Wirksame LDL-C Reduktion. mit PCSK9 Antiko rpern

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1 Wirksame LDL-C Reduktion mit PCSK9 Antiko rpern OA Dr. Roland Edlinger Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel 3. Medizinische Abteilung mit Stoffwechselerkrankungen und Nephrologie Angiologische Sommerakademie WIENBERLIN JUNI 2017 HOTEL PARK ROYAL PALACE SAAT.ALI a Mit freundlicher Unterstützung der Fa. Sanofi-Aventis

2 Erreichte LDL-Werte und CV-Risiko Raymond C, Cleve Clin J Med 2014

3 LDL-Senkung und Reduktion vaskulärer Ereignisse Metaanalyse Personen (27 RCTs) Patienten (5 Studien): more vs. less intensive Statin Patienten (22 Studien): Statin vs. Control 40 mg/dl LDL 22% von CV-Ereignissen 16% von CV-Ereignissen 10% von Gesamtmortalität 9% von Gesamtmortalität KEIN unterer Schwellenwert für LDL-Cholesterin! Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Lancet 2015

4 Plaques-Regression durch LDL-Senkung 202 Patienten mit PCI Atorvastatin ± Ezetimibe LDL 63 vs. 73 mg/dl IVUS follow-up nach 9-12 Monaten PRECISE-IVUS-Studie, Tsujita K, JACC 2015

5 Fallbeispiel-1 64 jährige Patientin Zuweisung über die angiologische Ambulanz bei pavk-iib links T2DM seit 8 Jahren, NSTEMI vor 8 Jahren, PTA re. US vor 2 Jahren BMI 31 Clopidogrel 75mg/d RR 132/78 mmhg (Valsartan, HCT, Amlodipin, Carvedilol) HbA1c 7,1% (Metformin, Pioglitazon, Empagliflozin) Kreatinin 0,7mg/dl; UACR 160mg/g Cholesterin 195mg/dl, TG 200mg/dl, LDL 120mg/dl, HDL 35mg/dl (Atorvastatin 40mg/d und Ezetimib 10mg/d) Sind die Lipidziele erreicht? Was können wir noch tun?

6 Kardiovaskuläre Risikoeinschätzung KHK pavk cavk, Insult, TIA DM mit Endorganschaden oder Risikofaktoren GFR < 30ml/min SCORE > 10% RF DM GFR 30-60ml/min SCORE 5-10% ESC / EAS Guidelines, Eur Heart J 2016

7 Therapieziele für CV-Risikoreduktion ESC / EAS Guidelines, Eur Heart J 2016

8 AACE / ACE Lipidziel für Typ-2 Diabetiker AACE/ACE Consensus Statement, Garber AJ, Endocrine Pract 2017

9 Statine und LDL-Senkung im Vergleich ESC / EAS Guidelines, Eur Heart J 2016

10 Erreichtes LDL-Cholesterin und CV-Ereignisse Metaanalyse aus 8 RCTs ( n= ) Hochdosis-Statintherapie LDL-Ziel < 70 mg/dl bei > 40% NICHT erreicht! Boekholdt SM, JACC 2014

11 Nach Aufnahme eines LDL-C-Partikels wird der LDL-C-Rezeptor bis zu 100 mal recycelt modifiziert nach G. Lambert et al.: The PCSK9 decade. J. Lipid Res. 53, 2515, 2012

12 Die Bindung von PCSK9 an den LDL-C-Rezeptor verhindert das Recycling des Rezeptors PCSK9: Pro-protein convertase subtilisin-like kexin type 9 modifiziert nach G. Lambert et al.: The PCSK9 decade. J. Lipid Res. 53, 2515, 2012

13 Nonsense-Mutation von PCSK9 und KHK-Risiko 9524 Kaukasier der ARIC-Kohorte (3,2% Nonsense-Mutation des PCSK9) follow-up ø 15 Jahre LDL 15% KHK-Risiko 47% ARIC-Kohorte, Cohen JC, NEJM 2006

14 Antikörper gegen PCSK9 erhöhen die Verfügbarkeit des LDL-C-Rezeptors und senken die LDL-C-Spiegel modifiziert nach G. Lambert et al.: The PCSK9 decade. J. Lipid Res. 53, 2515, 2012

15 Freies/Gesamt-PCSK9 Konz. (ng/ml) Gesamt-Alirocumab (ng/ml) x 0,01 LDL-C % Änderung (mean) Pharmakokinetik von Alirocumab, PCSK9 und LDL-C Alirocumab reduziert die Verfügbarkeit von LDL-C über einen Zeitraum von > 14 Tagen Zeit (Stunden) Alirocumab (total) freies PCSK9 LDL-C Stein EA et al. : Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. NEJM. 2012; 366:

16 % of Patients with Plaque Regression in PAV % of Patients with Plaque Regression in TAV Evolocumab und KHK-Regression 968 Patienten mit angiographisch gesicherter KHK (IVUS) Evolocumab 420mg s.c. alle 4 Wo add-on Statin (LDL 93 vs. 37mg/dl) follow-up ø 78 Wochen Regressors by PAV Regressors by TAV P < 0.001* P < 0.001* PAV -0,95 vs. +0,05% (Diff -1%) TAV -5,8 vs. -0,9 mm 3 (Diff. -4,9mm 3 GLAGOV-Studie, Nicholls SJ, JAMA 2016

17 Change in PAV (%) Evolocumab und KHK-Regression % of Patients with Regression in PAV Patients with LDL-C < 70 mg/dl at Baseline (n = 144) Percent Atheroma Volume Fraction Showing Regression P < 0.001* P < 0.001* LDL 71 vs. 24 mg/dl GLAGOV-Studie, Nicholls SJ, JAMA 2016

18 CV-Ereignisse - LDL-Ziel vs. LDL-Reduktion Patienten (TNT, IDEAL, SPARCL-Studie) LDL < 70 mg/dl erreicht LDL > 70 mg/dl erreicht Bangalore S, Am J Med 2016

19 PCSK9-Spiegel und koronare Plaques-Inflammation 581 Patienten mit ACS und PCI + IVUS unabhängig vom LDL! ATHEROREMO-IVUS Studie, Cheng JM, Atherosclerosis 2016

20 PCSK9-Hemmer in Österreich 2017 PRALUENT Dosierung mg alle 14d s.c. REPATHA Dosierung 140mg alle 14d s.c. od. 420mg s.c. alle 4 Wochen NEJM

21 Übersicht über das ODYSSEY Phase III Programm Weltweit insgesamt 14 Studien mit mehr als Patienten in über Studienzentren HeFH Patienten HC bei Hochrisikopatienten Zusätzliche Patientengruppen Zusätzlich zur max. tolerierten Statin-Dosis (± andere LMT) ODYSSEY HIGH FH (NCT ) N=105 LDL-C 160mg/dl Behandlungsdauer 18 Monate Zusätzlich zur max. tolerierten Statin-Dosis (± andere LMT)* ODYSSEY FH I (NCT ) N=486 ODYSSEY COMBO I (NCT ) N=306 ODYSSEY MONO Alirocumab im Vergleich zu Placebo Alirocumab im Vergleich zu Placebo Behandlungsdauer 18 Monate Behandlungsdauer 12 Monate ODYSSEY OLE (NCT ) N= ~ Open label Studie für Teilnehmer von FH I + II, High FH oder Long Term Behandlungsdauer 30 Monate ODYSSEY LONG TERM (NCT ) N=2.341 Langzeit Sicherheit Behandlungsdauer 18 Monate ODYSSEY CHOICE I (NCT ) N= mg Q2W vs. 300 mg Q4W + LMT Behandlungsdauer 12 Monate ODYSSEY OUTCOMES (NCT ) N= Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse Behandlungsdauer bis zu64 Monate HC = Hypercholesterinämie / LMT = lipidmodifizierende Therapie *Bei der ODYSSEY COMBO II Studie sind andere LMT ein Ausschlusskriterium (NCT ) N=100 Patienten ohne Hintergrund-LMT Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib Behandlungsdauer 6 Monate ODYSSEY FH II (NCT ) N=249 ODYSSEY COMBO II ODYSSEY ALTERNATIVE (NCT ) N=250 (NCT ) N=720 Patienten mit bekannter Statin-Unverträglichkeit Alirocumab im Vergleich zu Placebo Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib Behandlungsdauer 18 Monate Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib Behandlungsdauer 24 Monate Behandlungsdauer 6 Monate ODYSSEY CHOICE II (NCT ) N= mg Q2W vs. 150 mg Q4W + non-statin-lmt Behandlungsdauer 6 Monate + OLE ODYSSEY OPTIONS I (NCT ) N=350 Patienten die mit mittlerer Atorvastatin-Dosis nicht adäquat kontrolliert sind Behandlungsdauer 6 Monate ODYSSEY OPTIONS II (NCT ) N=300 Patienten die mit mittlerer Rosuvastatin-Dosis nicht adäquat kontrolliert sind Behandlungsdauer 6 Monate

22 PCSK9-Hemmung durch Alirocumab (PRALUENT ) 2341 Patienten mit hohem CV-Risiko und LDL-C > 70 mg/dl unter Statin Alirocumab 150mg s.c. alle 14 Tage ODYSSEY LONG TERM-Studie, Robinson JG, NEJM 2015

25 Geschätzte Ereignis- Wahrscheinlichkeit post-hoc Analyse: kardiovaskuläre Ereignisse* Placebo + max-tolerierte Statin-Dosis ± anderer LMT Alirocumab + max-tolerierte Statin-Dosis ± anderer LMT Cox model analysis: HR = 0,46 (95% CI: 0,26 0,82) Nominaler p-wert = < 0, Placebo (n) Alirocumab (n) * Analog zu primärem Endpunkt der ODYSSEY Outcomes Studie: CHD death, Non-fatal MI, Fatal and non-fatal ischemic stroke, Unstable angina requiring hospitalisation. LMT, lipid-modifizierende Therapie ODYSSEY LONG TERM-Studie, Robinson JG, NEJM 2015

26 Evolocumab und klinischer Outcome Patienten mit atherosklerotischer CV-Erkrankung, 37% DM LDL > 70mg/dl unter Statin Evolocumab 140mg s.c. alle 14d vs. Placebo follow-up ø 2,2 Jahre LDL 59% FOURIER-Studie, Sabatine MS, NEJM 2017

27 Evolocumab und klinischer Outcome absolute Risikoreduktion 1,5% (NNT 67) absolute Risikoreduktion 1,5% (NNT 67) FOURIER-Studie, Sabatine MS, NEJM 2017

28 Evolocumab und klinischer Outcome - Nebenwirkungen FOURIER-Studie, Sabatine MS, NEJM 2017

29 Individuals from the Danish general population Mendelian randomisation study (n = ) KEIN erhöhtes Risiko für Alzheimer und vaskuläre Demenz KEIN erhöhtes Risiko für Morbus Parkinson Reduktion des Alzheimer-Risikos durch niedriges LDL? Benn M, BMJ 2017

30 Bococizumab und klinischer Outcome Key Baseline Characteristics: SPIRE Cardiovascular Outcome - Studie, Ridker PM, NEJM 2017

31 Bococizumab und klinischer Outcome Spire-2 Primary Endpoint : SPIRE Cardiovascular Outcome - Studie, Ridker PM, NEJM 2017

32 Bococizumab und klinischer Outcome SPIRE Cardiovascular Outcome - Studie, Ridker PM, NEJM 2017

33 Verschiedene Typen monoklonaler Antikörper Muriner Antikörper 100% Maus-Proteine Chimärer Antikörper ca. 33% Maus-Proteine Humanisierter Antikörper ca. 10% Maus-Proteine Vollhumaner Antikörper 100% menschliche Proteine Generische Endung -omab -ximab -zumab Bococicumab -umab Alirocumab, Evolocumab hoch Immunogenes Potential niedrig I. N. Foltz et al.: Evolution and emergence of therapeutic monoclonal antibodies: what cardiologists need to know. Circulation 127, 2222, 2013

34 Bococizumab und antidrug antibodies (ADAs) 4300 Patienten in 6 Studien mit Bococizumab 150mg s.c. alle 14d Starke Wirkungsvariabilität mit und ohne ADAs Wirkungsabschwächung der LDL-Senkung abhängig vom ADA-Titer Ridker PM, NEJM 2017

35 Lipidsenkende Therapie weitere Tops und Flops 2017 Small interfering RNAs (sirnas) PCSK9 501 Patienten (ca. 2/3 CV-Erkrankung; LDL ca. 130mg/dl; ca. 75% Statin) Unter 2x300 mg Inclisiran s.c. (Tag 1+90) LDL 53% (48% LDL < 50mg/dl) nach 180d ORION-1 Studie, Ray KK, NEJM 2017 Cholesterinester-Transferprotein (CETP) Inhibitor Patienten mit ACS (30-365d), cavk, pavk, T2DM mit KHK Evacetrapib 130mg p.o./d vs. Placebo; follow-up ø 26 Monate Primärer Endpunkt: Tod, MCI, Insult, PCI, ACS-Hospitalisierung Baseline: LDL 82mg/dl, HDL 45mg/dl; 97% Statin LDL 31% und HDL 133% KEINE Reduktion des primären Endpunktes ACCELLERATE - Studie, Lincoff AM, NEJM 2017

36 Fallbeispiel-2 66 jähriger Patient STEMI vor 4 Jahren, 3-fach ACBP - körperlich sehr aktiv Cholesterin 230mg/dl, TG 180mg/dl, LDL 149mg/dl, HDL 45mg/dl (Ezetimib 10mg/d) Atorvastatin 80mg abgesetzt wegen Myalgien (unter Atorvastatin 80mg/d + Ezetimib 10mg/d LDL 80mg/dl) Wie gehen Sie vor?

37 Muskelsymptome bei Hochdosis-Therapie PRIMO Studie Statin % Patienten mit Muskelbeschwerden (n=832) Pravastatin 40 mg 10,9 Atorvastatin mg 14,9 Simvastatin mg 18,2 Fluvastatin XL 80 mg 5,1 % Patienten mit Symptomatik 10,5 n = 7900 Bruckert E et al. : Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients--the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005:19(6):

38 Adhärenz zu kardiovaskulärer Therapie Review und Metaanalyse (44 prospektive Studien; n = ) gute Adhärenz: > 80% Chowdhury R, Eur Heart J 2013

39 Adhärenz und Mortalitätsrisiko gute Adhärenz: > 80% Chowdhury R, Eur Heart J 2013

40 Vorgehen bei Statin assoziierte Muskelsymptome (SAMS) Stroes ES, Eur Heart J 2015

41 Erstattung von PCSK9-Hemmern (RE1)

42 PCSK9-Hemmer - Erstverordnung in Wien

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44 Zusammenfassung LDL-Senkung ca. 60% unter PCSK9-Hemmer (add-on zu Statin) Vollhumane Antikörper sind überlegen (Alirocumab und Evolocumab) Zwei Outcome Studien 2017: FOURIER (Evolocumab) SPIRE (Bococizumab) ODYSSEY OUTCOMES Studie 2018 erwartet Inclisiran als vielversprechende Zukunftsoption (ORION-1 Studie)

45 Fachkurzinformation Praluent 75 mg Injektionslösung in einem Fertigpen Praluent 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Ein Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 75 mg/150 mg Alirocumab in 1 ml Lösung. Alirocumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird. Liste der sonstigen Bestandteile: Histidin, Saccharose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Praluent ist, begleitend zu einer Diät, angezeigt zur Behandlung bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie: - in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten, die mit einer maximal verträglichen Statintherapie die LDL-C-Zielwerte nicht erreichen, oder - als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten mit einer Statin- Unverträglichkeit oder wenn Statine kontraindiziert sind. Die Wirkung von Praluent auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bisher noch nicht belegt. Gegenanzeige: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Inhaber der Zulassung: sanofi-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F Paris, Frankreich Örtlicher Vertreter des Zulassungsinhabers: sanofi-aventis GmbH, 1220 Wien, Österreich Abgabe: Rezept- und Apothekenpflichtig Pharmakotherapeutische Gruppe/ATC-Code: ATC-Code: C10AX14 Stand der Information: November Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.