30 Nordestgaard BG et al., Eur Heart J 2013; 34(45):3478 90 31 Brown MS et al., EAS 2016 in Innsbruck, Keynote Lecture #134 32 Gasse C et al., Eur J Vasc Endovasc Surg 2008; 35(1):51 8 33 Stroes ES et al., Eur Heart J 2015; 36(17):1012 22 34 Nielsen SF et al., Eur Heart J 2016; 37(11):908 16 7

Praluent das Wichtigste auf einen Blick 1 Starke anhaltende LDL-C-Senkung über 60 %* zusätzlich zur maximal tolerierten Statin- +/ anderen lipidsenkenden Therapien Der einzige PCSK9-Inhibitor mit 2 Wirkstärken, um CV-Hochrisikopatienten individuell zu therapieren. Nahezu 80 % der Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko erreichten bereits mit Praluent 75 mg ihren LDL-C-Zielwert. 2 Sicherheitsprofil in klinischen Studien auf Placebo-Niveau. Einfache und sichere Anwendung: Der Fertigpen wird alle 2 Wochen vom Patienten selbst subcutan injiziert. Ab sofort kann Praluent, falls erforderlich, vor Licht geschützt einmalig über einen Zeitraum von höchstens 30 Tagen außerhalb des Kühlschranks (unter 25 C) aufbewahrt werden. Grundsätzlich sollte Praluent im Kühlschrank gelagert werden (2 8 C). * Mit Praluent 150 mg im Vergleich zum Ausgangswert; der Behandungs unterschied im Vergleich zu Placebo beträgt bis zu 75 % 1 Fachinformation Praluent, Stand November 2016; 2 Kereiakes DJ et al., AHJ 2015; 169:906 15 Fachkurzinformationen: Praluent 75 mg Injektionslösung in einem Fertigpen, Praluent 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen q Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Ein Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 75 mg/150 mg Alirocumab in 1 ml Lösung. Alirocumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird. Liste der sonstigen Bestandteile: Histidin, Saccharose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Praluent ist, begleitend zu einer Diät, angezeigt zur Behandlung bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie: - in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten, die mit einer maximal verträglichen Statintherapie die LDL-C-Zielwerte nicht erreichen, oder - als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten mit einer Statin-Unverträglichkeit oder wenn Statine kontraindiziert sind. Die Wirkung von Praluent auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bisher noch nicht belegt. Gegenanzeige: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Inhaber der Zulassung: sanofi-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F 75008 Paris, Frankreich. Örtlicher Vertreter des Zulassungsinhabers: sanofi-aventis GmbH, 1220 Wien, Österreich Abgabe: Rezept- und Apothekenpflichtig Pharmakotherapeutische Gruppe/ATC-Code: Andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10AX14 Stand der Information: November 2016. Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Lantus SoloStar 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen. Lantus 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Ein ml enthält 100 Einheiten Insulin glargin (entsprechend 3,64 mg). Ein Pen/eine Patrone enthält 3 ml Injektionslösung, entsprechend 300 Einheiten. Insulin glargin wird mittels gentechnologischer Methoden unter Verwendung von Escherichia coli hergestellt. Liste der sonstigen Bestandteile: Zinkchlorid, Metacresol, Glycerol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Jahren und älter. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Inhaber der Zulassung: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D 65926 Frankfurt am Main, Deutschland Rezeptpflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend, ATC Code: A10A E04. Stand der Information: Juli 2015. Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Toujeo 300 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Ein ml enthält 300 Einheiten Insulin glargin* (entsprechend 10,91 mg). Ein Pen enthält 1,5 ml Injektionslösung, entsprechend 450 Einheiten (*Insulin glargin wird mittels gentechnologischer Methoden unter Verwendung von Escherichia coli hergestellt) Liste der sonstigen Bestandteile: Zinkchlorid, Metacresol (Ph.Eur.), Glycerol, Salzsäure (zur Einstellung des ph-werts), Natriumhydroxid (zur Einstellung des ph-werts), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen Gegenanzeige: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Inhaber der Zulassung: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Deutschland Abgabe: Rezept- und Apothekenpflichtig Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend. ATC-Code: A10A E04 Stand der Information: September 2016. Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Impressum Verlag: MedMedia Verlag und Media service GmbH, Seiden gasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Verlags- und Projektleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Lektorat: www.onlinelektorat.at, 1010 Wien Layout und Konzept: Oliver Miller-Aichholz. Produktion: Jutta Nägele. Print: Donau Forum Druck Ges.m.b.H., 1230 Wien. Coverfoto: VEIGL_fotografie. Allgemeine Hinweise: Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung übernehmen Medieninhaber und Herausgeber keinerlei Haftung für drucktechnische und inhaltliche Fehler. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. Der besseren Lesbarkeit halber werden die Personen- und Berufsbezeichnungen nur in einer Form verwendet. Sie sind natürlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. Mit finanzieller Unterstützung der Firma Sanofi-aventis GmbH, Wien; 334811-SAAT.ALI.16.09.0477 8