Prognoseverbesserung durch (aggressive) Cholesterinsenkung: Aktuelle Daten

Transkript

1 Prognoseverbesserung durch (aggressive) Cholesterinsenkung: Aktuelle Daten Harald Mudra Klinik für Kardiologie, Pneumologie und internistische Intensivmedizin Klinikum Neuperlach Städtisches Klinikum München GmbH

2 Patienten werden noch immer verunsichert

3 KHK-Morbiditäts-Verhältnis Koronarer Herztod (Relatives Riskio) Epidemiologie: Risikofaktor LDL-Cholesterin 160 Framingham 1 3 MRFIT ,5 2 1,5 1 0,5 0 Q1 Q2 Q3 Q4 Gesamtcholesterin (Quartile) ,36 3,39-3,90 3,93-4,34 4,37-4,89 4,91 LDL-C Quintile (mg/dl) (mmol/l) Kannel et al. Ann Intern Med. 1971;74:1 12. MRFIT Research Group. Prev Med. 1986;15:

4 Entstehung der Atherosklerose Glass CK, Cell 2001; 104:503-16

5 LDL-C Risikofaktor für Gefäßerkrankungen Inzidenz (pro Personenjahre) pro LDL-C Quartil Q01 Q02 Q03 Q04 Mittelwert (mmol/l) 2,73 3,57 4,22 5,32 Bereich (mmol/l) 0,20 3,24 3,25 3,89 3,90 4,59 4,60 10,30 Personenjahre KHK (n=2.332) 5,77 (372) 8,24 (532) 10,09 (626) 12,62 (802) Ischämischer Schlaganfall (n=268) Haemorrhagischer Schlaganfall (n=117) Abdominelles Aneurysma (n=143) 0,67 (43) 1,05 (68) 1,10 (68) 1,40 (89) 0,45 (29) 0,43 (28) 0,45 (28) 0,50 (32) 0,42 (27) 0,56 (36) 0,58 (36) 0,69 (44) pavk (n=227) 0,70 (45) 0,67 (43) 1,05 (65) 1,16 (74) Stoekenbroek RM. EHJ. 2016;37:

6

7 ESC-Präventions-LL Kernbotschaften Erhöhte LDL-C ist kausal für Atherosklerose Reduktion des LDL-C reduziert CV-Ereignisse Niedriges HDL-C erhöht CV-Risiko Strategien zur Erhöhung von HDL-C nicht erfolgreich Lebensstil- und Diätoptimierung generell empfohlen CV-Gesamtrisiko soll Intensität der Intervention bestimmen Non HDL-C ist Alternative zu LDL-C, kann auch nicht nüchtern bestimmt werden (Ziel<100, <130 bzw. <145mg/dl)

8 Kardiovaskuläres (CV) Risiko sehr hoch - (Letalität>10%/10Jahre) - Dokumentierte Kardio-vaskuläre Erkrankung Myokardinfarkt, ACS, ACB-OP, PCI, Schlaganfall/TIA, Aortenaneurysma, PAVK Diabetes mell. mit Endorganschädigung u./o. Risikofaktoren(Rauchen, Hypercholesterinämie, art. Hypertonie) Schwergradige Niereninsuffizienz (GFR<30ml/min)

9 Kardiovaskuläres (CV) Risiko hoch - (Letalität >5%und <10%/10Jahre) - Erheblich erhöhtes LDL-C (>310mg/dl) bzw. familiäre Hypercholesterinämie Blutdruck >180/110 mmhg Diabetes mell. (außer wenige junge Typ-1 Diabetes- Patienten ohne sonstige RF) Moderate Niereninsuffizienz (GFR ml/min)

10

11 Veränderung des Risikos über 1 Jahr pro 1 mmol/l (39 mg/dl) LDL-C Reduktion 0 Nichttödlicher MI Koronare Schwerwiegendes Revaskularisierung CV Ereignis CV Tod Schlaganfall Tod jeglicher Ursache % % -16% % -25% -24% Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Lancet 2010;376:

12 ESC/EAS 2016 Update: Lipid-Zielwerte (mg/dl) LDL-C Primärer Zielwert Patient mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko Nachgewiesene KHK oder andere Atherosklerosemanifestation, Typ 1 oder Typ 2 Diabetes mit Endorganschaden, chronische Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), 10-Jahresrisiko 10% (SCORE) Patient mit hohem kardiovaskulären Risiko Deutlich erhöhte Risikofaktoren wie bei FH und schwere Hypertonie, Typ 1 oder Typ 2 Diabetes, chronische Niereninsuffizienz (GFR ml/min/1.73 m 2 ), 10-Jahresrisiko 5% bis <10% (SCORE) < 70 mg/d l oder 50% Absenkung vom Ausgangswert bei Werten von mg/dl <100 mg/d l oder 50% Absenkung vom Ausgangswert bei Werten von mg/dl Patient mit moderatem kardiovaskulären Risiko 10-Jahresrisiko 1% bis <5% (SCORE) Non HDL-C-Ziel: <100, <130 bzw. <145mg/dl Catapano et al. EHJ. 2016; 37(39): <115 mg/d l

13 LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol. Reduktion schwerer vaskulärer Ereignisse (%) 50 Reduktion schwerer vaskulärer Ereignisse mit sinkendem LDL-C untersucht in 15 Studien CARDS ASCOT-LLA AFCAPS/TextCAPS WOSCOPS CARE LIPS Post CABG LIPID HPS 4S 10 0 GISSI Prevenzione PROSPER ALERT ALLHAT-LLT IMPROVE-IT ,5 1,0 1,6 LDL-Cholesterin-Reduktion 80 mg/dl 2,1 mmol/l Abb modifiert nach: Cannon CP et al. NEJM 2015;372:

14

15

16

17 % Patienten (n/n) IMPROVE-IT Studie: LDL-C vs. unerwünschte Ereignissen 10 8 LDL-C nach 1 Monat (mg/dl) < p=ns 6 p=ns 4 p=ns p=ns 2 0 Neurokognitiv Gallenblase AEs AST or ALT >3x Myalgie mit CK Giugliano et al., ESC London, 2015.

18 KM % Rate nach 7 Jahren 12 8 IMPROVE-IT Studie: Klinische Sicherheitsereignisse vs. LDL-C Adj p=ns p=ns p=ns LDL-C nach 1 Monat (mg/dl) < p=ns 0 Krebserkrankungen Nicht-tödliches CV Ereignis Hospitalisierung Aufgrund einer HI Haemorrhagischer Schlaganfall Giugliano et al., ESC London, 2015.

19 Medikamentöse Angriffspunkte für die LDL-C-Senkung CHOLESTERINSYNTHESE Kourounakis AP et al. Curr Med Chem. 2011;18(29):

20 Heterozygote FH- Patienten LDL-C-Zielwert <100 mg/dl Hochrisiko-Patienten LDL-C-Zielwert <100 mg/dl LDL-C-Zielwert <70 mg/dl ~80% 23% 76% nicht erreicht erreicht Jones PH et al. J Am Heart Assoc. 2012;1:e001800; Stein EA et al. Am J Cardiol. 2003;92: Pijlman AH et al Atherosclerosis. 2010;209:

21 Anteil der Patienten (%) 100 EUROASPIRE IV: Patienten <80 Jahre mit manifester KHK* Lipid-senkende Therapien LDL-C <100 mg/dl LDL-C <70 mg/dl

22 PCSK9-Inhibition Alirucomab (Sanofi) Evolocumab (Amgen)

23 Brown et al. PNAS USA 1979;76: Plasma LDL-C wird durch den LDL-R auf der Leber reguliert LDL-C LDL-R LDL-C Abbau Recycling von LDL-R

24 PCSK9 blockiert das Recycling des LDL-Rezeptors LDL-C LDL-R PCSK9 führt zum lysosomalen Abbau von LDL-R Blockiertes LDL- R-Recycling PCSK9 Sekretion

25 Evolocumab hemmt PCSK9 LDL-C LDL-R Erhöhte LDL-R Konzentration PCSK9 Evolocumab Wiederhergestelltes LDL-R-Recycling

26 LDL-C (mg/dl) PCSK9 genetische Varianten SELTEN Gain-of-function Mutationen Hohes LDL-C Frühzeitige CV Erkrankung Ursache für Heterozygote FH in ~1% D374Y S127R L108R D35Y F216L R218S KONTROLLE G106R R46L C679X R97 Y142X 105 HÄUFIG Loss-of-function Mutationen Niedriges LDL-C Niedrige Inzidenz CV Ereignisse Individuen erscheinen gesund R46L mg/dl (18% Risikoreduktion) 53 LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol, PCSK9 - Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 Abb modifziert nach: Poirier, Mayer. Drug Des Devel Ther 2013; 7: ; Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Am J Epidemiol 2004;160:

27 . Evolocumab ist ein vollhumaner PCSK9-Inhibitor Murin (0% human) Chimär (65% human) Humanisiert (>90% human) Vollhuman (100% human) Suffix -omab -ximab -zumab -umab HOCH IMMUNOGENES POTENTIAL NIEDRIG Foltz et al. Circulation 2013; 127:

28 PROFICIO Phase 2- und 3-Studien Kombinationstherapie Monotherapie Therapie bei Statinintoleranz Therapie bei heterozygoter FH Therapie bei homozygoter/schwerer FH Phase 2 Phase 3 Langzeitdaten einer Kombinationstherapie bei Hypercholesterinämie Langzeitstudie nach beendeter Primärstudie Einfluss auf Koronar-Atherosklerose Sekundärprävention einer Kombinationstherapie mit max. Statintherapie Substudie zur Untersuchung der kognitiven Gesundheit

29 JAMA 2016

30 GLAGOV - Fragestellung Führt eine LDL-C-Verringerung mit einem PCSK9- Inhibitor auf niedrigere Werte, als sie mit Statinen alleine erreichbar sind, zu einer Regression der koronaren Plaquelast?

31 Randomisierung 1:1 bzgl. Studienmedikation Studienende GLAGOV: Studiendesign Screening und Placebo-Run-in-Phase Klinisch indizierte Koronarangiographie Bis zu 4-wöchige Lipid- Stabilisierungsphase Placebo s.c. monatlich IVUS auf Basis der Ergebnisse der Koronarangiographie s.c.-injektion von 3 ml Placebo Zuweisung zur Behandlungsgruppe mit Statin- Hintergrundtherapie Evolocumab 420 mg s.c. monatlich 2 4 Wochen Maximal 6 Wochen Studienbesuche: T1 W4 W12 W24 W36 W52 W64 W76 W78 W80 EOS Studienmedikation monatlich zu Hause oder in der Klinik Letzte Dosis Letzter IVUS EOS = Studienende; IVUS = Intravaskulärer Ultraschall; s.c. = subkutan; T = Tag; W = Woche. Puri R, et al. Am Heart J. 2016;176:83-92.

32 Automatischer IVUS-Rückzug Rückzugsgeschwindigkeit: mm/s Volcano BSCI

33 D2 D2 Proximale Referenz Distale Referenz Automatischer IVUS-Rückzug MLA 2.1mm 2

34 Bestimmung der IVUS-Parameter

35 Absolute LDL-Veränderung ab Baseline, mg/dl Mittlere absolute LDL-C-Veränderung Statin-Monotherapie Statin + Evolocumab Mittleres LDL-C 93,0 mg/dl* Veränderung ab Baseline 3,9 % Mittleres LDL-C 36,6 mg/dl* Anzahl Patienten Placebo 484 Evolocumab Veränderung ab Baseline -59,8 % Studienwoche Absolute Veränderung in der Evolocumab-Statin-Gruppe: -56,3 (-59,4 bis -53,1); p < 0,001 Daten sind als Mittelwert (95 % KI) angegeben. * Zeitgewichtetes LDL-C. LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin. Nicholls SJ, et al. JAMA. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck 15. November 2016]. doi: /jama Nissen SE, et al. American Heart Association Scientific Sessions, Nov. 2016, New Orleans, Lousiana, USA. Mündlicher Vortrag

36 Prozentuale Veränderung des Atheromvolumens (%) Primärer Endpunkt: Nominale PAV- Veränderung von Baseline bis Woche 78 p = NS* p < 0,001* Unterschied zwischen den Gruppen: -1,0 % (-1,8 bis -0,64); p < 0,001 Die angegebenen Daten sind der Mittelwert der kleinsten Quadrate (95 % KI). PAV = Prozent Atheromvolumen. * Vergleich versus Baseline. Nicholls SJ, et al. JAMA. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck 15. November 2016]. doi: /jama

37 Veränderung des Gesamt- Atheromvolumens (mm 3 ) Sekundärer Endpunkt: Nominales Gesamt- Atheromvolumen (Baseline bis Woche 78) p = NS* p < 0,001* Unterschied zwischen den Gruppen: -4,9 mm 3 (-7,3 bis -2,5); p < 0,001 Die angegebenen Daten sind der Mittelwert der kleinsten Quadrate (95 % KI). TAV = Gesamt-Atheromvolumen. * Vergleich versus Baseline. Nicholls SJ, et al. JAMA. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck 15. November 2016]. doi: /jama

38 % Patienten mit Plaque PAV-Regression % Patienten mit Plaque TAV-Regression Sekundärer Endpunkt: Prozentualer Anteil von Patienten mit PAV- und TAV-Regression p < 0,001* p < 0,001* Daten sind als Prozentwerte (95 % KI) angegeben. PAV = Prozent Atheromvolumen; TAV = Gesamt-Atheromvolumen. * Gruppenvergleich zwischen den Behandlungen. Nicholls SJ, et al. JAMA. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck 15. November 2016]. doi: /jama

39 Prozentuale Veränderung des Atheromvolumens (%) Erreichte LDL-C-Werte und Atheromvolumen (%) (alle Patienten, post hoc Analyse) 1,0 0,5 0-0,5-1,0-1, LDL-C-Wert während der Behandlung (mg/dl) Nicholls SJ, et al. JAMA. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck 15. November 2016]. doi: /jama

40 LDL-C bei Patienten mit Baseline-LDL-C < 70 mg/dl (n=144, post hoc Analyse) Statin-Monotherapie Statin + Evolocumab Mittleres LDL-C 70,6 mg/dl* Veränderung ab Baseline 16,4 % 65,5 mg/dl Mittleres LDL-C 24,0 mg/dl* Veränderung ab Baseline -58,3 % 15,0 mg/dl Nissen SE, et al. American Heart Association Scientific Sessions, Nov. 2016, New Orleans, Lousiana, USA., Vortrag.

41 PAV-Veränderung (%) % Patienten mit PAV-Regression Atheromvolumen (%) bei Patienten mit Baseline- LDL-C < 70 mg/dl (n=144, post hoc Analyse) Prozentuales Atheromvolumen Anteil mit Regression p < 0,001* p < 0,001* * Gruppenvergleich zwischen den Behandlungen. PAV = Prozent Atheromvolumen. Nicholls SJ, et al. JAMA. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck 15. November 2016]. doi: /jama

42

43 * Abhängig von der Präferenz des Patienten; D Tag; W Woche; SC subkutan; Q2W alle 2 Wochen; QM monatlich; Q24W halbjährlich. Sabatine MS, et al. Am Heart J 2016;173: FOURIER Studiendesign SCREENING OPTIMIERUNGDER LIPIDSENDKENDEN THERAPIE PLACEBOINJEKTION RANDOMISIERUNG 1:1 STATIN + PLACEBO SC Q2W ODER QM* n~13,784 STATIN + EVOLOCUMAB SC 140 MG Q2W ODER 420 MG QM* n~13,780 STUDIEN- ENDE Max. 15 Wochen D1 W4 W12 W24 Q24W Anzahl der erreichten sekundären Hauptendpunkte

44 Sabatine MS et al., N Engl J Med 2017;376(18):

47 Kardiovask. Tod, MI, Schlaganfall oder Hosp. wg. instab.ap oder Revask. Sabatine MS et al., N Engl J Med 2017;376(18):

48 Kardiovask. Tod, MI oder Schlaganfall Sabatine MS et al., N Engl J Med 2017;376(18):

49 Risiko von Myokardinfarkt, Schlaganfall und Koronarrevaskularisation um 21-27% gesenkt

50 . CV Tod, MI oder Schlaganfall (%) 13 Aufteilung der Patienten nach LDL-C Baseline (Quartile) und Behandlung Q 1 Q 2 Q 3 p<0, ,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 Q 4 Q 1 Erreichtes LDL-C (mmol/l) Q 2 Q 3 Q 4 Statin + Placebo Statin + Evolocumab 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 Sabatine MS, et al. American College of Cardiology 66th Annual Scientific Session, Washington, D.C. March 17, 2017

51 RRR Relative Risikoreduktion Kumulative Inzidenz (%) Kumulative Inzidenz (%) Landmark Analyse (Primärer Endpunkt) HR 0,88 (95% KI, 0,80-0,97) Jahr 1: RRR 12% > 1 Jahr: RRR 19% Statin + Placebo Statin + Evolocumab HR 0,81 (95% KI, 0,73-0,89) Statin + Placebo Statin + Evolocumab Tage Tage Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18): (Supplementary Figure S4)

52 Kumulative Inzidenz (%) Kumulative Inzidenz (%) Landmark Analyse (Sekundärer Hauptendpunkt) Jahr 1: RRR 16% > 1 Jahr: RRR 25% 8 HR 0,84 (95% KI, 0,74-0,96) 8 HR 0,75 (95% KI, 0,66-0,85) 6 6 Statin + Placebo 4 Statin + Placebo Statin + Evolocumab 2 0 Statin + Evolocumab Tage Tage Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18): (Supplementary Figure S4)

53

54 FOURIER im Kontext der CTTC Meta-Analyse CTTC Meta-Analyse Jahr 0-1 CTTC Meta-Analyse Jahr 1-2 FOURIER Jahr 0-1 FOURIER Jahr 1-2 Schwerwiegende koronare Ereignisse Schlaganfall Koronare Revaskularisierung Akut Elektiv Akut Elektiv Schwere vaskuläre Ereignisse *HR (95% KI) pro 1 mmol/l LDL-C Reduktion LLT besser LLT schlechter HR = Hazard ratio; LLT Lipid-senkende Therapie; Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):

55 Evolocumab LDL-C (mg/dl) FOURIER im Kontext anderer Outcome-Studien Statin vs. Placebo Moderat vs. Hochdosiertes Statin Ezetimib + Statin vs. Placebo + Statin Evolocumab + Statin vs. Placebo + Statin 4S¹ (1994) RRR 34%* TNT² (2005) RRR 22% IMPROVE-IT³ (2015) RRR 6%* FOURIER 4 (2017) RRR 15% 5,4 Jahre 4,9 Jahre 6 Jahre 2,2 Jahre Follow-up (Jahre) Simvastatin mg/dl Baseline mg/dl Atorvastatin 98 mg/dl 100 Ezetimib 100 Evolocumab Baseline 94 mg/dl 77 mg/dl Baseline 92 mg/dl mg/dl Baseline mg/dl Pedersen TR, et al Lancet. 1994;344: ; LaRosa JC et al N Engl J Med 2005; 352: Cannon CP. et al; for IMPROVE-IT Investigators. N Engl J Med. 2015;372: Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):

56 Laufs et al., Eur Heart J 2014;35:1996

57 . Kognition und PCSK9 Inhibitoren Das Gehirn bildet eigenes Cholesterin mak (z.b. Evolocumab) können die Blut- Hirn-Schranke nicht überwinden Hypothese EBBINGHAUS-Studie: Die zusätzliche Gabe von Evolocumab zur Statintherapie bei Patienten mit klinisch evidenter Herz-Kreislauf-Erkrankung beeinträchtigt die kognitive Funktion nicht nachteilig. Giugliano RP, et al. American College of Cardiology 66th Annual Scientific Session, Washington, DC. March 18, 2017

58 EBBINGHAUS (FOURIER-Substudie) PATIENTEN IN FOURIER STUDIE RANDOMISIERT* RANDOMISIERUNG 1:1 STATIN + PLACEBO SC Q2W OR QM + EFFEKTIVE STATINDOSIS STATIN + EVOLOCUMAB SC Q2W OR QM + EFFEKTIVE STATINDOSIS FOLLOW-UP 18 MONATE 1. Einsatz einer validierten Tablet-basierten kognitiven Testbatterie (CANTAB) 2. Regelmäßige Durchführung der CANTAB Tests bei Baseline, Woche 6, 12, 24, 48 Monaten und bei Studienende 3. Statistik: Nicht-Unterlegenheitstest Giugliano RP et al. Clin Card 2017;40:59-65

59 Mittlere Z-Score Mittlere der Boxen Kognitive Analyse in Abhängigkeit des erreichten LDL-C ,5 0-0,5-1 Primärer CANTAB Endpunkt*: Mittlere Veränderung von Baseline # pts < 25 mg/dl mg/dl Erreichtes LDL-C (mg/dl)** Statin + Placebo Statin + Evolocumab Zusammengesetzter Score: Mittlere Veränderung von Baseline*** < 25 mg/dl mg/dl 40 mg/dl mg/dl *Spatial working memory strategy index of executive function, raw score; **Nadir; *** Negativer Score bedeutet Verbesserung; Giugliano RP, et al. American College of Cardiology 66th Annual Scientific Session, Washington, D.C. March 18, 2017.

60 PCSK9-Inhibitoren: Aktuelle Indikationen Alternative zur LDL-Apharese Familiäre Hypercholesterinämie (nicht gut einstellbar) Verifizierte CSE-Unverträglichkeit bei gegebener Indikation Unzureichende LDL-C Absenkung auch mit Kombination CSE + Ezetemib

61 Problem Finanzierbarkeit Aktuelle Therapiekosten ca Bei ca. 2% absoluter Risikoreduktion des kombinierten Studienendpunktes (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Koronarrevaskularisation) nach 3 Jahren kostet ein vermiedenes Ereignis ca. 1,35 Millionen Unter der Annahme einer höheren Ezetimib-Verordnung und entsprechend stärkerer LDL-C Absenkung der Kontrollgruppe noch höherer Aufwand zu erwarten

62 Für welche Patienten ist Evolocumab wirtschaftlich, verordnungs- und erstattungsfähig? Patienten mit HoHF, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind oder Patienten mit HeFH oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie mit: Nicht ausreichend gesenktem LDL-C Wert* Max. diätetische und medikamentöse lipidsenkende Therapie Grundsätzlich** dokumentiert über einen Zeitraum von 12 Monaten Gesicherte vaskuläre Erkrankung sowie regelhaft weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse und Patienten mit gesicherter HeFH unter Berücksichtigung des Gesamtrisikos familiärer Belastung * Orientierung an den Leitlinien (ESC/EAS, Catapano et al. EHJ. 2016; 37(39): ) ** Grundsätzlich bedeutet, dass der G-BA eine 12-monatige Dokumentationsfrist im Regelfall für sinnvoll, geboten und richtig hält, dass er aber auch begründete Ausnahmen zulassen möchte.

63