Neue Therapien: PCSK9 - Inhibition. Helmut Geiger Goethe-Universität Frankfurt Medizinische Klinik III / Nephrologie

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1 Neue Therapien: PCSK9 - Inhibition Helmut Geiger Goethe-Universität Frankfurt Medizinische Klinik III / Nephrologie Heidelberg,

2 Interessenkonflikte Amgen: Beraterhonorar

3 CTT-Metaanalyse: Bedeutung LDL-C-Senkung für die Prävention vaskulärer Ereignisse Eine Metaanalyse mit Patienten zeigte, dass eine LDL-C-Senkung um 1 mmol/l ( 40 mg/dl) zu einer 21%-igen Reduktion von vaskulären Ereignissen* führt (Lancet 2005) 50% Reduktion vaskulärer Ereignisse 40% 30% 20% 10% 21% Statin-Studien IMPROVE-IT 0% 0,5 20 1,0 1,5 2, Senkung LDL-Cholesterin mmol/l mg/dl *kombinierter Endpunkt aus schweren koronaren Ereignissen (nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Tod durch koronare Herzkrankheit), Schlaganfall (fatal, nicht-fatal) oder koronarer Revaskularisierung Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from participants in 14 randomised trials of statins. The Lancet 2008;366(9493): ; Cannon CP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015 Jun 3;372(25):

4 Statin-Studien Woher stammen die Zielwerte der Leitlinien? Bei einem LDL-C-Wert < 70 mg/dl [1,8 mmol/l] kommt es zu keiner weiteren Progression der Atherosklerose. Verringerung Gefäßdurchmesser (mm/jahr) 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0 Y = 0,0004x 0,0267 R²= 0,6116 p = 0,001 MARS-S REVERSAL- AT REVERSAL- PR LCAS-S PLAC-1-S MAAS-S LCAS-P CCAIT-S REGRESS-S MARS-P PLAC-1-P REGRESS-P CCAIT-P MAAS-P -0, ,8 2,1 2,3 2,5 2,8 3,1 3,4 3,6 3,9 4,1 4,4 4,7 mg/dl mmol/l Erreichtes LDL-Cholesterin O'Keefe Jr JH, et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: Lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004 Jun 2;43(11):

5 ESC/EAS 2016 Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie Höchstrisiko- Patient LDL-C- Ausgangswert: >135 mg/dl (>3,5 mmol/l) <70 mg/dl (< 1,8 mmol/l) LDL-C- Ausgangswert*: mg/dl (1,8-3,5 mmol/l) 50% LDL-C reduction Hochrisiko- Patient >200 mg/dl (>5,1 mmol/l) <100 mg/dl (<2,6 mmol/l) mg/dl (2,6-5,1 mmol/l) 50% LDL-C reduction *Der Ausdruck LDL-C-Ausgangswert bezieht sich auf den LDL-C-Wert BEVOR eine lipidsenkende Therapie eingeleitet wurde Eigene Darstellung, Inhalte entnommen aus Catapano AL et al ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug 27. pii: ehw272. [Epub ahead of print].

6 ESC/EAS 2016 Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären (CV) Risiko Dokumentierte CV-Erkrankung* Diabetes mellitus (DM) mit Endorganschäden (z.b. Proteinurie) oder 1 schwerwiegenden Risikofaktor (RF) Schwere CKD** (GFR <30ml/min/1,73m 2 ) SCORE*** Risiko 10% Patienten mit hohem CV-Risiko 1 schwerwiegender RF: Gesamtcholesterin > 310mg/dl [>8,1mmol/l] (z.b. bei FH # ), Blutdruck >180/110mmHg die meisten anderen DM-Patienten CKD (GFR ml/min/1,73m 2 ) SCORE** Risiko 5% bis < 10% LDL-C <70 mg/dl (<1,8 mmol/l) ODER LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv) mg/dl (1,8-3,5 mmol/l): 50% LDL-C-Senkung LDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l) ODER LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv) mg/dl (2,6-5,2 mmol/l): 50% LDL-C-Senkung Patienten mit moderatem CV-Risiko SCORE** Risiko 1% bis < 5% LDL-C <115 mg/dl (<3,0 mmol/l) *klinisch oder eindeutig mittels Bildgebung; **chronische Nierenerkrankung; ***Systematic Coronary Risk Estimation (10-Jahres-Risiko); # Familiäre Hypercholesterinämie Catapano AL et al ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug

7 Hypercholesterinämie: LDL-C-Zielwerte (ESC/EAS) Nur ca. 30% der Patienten in Deutschland erreichen mit Hilfe lipidsenkender Therapie die empfohlenen LDL-C-Zielwerte. Empfehlung Empfehlungsgra d Evidenzlevel Bei Patienten mit einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko (bestehende kardiovaskuläre Erkrankung, Typ-2 Diabetes, Typ-1 Diabetes mit Endorganschäden, schwere chronische Nierenerkrankung oder ein SCORE* Level 10%): LDL-C < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l) I A Bei Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko (Akkumulation mehrerer Risikofaktoren und/oder ein SCORE* Level 5% < 10%): LDL-C < 100 mg/dl (< 2,5 mmol/l) IIa A Bei Patienten mit einem moderaten kardiovaskulären Risiko (SCORE* Level >1 bis 5%): LDL-C < 115 mg/dl (< 3,0 mmol/l) IIa C *SCORE: Systematic Coronary Risk Estimation J. R. Banegas et al., Eur. Heart J. 32, 2143 (2011). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias, Eur. Heart J. 32, 1769 (2011).

8 Intensive LDL-C-Senkung Niedrige LDL-C-Spiegel sind assoziert mit einem reduzierten CV-Risiko Eine weitere Absenkung der LDL-C-Spiegel, unabhängig von den Ausgangswerten, hat zusätzlich günstige Effekte Derzeit gibt es keine Sicherheitsbedenken hinsichtlich sehr niedriger LDL-C-Spiegel Menschen mit PCSK9 Loss-of-Function-Mutationen haben niedrige LDL-C-Spiegel, sind gesund und haben eine niedrigere Inzidenz von CVD

9 Hypercholesterinämie -Unmet Medical Needs Patienten mit unzureichender LDL-C-Senkung Patienten mit Statin-Unverträglichkeit Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie Patienten mit schlechter Einnahmetreue

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14 PCSK9 von der Entdeckung bis zur klinischen Anwendung PCSK9-Überexpression in vitro (LDL-C ) PCSK9 LOF-Mutationen: 28% LDL-C-Reduktion + 88% Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse Individuen ohne PCSK9 haben einen LDL-C- Spiegel von ~15 mg/dl PCSK9-knockout Maus (LDL-C ) Erster Mensch wird mit einem PCSK9-Antikörper behandelt PCSK9 bindet an den LDL-Rezeptor Erste Patienten werden mit einem PCSK9-Antikörper behandelt Start des ODYSSEY Phase III Programms Entdeckung PCSK9 (NARC-1) PCSK9 GOF-Mutationen sind ursächlich für FH Erste PCSK9- Antikörper-Tests in Affen Markteinführung in den USA und Europa modifiziert nach: Seidah NG, et al. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res 2014 Mar 14;114(6):

15 PCSK9 Antikörper: Phase 3 Studienprogramme¹ Alirocumab (Sanofi) Evolocumab (AMGEN) Monotherapie Odyssey Mono MENDEL-2 Bococizumab (Pfizer) Statinintolerant Odyssey Alternative GAUSS-2 and -3 SPIRE-SI Kombinationstherap ie Odyssey COMBO I and II Odyssey Options I and II LAPLACE-2 SPIRE-LDL, -LL, -AI, - HR Heterozygote FH Odyssey FH I and FH II, Odyssey High FH RUTHERFORD-2, TAUSSIG SPIRE-FH Homozygote FH TESLA, TAUSSIG PCSK9-Mutationen PCSK9GOF TAUSSIG* Longterm Open label extension Koronarsklerose Odyssey Long Term Odyssey CHOICE I and II Odyssey OLE DESCARTES OSLER-2 GLAGOV ¹ Sekundärprävention N N N Odyssey Outcomes (n=18.000) FOURIER** (n=27.564) SPIRE-1, SPIRE-2 (n=17.000, 9.000)

16 Fully human antibodies are less immunogenic than those containing elements of mouse antibodies Mouse (0% human) Chimeric (65% human) Humanised (> 90% human) Fully human (100% human) Generic suffix -omab -ximab -zumab -umab Examples: Infliximab Trastuzumab Evolocumab High Potential for immunogenicity Low Weiner. J Immunother 2006;29:1 9. Yang et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38: WHO INN (International Nonproprietary Names) Working Document Potential for immunogenicity High Low

17 GLAGOV-Studie Statin-Studien zeigen einen Rückgang der Atherome bei koronarer Atherosklerose (lineare Beziehung zum LDL-C) Untersuchung der Plaque-Regression mit intravaskulärem Ultraschall unter Therapie mit PCSK-9-Antikörpern

18 GLAGOV-Studie Patienten mit symptomatischer KHK erhielten zusätzlich zur Statin-Therapie 420 mg Evolocumab/Monat für 18 Monate LDL-C 37 mg/dl vgl. mit 93 mg/dl unter alleiniger Statin- Therapie Regression des Atheromvolumens um - 0,95% (E + S) verglichen mit + 0,05% (Statin alleine) p < 0,001 Regression Atheromvolumen < 0 häufiger unter kombinierter Therapie 64% vs. 47%, p < 0,001 keine neuen negativen Sicherheitsaspekte

19 FOURIER Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk MS Sabatine, RP Giugliano, AC Keech, N Honarpour, SM Wasserman, PS Sever, and TR Pedersen, for the FOURIER Steering Committee & Investigators American College of Cardiology 66 th Annual Scientific Session Late-Breaking Clinical Trial March 17, 2017

20 Trial Design 27,564 high-risk, stable patients with established CV disease (prior MI, prior stroke, or symptomatic PAD) Screening, Lipid Stabilization, and Placebo Run-in High or moderate intensity statin therapy (± ezetimibe) LDL-C 70 mg/dl or non-hdl-c 100 mg/dl Evolocumab SC 140 mg Q2W or 420 mg QM RANDOMIZED DOUBLE BLIND Placebo SC Q2W or QM Follow-up Q 12 weeks Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

21 Summary for Evolocumab LDL-C by 59% Consistent throughout duration of trial Median achieved LDL-C of 30 mg/dl (IQR mg/dl) CV outcomes in patients already on statin therapy 15% broad primary endpoint; 20% CV death, MI, or stroke Consistent benefit, incl. in those on high-intensity statin, low LDL-C 25% reduction in CV death, MI, or stroke after 1 st year Long-term benefits consistent w/ statins per mmol/l LDL-C Safe and well-tolerated Similar rates of AEs, incl DM & neurocog events w/ EvoMab & pbo Rates of EvoMab discontinuation low and no greater than pbo No neutralizing antibodies developed

22 Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evolocumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Lee E. et al. Eur Heart J. 2016;37(Suppl):343 Pharmacokinetics and pharmacodynamics of evolocumab in patients with renal impairment

23 Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evolocumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Studiendesign: Einzeldosis Evolocumab 140 mg Normale Nierenfunktion (n=6) Schwere Niereninsuffizienz (n=6) Terminale Niereninsuffizienz (n=6) Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit & Verträglichkeit Studienende 8 Wochen Lee E. et al. Eur Heart J. 2016;37(Suppl):343

24 Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evolocumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Fazit: Die Pharmakodynamik und Verträglichkeit von Evolocumab war bei schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz ähnlich wie bei normaler Nierenfunktion. Klinisch relevante Unterschiede der LDL-C-Reduktion waren nicht feststellbar. Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Evolocumab bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialyse Dosisanpassungen sind nicht erforderlich. Lee E. et al. Eur Heart J. 2016;37(Suppl):343

25 EVOLOCUMAB Fachinformation Bei Patienten mit geringer bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (egfr < 30 ml / min/1,73 m2) wurden nicht untersucht. Evolucumab sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden ALIROCUMAB Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich Es liegen nur eingeschränkte Daten für Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor

26 Zusammenfassung PCSK9 Inhibitoren erreichen in Kombination mit Statinen eine zusätzliche LDL- Absenkung von 50-60% und werden nicht renal eliminiert. Die Pharmakokinetik wird nicht durch die Nierenfunktion beeinträchtigt. Es liegt keine Erfahrung vor bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR<30ml/min) Patienten mit heterozygoter Hypercholesterinämie erreichen bis zu 80% die individuellen Zielwerte Für diese Patienten können PCSK9 Inhibitoren eine Alternative zur Lipidapheresetherapie darstellen. Gegebenenfalls sollte auch hier eine Kombinationstherapie diskutiert werden PCSK9 Inhibitoren senken Lp(a)-Konzentration deutlich ab. Bei hoher Lp(a)- Konzentration ist dieser Effekt geringer Für Patienten mit Lp(a)-Erhöhung und kardiovaskulären Erkrankungen kann gegebenenfalls eine zusätzliche PCSK9-Inhibitorentherapie zur Apheresebehandlung diskutiert werden

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31 J Clin Lipid 2016; 10: Perhaps, more intriguing is the interaction between PCSK9 and non-ldl-r targets, including mediators of inflammation and immunological processes

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33 Catapano AL et al ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug 27. ESC/EAS 2016 Leitlinien: Positionierung PCSK9-Inhibitor als Zweitlinien-Therapie möglich für die Subgruppe der Patienten mit akutem Koronarsyndrom und perkutaner Koronarintervention: wenn der LDL-C-Zielwert nicht mit der höchst tolerierbaren Statindosis und/oder Ezetimib erreicht werden kann als Monotherapie oder in Kombination mit Ezetimib bei Statinintoleranz oder bei Patienten, bei denen Statine kontraindiziert sind

34 Leitlinien Zusammenfassung EU-Leitlinien sind in Deutschland akzeptiert und folgen dem Prinzip treat to target 10-Jahres-Risiko für ein tödliches CV-Ereignis bestimmt die Therapie-Ziele Die empfohlenen Zielwerte ( 70 mg/dl [ 1,8 mmol/l] und 100 mg/dl [ 2,6 mmol/l]) sind größtenteils bekannt und akzeptiert Die Zielwert-Erreichung ist aber sehr schlecht, besonders bei Patienten, denen ein LDL- C-Wert 70 mg/dl ( 1,8 mmol/l) empfohlen wird 2016 sind erstmals die PCSK9-Inhibitoren in die Leitlinien aufgenommen worden Statine gelten als Mittel 1. Wahl in D wird in > 90% der Fälle Simvastatin verordnet Die amerikanischen Leitlinien folgen dem Prinzip fire and forget und werden von den EU-Gesellschaften kritisch kommentiert Das Vorgehen beider Leitlinien führt häufig zu ähnlichen Ergebnissen in Bezug auf die LDL-C-Senkung

35 ESC-Leitlinien 2016 Hauptziel: je höher das Risiko der Patienten, desto intensiver soll die Intervention sein Kopplung der Risikoeinteilung (sehr hohes, hohes, moderates und niedriges Risiko) an Zielwerte DM-Patienten: sehr hohes CV-Risiko mit Endorganschäden oder weiterem Risikofaktor CKD-Patienten (egfr < 30 ml/min/1,73 m 2 ): sehr hohes CV-Risiko Positionierung PCSK9-Inhibitoren als Drittlinienbehandlung: bei sehr hohem CV-Risiko, bei hefh (und einige mit homozygoter FH) auf maximalverträglichen Dosen der Erst- und Zweitlinienbehandlung und/oder bei einer Apherese-Indikation oder Statinintoleranz mit anhaltend hohen LDL-C-Werte Nicht-nüchterne Blutfettmessungen (für die allgemeine Risikoeinschätzung und Screening) DM- Diabetes mellitus; CKD- chronische Nierenerkrankung; CV- Kardiovaskular; (he)fh- (heterozygote)familiäre Hypercholesterinämie Catapano AL et al ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug 27 pii: ehw272. [Epub ahead of print].